-
Diagnos:
Osteopetros
-
Synonymer:
Albers-Schönbergs sjukdom, Marmorbensjuka
Innehåll
Publiceringsdatum: 2009-02-26
Version: 3.0
Osteopetros är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av att skelettet är tyngre, tätare och skörare än normalt. Ordet osteopetros kommer från grekiskans osteo som betyder ben och petra = klippa.
Ben är en levande vävnad som under hela livet omformas. Vid osteopetros är balansen mellan nybildning av ben och nedbrytning av det växande benet störd. Ben bildas, men nedbrytningen fungerar inte. Osteopetros förekommer i flera former: godartad (benign), elakartad (malign) och medelsvår (intermediär) osteopetros. Samtliga former finns i flera varianter beroende på att den genetiska bakgrunden skiljer sig åt. Alla former innebär att skelettet blir hårt och sprött och att risken för benbrott ökar. Vid den svåraste formen, malign osteopetros, som finns redan vid födseln, upphör benmärgen så småningom att fungera.
En annan benämning på osteopetros är Albers-Schönbergs sjukdom, efter den tyske röntgenläkaren Heinrich Albers-Schönberg, som beskrev den lindriga vuxenformen 1904.
Ibland förekommer hos nyfödda en övergående kraftigt ökad bentäthet. Tillståndet kallas övergående infantil (= spädbarn) osteopetros eller osteoskleros och normaliseras spontant under första levnadsåret. Det kräver inte behandling.
Osteopetros med tubulär acidos är en mycket ovanlig form av sjukdomen, som ännu inte diagnostiserats i Sverige. Den beror på en enzymdefekt och är inte lika svår som den maligna formen.
I denna text beskrivs i första hand de svårare formerna, som vanligen visar sig redan hos det nyfödda barnet och som obehandlade leder till svår funktionsnedsättning.
Osteopetros finns överallt, men en del former är vanligare i vissa delar av världen. I Västerbotten finns en intermediär form, som har många likheter med den maligna formen.
I Sverige uppskattas att det föds cirka 3 barn med malign osteopetros per miljon nyfödda, vilket innebär cirka 1 barn vart tredje år. Västerbottenformen är ungefär lika vanlig.
För benign osteopetros är förekomsten oklar, eftersom många med sjukdomen lever ett helt normalt liv. Sjukdomen upptäcks vanligtvis av en tillfällighet vid röntgenundersökning av skelettet, till exempel vid ett benbrott. I Danmark uppskattas att det finns cirka 50 personer per miljon invånare med benign osteopetros. Detta skulle för Sveriges del betyda att det finns sammanlagt cirka 400 personer med benign osteopetros.
Orsaken till sjukdomen är känd för drygt tre fjärdedelar av dem som har den maligna formen av osteopetros. För de övriga är orsaken ännu okänd. Alla former kännetecknas av att de celler som bryter ner och omformar ben (osteoklasterna) saknas eller inte fungerar. Osteopetros finns också hos många djurarter. I de flesta fall har man kartlagt den bakomliggande skadan hos dem.
Osteoklasterna är en av många olika sorters vita blodkroppar. De har sitt ursprung i makrofagerna, som är en typ av vita blodkroppar med förmågan att äta (fagocytera) olika strukturer som bakterier och andra skadade celler. I benvävnad har de utvecklat specialfunktionen att bryta ner ben. Osteoklasterna bildas, liksom övriga blodceller, i benmärgen. Detta är bakgrunden till att osteopetros kan botas med hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation), se under rubriken Behandling.
Osteoklasterna bryter ner ben genom att fästa sig ungefär som en sugkopp på benet, se figur nedan. I det rum som bildas mellan osteoklasten och benet pumpar osteoklasten ut vätejoner (via en så kallad protonpump) och kloridjoner (via en kloridjonkanal). Vätejoner och kloridjoner bildar tillsammans saltsyra som löser ut kalk ur benet. Samtidigt producerar osteoklasterna olika enzymer och väteperoxid som bryter ner benvävnaden. Vid den vanligaste formen av malign osteopetros fungerar protonpumpen inte normalt. Pumpen är uppbyggd av flera olika äggviteämnen. Ett av dessa, kallat TCIRG1, saknas hos cirka hälften av barnen med malign osteopetros, på grund av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) som styr bildningen av (kodar för) det saknade proteinet. TCIRG1-genen finns på långa armen av kromosom 11.
Ungefär 15 procent av dem med den maligna formen och enstaka med den benigna formen av osteopetros saknar ett äggviteämne kallat chloride channel-7 protein (CLCN7) i kloridjonkanalen, på grund av en mutation i CLCN7-genen. Genen finns på korta armen av kromosom 16. Hos några procent av dem med malign osteopetros är orsaken en mutation i OSTM1-genen, som kodar för proteinet OSTM1 (osteopetrosis associated transmembrane protein 1). Proteinets funktion är okänd, men det är bundet till kloridkanalen och har därför sannolikt betydelse för utsöndringen av kloridjoner.
Några få barn har beskrivits ha en mutation i TNFSF11-genen, som kodar för proteinet RANKL. RANKL är en tillväxtfaktor för osteoklasterna och produceras bland annat av benbildande celler. Dessa barn har för få fungerande osteoklaster. En stamcellstransplantation kan därför inte bota barnen. I framtiden skulle en tänkbar behandling i stället vara tillförsel av RANKL.
För övriga barn med den maligna formen känner man inte till orsaken till varför osteoklasterna inte fungerar. För Västerbottenformen av osteopetros är orsaken okänd. Den benigna formen orsakas också av en mutation i CLCN7-genen, men endast 75 procent får symtom.
Figur. Osteoklasternas protonpump och kloridjonkanal. Bilden visar en osteoklast som har fäst till en benyta. I den infällda bilden visas en förstoring av osteoklastens cellmembran med en förenklad bild av en protonpump och en kloridkanal.
Malign osteopetros och Västerbottenformen
Malign osteopetros och Västerbottenformen ärvs som regel autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.
Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.
Benign osteopetros
Benign osteopetros ärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.
Gemensamt för alla former av osteopetros är att skelettet är tyngre, hårdare och skörare än normalt. Benbrott är vanligare. Vid de svårare formerna, när benen växer till mer ohämmat, tillkommer symtom som beror på att nerver och blodkärl som passerar genom ett ben påverkas. Symtomen beror också på att benmärgsutrymmet förträngs.
Malign osteopetros
Vid malign osteopetros är skelettet påverkat redan vid födseln, och en röntgenundersökning visar att skelettet är tätare och innehåller mer kalk än normalt. Barnet har som nyfödda symtom från skelettet och från de andra organ som inom några veckor eller någon månad också kommer att påverkas av förändringarna i skelettet. Även benmärgen påverkas, vilket försämrar blodbildningen. Syn- och hörselnerverna passerar i kanaler genom skelettet. Eftersom kanalerna förträngs vid osteopetros uppstår tryckskador på nerverna, vilket leder till blindhet och dövhet om sjukdomen lämnas obehandlad.
Symtom från skelettet
Det onormalt växande skelettet ger ett karaktäristiskt utseende, med en ofta stor och välvd panna. Ögonhålorna blir grunda, vilket medför att ögonen blir utstående och avståndet mellan dem bredare. Näsan är ofta platt och näshålan liten. Nästäppa är vanligt. Ibland växer skallens ben ihop tidigare än normalt, vilket kan ge en speciell huvudform och i sällsynta fall hindra hjärnans tillväxt. Operation kan då bli nödvändig.
Huvudet och kroppen blir tunga och barnen orkar dåligt balansera sin kropp. De har också svårt att sitta och lär sig sent eller aldrig att gå. Även om skelettet är skört är benbrott ovanliga, eftersom barn med osteopetros inte orkar röra sig som andra. Vid de svåraste formerna kan det hända att barnet får benbrott i samband med förlossningen.
Eftersom tänderna utvecklas från benvävnad påverkas också tandutvecklingen. Både anlagen för mjölktänderna och de permanenta tänderna kan vara skadade, vilket leder till att många tänder inte alls utvecklas eller lätt angrips av karies.
Ibland kan kalkhalten i blodet vara låg till följd av all kalk som inlagras i skelettet. Kraftigt sänkt kalkhalt kan ge kramper.
Symtom från nervsystemet
Alla barn med malign osteopetros får nedsatt syn på grund av att synnerven kläms vid sin passage genom skallbenet. En del av barnen blir snabbt blinda, många gånger före 3-4 månaders ålder. På liknande sätt kläms hörsel- och balansnerven, med nedsatt hörsel och balansrubbningar som följd. Även andra nerver som passerar genom skallens ben kan påverkas, till exempel de som styr ansiktsmusklerna och svalgets funktion. Detta kan göra att mimiken blir försvagad och att det blir svårt att svälja.
Symtom från blodet
Blodets celler bildas i benmärgen (hålrummet inuti benen). Benmärgsrummet minskar successivt, vilket försämrar blodbildningen. Blodvärdet sjunker då. Blodplättarna (trombocyterna) kan nå så låga värden att blödningar uppstår både spontant och efter obetydliga skador. Om även de vita blodkropparna minskar får barnen upprepade infektioner, framför allt sådana som orsakas av bakterier. Det är stor risk för allvarliga infektioner som blodförgiftning (sepsis) och infektion i benvävnaden (osteomyelit). Typiskt är att osteomyelit uppstår i underkäksbenet, förmodligen orsakat av att de skadade tandanlagen är en inkörsport för bakterier.
Till en del kan kroppen kompensera att benmärgsrummet förträngs och förstörs. Blodbildning sker då i stället i mjälten och levern, som kan bli kraftigt förstorade, vilket märks genom att buken blir stor och utspänd.
Prognosen utan hematopoetisk stamcellstransplantation är dålig, och barnen blir sällan äldre än 6-8 år. De barn som får en påverkan på syn och/eller benmärg före 3 månaders ålder har en särskilt dålig prognos och dör före 1 års ålder om transplantation inte görs.
Västerbottenformen
Symtomen vid denna form av osteopetros liknar dem vid den maligna formen men är inte lika uttalade, och utvecklingen av symtombilden är mer långsam. Detta har ofta inneburit att man inte uppmärksammat att barnets synnedsättning har sin förklaring i en osteopetros, och att det därför har dröjt onödigt länge innan diagnosen ställts och behandling inletts.
Symtomens svårighetsgrad varierar. Vissa barn blir helt blinda eller får en svår synskada redan under första levnadsåret, medan synskadan hos andra är mer begränsad.
Skallformen avviker ofta som vid den maligna formen, men som regel inte lika markant. Nästäppa brukar dock inte uppstå vid denna form.
Hos de flesta barn påverkas så småningom blodbildningen på samma sätt som vid den maligna formen. Mjältförstoringen kan bli mycket uttalad och påtagligt påverka livskvaliteten för barnen, genom att buken kraftigt förstoras och mjälten tar så stor plats att den stör mag- och tarmfunktionen.
Även prognosen varierar vid Västerbottenformen, men flera med denna form når vuxen ålder.
Benign osteopetros
Också vid denna form av osteopetros varierar svårighetsgraden. Vanligast är mycket lindriga symtom. Symtomen uppträder vanligen i tonåren eller i tidig vuxen ålder. Smärta i benen och benbrott förekommer ibland, men vanligast är att sjukdomen upptäcks av en slump i samband med en röntgenundersökning av något annat skäl. På röntgen ses då det kalktäta skelettet. Särskilt röntgen av kotpelaren och skallens ben är till hjälp för att ställa diagnosen.
Prognosen är god. Sjukdomen påverkar sällan livskvalitet eller livslängd.
En vanlig röntgenundersökning visar ett skelett som är karaktäristiskt tätare än normalt. Vid den maligna formen förekommer också många andra röntgenförändringar, som redan från nyföddhetsperioden ger hjälp att ställa diagnosen. Exempel är förändringar i de långa rörbenens tillväxtzoner och ansiktsskelettet. Ansiktsröntgen ger intryck av att barnet bär en teatermask framför ögonen, vilket brukar benämnas batman sign eller signe de masque.
En benmärgsundersökning ger vägledning genom att alla former av malign osteopetros, utom den som orsakas av mutation i TNFSF11-genen, har normalt eller ökat antal osteoklaster. Vid mutation av TNFSF11-genen och avsaknad av RANKL så är antalet osteoklaster minskat eller kan inte alls påvisas.
Hos cirka tre fjärdedelar med den maligna formen fastställs diagnosen genom undersökning av någon av de i dag fyra kända generna.
I en familj där sjukdomen är bekräftad genom en DNA-undersökning är fosterdiagnostik möjlig.
Vid Västerbottenformen tar det ibland längre tid att fastställa diagnosen, på grund av att avvikelserna i utseende inte är lika markanta vid födseln och inte heller på sikt behöver bli lika uttalade som vid den maligna formen. Ofta har dock föräldrarna noterat vissa avvikelser och ställt frågor kring dem. De har, kanske helt naturligt då avvikelserna inte är särskilt markanta, avfärdats eller så har utredningen mer inriktats på en eventuell neurologisk förklaring, som hydrocefalus. Skiktröntgen (datortomografi) eller magnetkameraundersökning (MR) bekräftar hydrocefalus men visar inte lika ofta det avvikande skelettet. Det händer också att synnedsättningen inte sätts i samband med den annorlunda skallformen, och därmed finns också en risk att diagnosen fördröjs.
Malign osteopetros och Västerbottenformen
Den enda behandling som botar malign osteopetros och Västerbottenformen av osteopetros är hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation), se nedan. Stamcellstransplantationen måste ske mycket tidigt, innan allvarliga skador på nervsystemet uppstår. Med en tidigt genomförd transplantation och en lämplig givare är resultaten mycket goda. Viktigt att observera är att den sällsynta formen av malign osteopetros som orsakas av en mutation i TNFSF11-genen inte kan botas med transplantation, och denna speciella form måste ha uteslutits innan beslut tas om transplantation.
I väntan på en stamcellstransplantation, eller om en transplantation av något skäl inte går att genomföra, kan man pröva behandling med gamma-interferon. Interferon är en kroppsegen substans som produceras av immunförsvarets celler (de vita blodkropparna). En av substansens egenskaper är att öka vissa vita blodkroppars, bland annat osteoklasternas, produktion av väteperoxid. Eftersom väteperoxid är nödvändig för nedbrytningen av ben kan gamma-interferon eventuellt fördröja sjukdomens utveckling. Resultatet av behandlingen är dock osäkert och kontroversiellt.
Det är viktigt att alla infektioner tas på allvar och behandlas tidigt. Antibiotika ska ges vid alla bakteriella infektioner. Särskilt ska risken för osteomyelit uppmärksammas.
Järn ges som behandling mot blodbrist. I mycket sällsynta fall, vid svår trombocytopeni med blödningstendens, ges trombocyter. Eftersom en transfusion med trombocyter har mycket kortvarig effekt görs detta endast vid svåra blödningar eller före kirurgiska ingrepp. Särskilt vid Västerbottenformen kan livskvaliteten förbättras väsentligt av att den förstorade mjälten tas bort. Risken finns dock att förbättringen är tillfällig, eftersom blodbildning i stället sker i levern, som då förstoras kraftigt. Om mjälten tas bort ökar också risken för bakteriella infektioner. Barn som får mjälten bortopererad kräver därför särskilda kontroller. Före operationen är det viktigt att undersöka att barnen fått alla vaccinationer som normalt ges på barnavårdscentralen och att de dessutom vaccineras mot pneumokocker.
Den sjukgymnastiska behandlingen är viktig för att stödja barnets motoriska utveckling. Det tunga skelettet och huvudet försenar eller hindrar barnet från att lära sig att balansera huvudet samt att sitta och stå.
Det är en stor påfrestning att få ett barn med malign osteopetros eller Västerbottenformen av osteopetros. Därför bör föräldrarna tidigt få möjlighet till psykologiskt och socialt stöd. Om och när föräldrarna önskar bör de få hjälp att komma i kontakt med andra föräldrar som kan dela med sig av sina erfarenheter.
Hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation)
Den enda behandlingsmetod som kan bota en person med osteopetros är en stamcellstransplantation. Blodet bildas i benmärgen som finns i hålrummen i kroppens ben, och alla blodkroppar bildas från stamceller i benmärgen. Blodstamcellerna utvecklas sedan till olika specialiserade celler, inklusive osteoklaster (de celler som inte fungerar vid osteopetros). Med en transplantation finns möjligheten att ersätta den sjukes stamceller med stamceller från en frisk person. För att transplantationen ska ge ett bra resultat ska den som tar emot benmärgen vara så infektionsfri och i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att utföra transplantationen tidigt, vid den maligna formen helst redan före ett halvt års ålder, eftersom risken för att barnet har hunnit få allvarliga skador är mindre. Själva ingreppet är ganska enkelt, men förberedelser, eftervård och stora risker med behandlingen gör det till en mycket krävande procedur.
Hitta rätt givare
För att kunna utföra en stamcellstransplantation måste det finnas en givare vars vävnadstyp (HLA-typ) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska de vara helt identiska. Anlagen till vävnadstypen ärvs från föräldrarna, och varje syskon har 25 procent chans att ha samma vävnadstyp. Bäst resultat av stamcellstransplantationen finns om donatorn är ett syskon som är HLA-identiskt, men om ett syskon saknas går det att genom nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer söka efter en passande donator. Tobiasregistret i Sverige har cirka 40 000 registrerade givare. I övriga register finns ytterligare drygt elva miljoner givare.
Om det inte går att hitta en givare i något register så letar man i de biobanker över infryst överblivet navelsträngsblod som finns på olika håll i Sverige och i övriga världen. Navelsträngsblod innehåller rikligt med stamceller, och trots att bara den mängd används som blir över efter att det nyfödda barnet avnavlats på vanligt sätt så räcker den överblivna mängden till transplantation i de flesta fall. Navelsträngsblod har fördelen att HLA-överensstämmelsen inte behöver vara perfekt, vilket gör att man i nästan alla fall hittar en lämplig enhet navelsträngsblod. Nackdelen med att använda navelsträngsblod är framför allt att det tar längre tid innan de nya stamcellerna producerar ett nytt blodsystem.
Förberedelser
För att de nya stamcellerna ska kunna få fäste, och blodkropparna från givaren och mottagaren inte ska konkurrera ut varandra, krävs noggranna förberedelser. Den som tar emot benmärgen behandlas med cellgifter för att inga rester av de egna, sjuka stamcellerna i benmärgen ska finnas kvar. Detta är viktigt, eftersom immunförsvaret annars reagerar på de transplanterade cellerna som på en främmande vävnad som ska stötas bort.
Förberedelserna kan vara mycket krävande. Eftersom mottagarens immunförsvar slås ut finns en stor risk för allvarliga infektioner. Man måste därför vara isolerad under en period av sex till åtta veckor före och efter transplantationen, i väntan på att de nya stamcellerna börjar fungera och tillverkar nya blodceller.
Så går transplantationen till
Även om blodstamcellerna främst finns i benmärgen finns också några få i det cirkulerande blodet. Med olika läkemedel kan fler stamceller fås att vandra ut från benmärgen till blodet. Det gör att det finns tre sätt att få stamceller. Antingen sugs benmärg ut från höftbenet på givaren och samlas i en behållare, eller så låter man donatorns blod passera en maskin som vaskar ut stamcellerna innan resten av blodet går tillbaka in i donatorn. Det tredje alternativet är att använda navelsträngsblod.
Stamcellerna ges sedan till mottagaren som dropp direkt i ett blodkärl, ungefär som vid en blodtransfusion. Stamcellerna letar själva upp märgrummen hos mottagaren (i benen på olika ställen i kroppen) och växer till för att ge den sjuke ett nytt immunförsvar. Det kan ta upp till ett år innan den nya märgen fungerar helt som den ska.
Benign osteopetros
Vid den vanligaste formen är förloppet godartat, och behandlingen inriktas på att undervisa personer med sjukdomen om risken för benbrott även vid enkla olyckor. Riskfyllda fritidssysselsättningar och arbeten bör undvikas, men i övrigt kan man leva ett helt vanligt liv. De eventuella benbrott som uppstår behandlas på vanligt kirurgiskt sätt.
--
Sektionen för pediatrisk immunologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.
Speciellt kunnande då det gäller orofaciala problem (i mun- och ansiktsregionen) finns vid Mun-H-Center, Odontologen Göteborg, Medicinaregatan 12A, 413 90 Göteborg, tel 031-750 92 00, fax 031-750 92 01, e-post mun-h-center@vgregion.se, internetadress www.mun-h-center.se
Professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00,
e-post anders.fasth@.gu.se
--
SRF, Synskadades Riksförbund, besöksadress Sandsborgsvägen 52, postadress 122 88 Enskede, tel 08-39 90 00, fax 08-39 93 22, e-post info@srfriks.org, internetadress www.synskadad.se
För läkare och forskare som är intresserade av osteopetros finns en europeisk förening, European Society for Immunodeficiency (ESID), som intresserar sig för osteopetros. ESID ger ut nyhetsblad och anordnar konferenser vartannat år. Kontaktperson är professor Anders Fasth, se under rubriken Resurspersoner.
Doktor Anna Villa, Palazzo LITA, Via Fratelli Cervi 93, 20090 Segrate, Milano, är ledare för den grupp som kartlagt arvsanlaget för elakartad (malign) osteopetros. Gruppen fortsätter sin forskning kring ärftliga mekanismer bakom osteopetros.
Docent Johan Richter, Lunds universitet, leder en grupp som utvecklar genterapi för malign osteopetros med mutation i TCIRG1-genen.
Informationsfoldern Osteopetros (artikelnr 2001-126-1142), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens kundtjänst, 120 88 Stockholm, fax 08-779 96 67, e-post socialstyrelsen@strd.se eller tel 08-779 96 66. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Askmyr MK, Fasth A, Richter J. Towards a better understanding and new therapeutics of osteopetrosis. Br J Haematol 2008; 140: 597-609.
Aguespack SGW, Koller DL, White KE, Fishburn T, Carn G, Buckwalter KA et al. Chloride channel 7 (CLCN7) gene mutations and autosomal dominant osteopetrosis, Type II. J Bone Min Res 2003; 18: 1513–1518.
Albers-Schönberg HE. Röntgenbilder einer seltenen Knochenerkrankung. Münchener medizinische Wochenschrift 1904; 51: 365.
Bollerslev J, Andersen PE. Radiological, biochemical and hereditary evidence of two types of autosomal dominant osteopetrosis. Bone 1988; 9: 7-13.
Driessen GJA, Gerritsen EJA, Fischer A, Fasth A, Hop WJC, Veys P et al. Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplant 2003; 32: 657–663.
Enell H, Pehrson M. Studies on osteopetrosis. I. Clinical report of three cases with genetic considerations. Acta Paediatr Scand 1958; 47: 279-287.
Fasth A, Porras O. Human malignant osteopetrosis: pathophysiology, management and the role of bone marrow transplantation. Pediatr Transplant 1999; 3: 102-107.
Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, Giliani S, Abinun M, Mattson JP et al. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nat Genet 2000; 25: 343-346.
Frattini A, Pangrazio A, Susani L, Sobacchi C, Mirolo M, Abinun M et al. Chloride channel CLCN7 mutations are responsible for severe recessive, dominant, and intermediate osteopetrosis. J Bone Miner Res 2003; 18: 1740–1747
Gerritsen EJA, Vossen JM, van Loo IHG, Hermans J, Hlefrich MH, Griscelli C et al. Autosomal recessive osteopetrosis: Variability of findings at diagnosis and during the natural course. Pediatrics 1994; 93: 247-253.
Johansson MK, de Vries TJ, Schoenmaker T, Ehinger M, Brun AC, Fasth A et al. Hematopoietic stem cell-targeted neonatal gene therapy reverses lethally progressive osteopetrosis in oc/oc mice. Blood 2007; 109: 5178-5185.
Kornak U, Schulz A, Friedrich W, Uhlhaas S, Kremens B, Voit T et al. Mutations in the a3 subunit of the vacuolar H(+)-ATPase cause infantile malignant osteopetrosis. Hum Mol Genet 2000; 9: 2059-2063.
Loría Cortés R, Quesada Calv E, Cordero Chaverri C. Osteopetrosis in children. A report of 26 cases. J Pediatr 1977; 91: 43-47.
Monaghan BA, Kaplan FS, August CS, Fallon MD, Fiannery DB. Transient infantile osteopetrosis. J Pediatr 1991; 118: 252-256.
Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, Abinun M, Pangrazio A, Susani L et al. Osteoclast-poor human osteopetrosis due to mutations in the gene encoding RANKL. Nat Genet 2007; 39: 960-962.
Steward CG, Pellier I, Mahajan A, Ashworth MT, Stuart AG, Fasth A. Severe pulmonary hypertension: a frequent complication of
stem cell transplantation for malignant infantile osteopetrosis. Br J Haematol 2004; 124: 63-71.
Teitelbaum SL, Ross FP. Genetic regulation of osteoclast development and function. Nature Genet Rev 2003; 4: 638-649.
Waguespack SG, Koller DL, White KE, Fishburn T, Carn G, Buckwalter KA et al. Chloride channel 7 (CLCN7) gene mutations and autosomal dominant osteopetrosis, type II. J Bone Miner Res 2003; 18, 1513–1518.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man),
internetadress www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: osteopetrosis
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Anders Fasth, Drottnings Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.
Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2009-02-26
Version: 3.0
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, fax 031-786 55 91,
e-post ovanligadiagnoser@gu.se.