Problem med vårt beställningssystem

Just nu har vi tekniska problem med vårt beställningssystem. Har du problem att beställa kan du skicka din beställning till publikationsservice@socialstyrelsen.se. Ange titel, artikelnummer, antal exemplar du vill beställa, leveransadress och eventuell fakturaadress.

/
/

Multipel endokrin neoplasi typ 1

  • Diagnos: Multipel endokrin neoplasi typ 1
  • Synonymer: MEN1, Wermers sjukdom

Innehåll


Publiceringsdatum: 2013-02-20
Version: 2.0

ICD-10

D44.8A

Sjukdom/skada/diagnos

Multipel endokrin neoplasi (tumörer i flera inresekretoriska organ) typ 1 (MEN1) kallas också Wermers syndrom. Sjukdomen innebär att tumörer bildas i två eller fler hormonproducerande körtlar samtidigt, vanligtvis i hypofysens framlob, bisköldkörtlarna och i den hormonproducerande delen av bukspottkörteln. Även tumörer i binjurebarken samt hormonproducerande tumörer (karcinoider) i lungorna, magsäcken och brässen (tymus) förekommer, liksom fettumörer (lipom) i huden.

Multipel endokrin neoplasi finns i flera varianter, kallade MEN1 och MEN2 (Sippels sjukdom). MEN1 skiljer sig från MEN2. Vid MEN2 drabbas andra hormonproducerande organ, till exempel sköldkörteln (medullär tyroideacancer) och binjuremärgen (feokromocytom). Bisköldkörtlarna kan drabbas vid båda typerna, men det är vanligare vid MEN1. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas för ovanliga diagnoser finns ett separat informationsmaterial om MEN2.

MEN1 beskrevs första gången 1903 av den österrikiske läkaren Jakob Erdheim. År 1954 fann den amerikanske läkaren Paul Wermer att sjukdomen är ärftlig. Under följande decennier och på 1980-talet ökade kunskapen om sjukdomen ytterligare.

Förekomst

Det är osäkert hur vanlig MEN1 är, men uppskattningsvis finns sjukdomen hos 3 personer per 100 000 invånare i Sverige. Den förekommer lika ofta hos män som hos kvinnor.

Orsak till sjukdomen/skadan

De tumörer som uppstår vid MEN1 beror på förlorad funktion av en tumörsupressorgen kallad MEN1-genen, lokaliserad till den långa armen på kromosom 11 (11q13). En tumörsupressorgen är ett arvsanlag som normalt förhindrar uppkomst av en tumör. MEN1-genen styr bildningen av (kodar för) ett protein som kallas menin. Proteinet har en rad funktioner för att reglera celltillväxt och kärlnybildning. Normalt har man två tumörsupressorgener, en från vardera föräldern. Personer med MEN1 har en normal och en medfödd förändrad (muterad) MEN1-gen i alla kroppens celler. Den normala genen räcker vanligen till för att upprätthålla tumörsupressorfunktionen, men den funktionen förloras helt om även den normala genen slumpmässigt under livet muteras. För att en tumör ska uppstå krävs att bägge generna är muterade. Exakt hur menin motverkar tumöruppkomst är inte klarlagt i detalj. En förklaring kan vara att en viss tillväxtstimulerande signalväg är konstant aktiverad i hormonproducerande tumörer men hämmas av intakt menin (P13-AKT-mTOR signalvägen). Muterat menin förlorar förmågan att hämma denna signalväg.

Orsaken till att flera oberoende tumörer kan uppkomma i olika organ hos samma person är att den som har anlaget för MEN1 har den första mutationen i alla kroppens celler och därför löper större risk än andra att det uppstår en tumör.

Ärftlighet

Multipel endokrin neoplasi typ 1 nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, dvs har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Figur: Autosomal dominant nedärvning

Ungefär 10 procent av dem som har MEN1 har en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade (förändrade) genen vidare till sina barn.

Symtom

MEN1 kan visa sig i alla åldrar, men de som bär en mutation i MEN1-genen utvecklar förr eller senare tumörer, ungefär hälften vid 20 års ålder och nästan alla vid 40 års ålder. Sjukdomen innebär att man har olika kombinationer av endokrina och icke-endokrina tumörer, vilket betyder att symtomen orsakas av ökad hormonproduktion eller av tumören själv. Hormonproducerande tumörer uppträder i hypofysen, bisköldkörtlarna och i bukspottkörteln. Icke-endokrina tumörer förekommer i huden.

Den vanligaste hormonella störningen hos personer med MEN1 är hyperparatyreoidism, det vill säga förhöjd produktion av bisköldkörtelhormon (paratyreoideahormon, PTH), orsakad av tumör i en eller flera av de fyra bisköldkörtlarna. PTH styr kalkbalansen, och vid för hög produktion ökar kalkhalten i blodet. Om det inte behandlas kan kalk läcka till urinen och göra att njurstenar bildas. För hög kalkhalt kan också leda till uttalad trötthet, muskelsvaghet och värk, förstoppning samt urkalkning av skelettet.

Hypofysen är en liten körtel belägen på mellanhjärnans undersida som bildar flera olika hormoner, av vilka en del i sin tur stimulerar andra körtlar i kroppen att bilda hormoner. Omkring en fjärdedel av alla med sjukdomen utvecklar godartade tumörer i hypofysen, som brukar uppträda före 40 års ålder. Det vanligaste hormonet i hypofysen som överproduceras är prolaktin. Normalt styr prolaktin bland annat fertilitet och bröstmjölksproduktion. Produceras det för mycket prolaktin medför det utebliven pubertet, hos kvinnor utebliven menstruation och nedsatt fertilitet samt hos män nedsatt potens. Tecken på tumör i hypofysen före puberteten kan vara jätteväxt (gigantism) och, om sjukdomen visar sig senare, en förstoring och förgrovning av till exempel händer, fötter, tunga och haka (akromegali).

Bukspottkörteln (pankreas) utsöndrar normalt enzymer som bryter ned födoämnen samt vissa hormoner, bland annat insulin, glukagon och somatostatin. Tumörerna i bukspottkörteln kan vara av olika typer. Efter puberteten kan tumörer finnas utan att ge symtom. Ibland är ett första tecken på tumör att man får en överproduktion av magsyra. Det beror på insöndring av gastrin, ett hormon som produceras av en tumör i bukspottkörteln eller tolvfingertarmen (gastrinom). För stor mängd magsyra kan leda till multipla magsår och diarré (Zollinger-Ellisons syndrom). Svåra diarréer kan också utvecklas på grund av överproduktion av ett hormon kallat vasoaktiv intestinal peptid (VIP) orsakad av ett vipom.

Andra symtom kan vara lågt blodsocker på grund av överproduktion av insulin eller proinsulin (förstadium till insulin) från en annan typ av tumör i bukspottkörteln (insulinom). Lågt blodsocker yttrar sig i form av hunger, svettningar, ångest och koncentrationssvårigheter. En del kan utveckla så kallat glukagonomsyndrom med eksemliknande hudsjukdom, diabetes, blodbrist och avmagring, beroende på ökad produktion av glukagon från en annan tumörtyp i bukspottkörteln.

Hos de flesta med MEN1 finns tumörer i de hormonproducerande cellerna utspridda över hela bukspottkörteln. De kallas endokrina pankreastumörer (EPT) och kan producera stora mängder hormoner i olika kombinationer. Det finns en viss risk att dessa tumörer kan bli elakartade.

Hormonproducerande tumörer i tymus och lungor kan ge så kallat Cushings syndrom med höga nivåer av hormonet kortisol. Det kan även förekomma produktion av andra ämnen, exempelvis histamin, som kan ge ansiktsrodnad. I vissa fall kan det även ge avsöndring av tillväxtstimulerande hormon, vilket kan ge samma symtom som vid hypofystumör, det vill säga akromegali.

Nya aktiva behandlingsformer har lett till att det går att behandla symtom och leva ett i många avseenden normalt liv. Med den diagnostik och behandling som finns i dag kan man räkna med i det närmaste samma överlevnad som för befolkningen i övrigt. Detta varierar dock från familj till familj beroende på typ av tumörer.

Diagnostik

Tidigare kunde det dröja innan man fick sin diagnos, vilket medförde att de flesta med sjukdomen dog före 60 års ålder i sviter från tumör i bukspottkörteln. Numera går det att genom undersökning i familjer spåra upp familjemedlemmar med sjukdomen och tidigt ge behandling och därigenom längre överlevnad.

Sjukdomen fastställs hos de flesta genom en DNA-baserad undersökning, som följs av en biokemisk undersökning (se nedan) i familjer där någon har sjukdomen. Hos de personer som har sjukdomen kompletteras sedan den biokemiska undersökningen med olika röntgenundersökningar.

Den biokemiska undersökningen innebär att mängden hormoner från hypofysen (tillväxthormon och prolaktin) och insulinlik tillväxtfaktor 1 (IGF-1) kontrolleras, liksom mängden paratyreoideahormon (PTH) i bisköldkörtlarna samt mängden joniserad kalk i blodet. Ett specifikt måltidsstimuleringstest har utvecklats för bukspottskörtelns öceller. Det innebär att patienten äter en standardiserad måltid, varefter utsöndring av hormoner från bukspottkörteln mäts, framför allt pankreaspolypeptid (PP) och gastrin. Genom detta test kan störningar i bukspottkörtelns hormonproducerande celler upptäckas upp till fem år innan eventuella förändringar blir synliga med de mest känsliga röntgenmetoderna.

För att lokalisera tumörer i endokrina organ görs undersökning med datortomografi, ultraljud, magnetkamera och röntgen av blodkärl (angiografi). På senare år har en ny teknik som kallas somatostatinreceptorskintigrafi tillkommit. Eftersom mellan 70 och 80 procent av tumörerna har receptorer (mottagarämnen) på cellytan för hormonet somatostatin går det lättare att med denna teknik urskilja tumörer. På vissa universitetssjukhus finns också möjlighet att använda en ny teknik, positronemissionstomografi (PET). Denna teknik använder radioaktiva ämnen med mycket hög känslighet, som tas upp i tumören under kort tid.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk information. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Det finns ingen behandling som botar sjukdomen, men de hormonella störningarna kan fastställas och behandlas. I första hand måste det organ eller den körtelvävnad som påverkas tas bort.

Vid överfunktion i bisköldkörtlarna tas vanligen all körtelvävnad bort och en liten del av en bisköldkörtel transplanteras till en muskelficka på underarmen. Detta gör att bisköldkörtelns normala funktion bevaras. Om den transplanterade bisköldkörtelvävnaden sedan blir överaktiv, med för höga kalkvärden som följd, är det lättare att göra om operationen i underarmen än att göra ännu en operation på halsen. Efter en operation av bisköldkörtlarna måste kalknivåerna i blodet kontrolleras regelbundet för att undvika för låga eller för höga kalkvärden. Låga kalkvärden behandlas med vitamin D och/eller kalktabletter.

Vid prolaktinom i hypofysen räcker ibland enbart behandling med läkemedel. Andra mediciner som liknar hormonet somatostatin (somatostatinanaloger) ges för att hämma utsöndringen av tillväxthormon och lindrar därmed symtomen vid akromegali. Somatostatin är ett hormon som finns naturligt i kroppen. Annan behandling som används mot hypofystumörer är strålbehandling eller operation.

Vid operationer av hypofysen kan man utveckla brist på normalt producerade hormoner som tyreoideastimulerande hormon (TSH), adrenokortikortalt hormon (ACTH), luteiniserande (LH) och follikelstimulerande (FSH) hormoner. De perifera hormonproducerande körtlarna kan upphöra att fungera så att man behöver behandlas med respektive hormon, exempelvis ett syntetiskt sköldkörtelhormon (tyroxin), kortison och mineralkortikoider för binjurarna samt östrogen eller testosteron för att kompensera könskörtlarnas bristande funktion.

Om det finns tumörer i bukspottkörteln tas två tredjedelar av körteln bort samt eventuella tumörer i den sparade delen av körteln, vilket oftast är delen närmast tolvfingertarmen (huvudet på bukspottkörteln). Efterföljande behandling kan omfatta somatostatinanaloger, interferoner eller cytostatikabehandling, beroende på hur stor risken bedöms vara för att tumörer ska växa till i den vävnad som lämnats kvar. I samband med större operationer i bukspottkörteln riskerar man utveckla diabetes efteråt.

Behandling och uppföljningen av MEN1 sker vid endokrinologiska kliniker på universitetssjukhusen. Det är viktigt med information om sjukdomen, liksom att det finns tid att i lugn och ro ta upp funderingar och praktiska frågor som kan uppstå. Genetisk information, liksom psykologiskt och socialt stöd, ges vid enheter som är specialiserade för vård av ärftliga endokrina tumörsjukdomar. På de flesta universitetssjukhusen finns dessutom en cancergenetisk mottagning som tar emot personer i alla skeden av sjukdomen. Mottagningen ger psykologiskt och socialt stöd, information individuellt och i grupp samt anordnar föreläsningar. Patienter och närstående kan söka till mottagningen på eget initiativ eller via remiss från läkare eller sjuksköterska.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

För närvarande finns ett register för patienter med multipel endokrin neoplasi typ 1 vid kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Registret hålls kontinuerligt uppdaterat. Ett speciellt team vid kliniken ger genetisk, medicinsk, psykologisk och social rådgivning samt behandling.

Cancergenetiska mottagningar finns i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm, Umeå och Uppsala. Verksamheten omfattar information och utredning om genetik samt psykologiskt och socialt stöd till patienter under utredningstiden.

Resurspersoner

Professor Anna-Lena Hulting, endokrinologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Docent Bengt Hallengren, endokrinologiska kliniken, Skånes universitetssjukhus, 205 02 Malmö, tel 040-33 10 00.

Professor Magnus Nordenskjöld, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Professor Britt Skogseid, kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00, e-post britt.skogseid@akademiska.se

Professor Kjell Öberg, kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00, e-post kjell.oberg@akademiska.se

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Handikapporganisation/patientförening/motsvarande

CARPA, The Carcinoid Patient Association, c/o Avdelning 78D, kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, e-post info@carpapatient.se, www.carpapatient.se

CARPA vänder sig till personer med hormonproducerande tumörer och andra som är berörda av detta som anhöriga, vänner och vårdpersonal.

Sveriges Cancersjukas Riksförbund, besöksadress Karlbergsvägen 48, postadress Box 21103, 100 31 Stockholm, tel 08-31 82 05, fax 08-32 07 60, e-post info@cancersjukasriks.se, www.cancersjukasriks.se

AMEND, The Association for Multiple Endocrine Neoplasia Disorders, Mrs Jo Grey, PO Box 89, Tunbridge Wells, Kent, TN2, 9GL, England, www.amend.org.uk/

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

Kliniken för onkologisk endokrinologi vid Akademiska sjukhuset anordnar varje år kurser, både nationella och internationella, för att förmedla kunskap om olika typer av hormonproducerande tumörer, som vid MEN1 och MEN2.

Forskning och utveckling (FoU)

Information om forskning som pågår kan fås från kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala, www.akademiska.se/endocrinetumors. Denna klinik är ett nationellt och internationellt center för studier av multipel endokrin neoplasi typ 1. Det finns ett register över kända familjer med sjukdomen, och forskning pågår för att klarlägga orsaken till tumörutvecklingen. Forskargruppen vid denna klinik har 1988 tillsammans med en grupp vid Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, identifierat att det vid sjukdomen saknas (deletion) en liten bit (segment) på kromosom 11q13. Tio år senare identifierade en forskargrupp vid National Institute of Health i USA MEN1-genen, som styrbildningen av menin. Det som kvarstår är att koppla samman olika förändringar i MEN1-genen och tumörutvecklingen i olika organ. Denna forskning pågår vid kliniken för onkologisk endokrinologi i Uppsala.

Informationsmaterial

Informationsfoldern multipel endokrin neoplasi typ 1 (artikelnr 2012-11-24), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Information om MEN1 finns på webbsidan för Center of Excellence, Endocrine Tumors, Akademiska sjukhuset, Uppsala, www.akademiska.se/en/CoE/EndocrineTumors/Startpagewide/endocrine-tumors/

Litteratur

Akerstrom G, Stalberg P, Hellman P. Surgical management of pancreatico-duodenal tumors in multiple endocrine neoplasia syndrome type 1. Clinics (Sao Paulo) 2012; 67: 173-178.

Ballard HS, Frame B, Hartsock RJ. Familial multiple endocrine adenoma - peptic ulcer complex. Medicine (Baltimore) 1964; 43: 481.

Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 1997; 276 : 404-417.

de Laat JM, Tham E, Pieterman CR, Vriens MR, Dorresteijn JA, Bots ML et al. Predicting the risk of multiple endocrine neoplasia type 1 for patients with commonly occurring endocrine tumors. Eur J Endocrinol 2012; 167: 181-187.

Eberle F, Grün R. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1). Ergeb Inn Med Kinderheilkd 1981; 46: 75.

Hanazaki K, Sakurai A, Munekage M, Ichikawa K, Namikawa T, Okabayashi T et al. Surgery for a gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEPNET) in multiple endocrine neoplasia type 1. Surg Today 2012 Oct 19. Epub ahead of print.

Larsson C, Shepherd J, Nakamura Y, Blomberg C, Weber G, Werelius B et al. Predictive testing for multiple endocrine neoplasia type 1 using DNA polymorphisms. J Clin Invest 1992; 89: 1344.

Larsson C, Skogseid B, Öberg K, Nakamura Y, Nordenskjöld M. Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma. Nature 1988; 332: 85.

Lemos MC, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mutat 2008; 29: 22-32.

Machens A, Schaaf L, Karges W, Frank-Raue K, Bartsch DK, Rothmund M et al. Age-related penetrance of endocrine tumours in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): a multicentre study of 258 gene carriers. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67: 613-622.

Niina Y, Fujimori N, Nakamura T, Igarashi H, Oono T, Nakamura K et al. The current strategy for managing pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. Gut Liver 2012; 6: 287-294.

Pasquali D, Di Matteo FM, Renzullo A, Acardo G, Esposito D, Barbato F et al. Multiple endocrine neoplasia, the old and the new: a mini review. G Chir 2012; 33: 370-373.

Skogseid B, Eriksson B, Lundqvist G, Lörelius LE, Rastad J, Wide L et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: A 10-year prospective screening study in four kindreds. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 281.

Skogseid B, Rastad J, Öberg K. Multiple endocrine neoplasia type 1. Clinical features and screening. Endocrinol Metabol Clin North America 1994; 23: 1-18.

Thakker RV, Bouloux P, Wooding C, Chotai K, Broad PM, Spuss NK et al.
Association of parathyroid tumors in multiple endocrine neoplasia type 1
with loss of alleles on chromosome 11. N Engl J Med 1989; 321: 218.

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Journal Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2990-3011.

Triponez F, Cadiot G. Non-functioning tumours of the pancreas in MEN1 patients. J Gastrointestin Liver Dis 2007; 16: 295-296.

Tsukada T, Nagamura Y, Ohkura N. MEN1 gene and its mutations: basic and clinical implications. Cancer Sci 2009; 100: 209-215.

Vasen HFA, Lamers CBHW, Lips CJM. Screening for the multiple endocrine neoplasia syndrome type 1. A study of 11 kindreds in the Netherlands. Arch Intern Med 1989; 149: 2717.

Wermer P. Endocrine adenomatosis and peptic ulcer in a large kindred. Inherited multiple tumors and mosaic pleiotropism in man. Am J Med 1963; 35: 205.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: multiple endocrine neoplasia type 1

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: multiple endocrine neoplasia type 1

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net
Sökord: multiple endocrine neoplasia type 1

Kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala
www.akademiska.se/endocrinetumors.

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Kjell Öberg, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2013-02-20
Version: 2.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.