MPI-CDG

  • Diagnos: MPI-CDG
  • Synonymer: Congenital disorder of glycosylation type Ib, CDG-Ib, CDGS-IB, Fosfomannosisomerasbrist

Innehåll


Publiceringsdatum: 2015-02-03
Version: 1.1

ICD-10

E77.8

Sjukdom/tillstånd

MPI-CDG (tidigare benämnd CDG-Ib) är en sjukdom inom en grupp ämnesomsättningssjukdomar som beskrevs på 1980-talet och gemensamt kallas CDG-syndromen. CDG är en förkortning av det engelska namnet ’congenital disorders of glycosylation’, vilket betyder medfödda glykosyleringsstörningar.

Vid MPI-CDG kan inte sockerarten fruktos-6-fosfat omlagras till sockerarten mannos-6-fosfat som används vid bildandet av komplexa sockerkedjor (oligosackarider). Detta leder till symtom från framför allt levern, bukspottkörteln och mag-tarmkanalen. Sjukdomen är den enda av CDG- syndromen för vilken det finns en verksam behandling (kosttillägg av sockret mannos). Efter puberteten är sjukdomen oftast helt stabil, men obehandlad kan den vara livshotande under barnaåren.

För närvarande (2014) finns ett drygt 100-tal olika former av CDG-syndromen beskrivna. MPI-CDG ingår i en grupp av CDG-syndrom som kallas N-glykosyleringsstörningar. Det finns idag cirka 50 olika former av N-glykosyleringsstörningar.

I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns även information om PMM2-CDG.

Förekomst

Det finns inga siffror för förekomsten, men sjukdomen har beskrivits hos ungefär 50 personer. I Sverige och Danmark har ett fåtal barn diagnostiserats och behandlats de senaste 10 åren.

Orsak

De olika CDG-syndromen beror på fel i en process som kallas glykosylering. Glykosylering innebär att vissa proteiner och fetter (lipider) blir bärare av komplexa sockerarter (glykoproteiner respektive glykolipider). Glykoproteinerna består av en proteindel på vilken sockermolekyler är fästade och sticker ut som små antenner. Störningen i glykosyleringsprocessen gör att många viktiga glykoproteiner och glykolipider i kroppen blir felaktigt uppbyggda och delvis saknar sina sockerantenner. Utan sockerantenner fungerar proteinerna och lipiderna sämre eller blir mindre stabila och bryts ner fortare.

MPI-CDG orsakas av en förändring (mutation) i genen MPI på kromosom 15 (15q24.1), som är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet fosfomannosisomeras (PMI). Enzymer är proteiner som reglerar hastigheten av olika kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. PMI omvandlar sockermolekylen fruktos-6-fosfat till mannos-6-fosfat. Mannos-6-fosfat används sedan vid uppbyggnaden av komplexa sockerkedjor. Det kan även bildas i kroppen från fritt mannos i födan eller från återanvändning av mannos i glykoproteiner. Under fosterlivet får fostret tillräckligt med mannos från modern för att kunna kompensera för bristen på PMI, till skillnad från vid de flesta andra CDG-syndromen, vilket gör att hjärnans utveckling inte påverkas.

Typen av kolhydratdefekt skiljer sig åt mellan de olika formerna av N-glykosyleringsstörning. Numera delas sjukdomsformerna in i två grupper, typ I och typ II, beroende på om felet uppstått före eller efter att sockermolekylen bundits till proteinet. Typ I och II delas i sin tur in i olika undergrupper. MPI-CDG tillhör typ I.

De flesta mutationerna leder till ett enzym med försämrad funktion.

Ärftlighet

MPI-CDG och nästan alla andra CDG-syndrom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Figur. Autosomal recessiv nedärvning

Symtom

Störningen i ämnesomsättningen leder till att inte tillräckligt många komplexa sockerkedjor kan bildas och ett antal glykoproteiner blir underglykosylerade och fungerar sämre. Barn med MPI-CDG föds efter en graviditet som oftast är normal och har inga symtom på sjukdom vid födseln.

De flesta har inga symtom under nyföddhetsperioden och har en normal motorisk och kognitiv utveckling. Vid MPI-CDG skyddas fostret av moderns mannos i blodet och därför är glykosyleringen normal under fosterlivet. I motsats till vid de flesta andra CDG-syndromen uppstår därför inga skador på hjärnan under fosterutvecklingen.

Symtomen som beskrivs nedan varierar mycket från person till person, och hos syskon med samma mutation kan sjukdomsbilden se mycket olika ut. Orsaken till detta är i nuläget oklar. Ofta utlöses symtomen i samband med att kroppens system utsätts för stress, till exempel vid infektioner och under tillväxtperioder. Många är helt symtomfria i perioder.

Levern och mag-tarmkanalen

De flesta barn med MPI-CDG har tecken på leversjukdom med kroniskt lätt förhöjda levervärden (ALAT). Vid undersökning av en bit av levern (biopsi) i mikroskop syns oftast tecken på fibros, det vill säga ansamling av bindväv i levern som påverkar dess funktion. Hos några har levern omvandlats till skrumplever (levercirros).

Påverkan på levern kan ge störningar i blodets levringsförmåga (koagulationsrubbningar) och medför en ökad risk för blodproppar (oftast i venerna). Hos en del barn med MPI-CDG har blodproppar varit det första tecknet på sjukdomen. Något enstaka barn har utvecklat stroke i samband med en propp i en artär i hjärnan. Vid operationer kan det finnas risk för blödningar och/eller proppar. Blödningsrisk finns också vid tandbehandlingar.

Ofta ses mycket låga nivåer av proteinet albumin i blodet, vilket kan behöva kompenseras med upprepade infusioner. Det låga albuminvärdet leder ibland till svåra vätskeansamlingar i vävnaden (ödem) och kan ge problem med andningen samt med att ta upp födoämnen ur kosten. Orsaken till det låga albuminvärdet kan vara leversjukdom som leder till en bristande produktion av albumin. Det är dock viktigt att utesluta protein-förlorande enteropati, ett annat tillstånd som kan leda till låga albuminvärden vid MPI-CDG. Vid protein-förlorande enteropati förloras proteiner (inklusive albumin) från blodet ut i tarmen, vilket kan vara synnerligen allvarligt och om det inte behandlas ofta leder till döden.

De flesta barn med MPI-CDG har symtom från mag-tarmkanalen. Symtomen kan visa sig så tidigt som vid en månads ålder och bestå av oförklarade upprepade episoder med kräkningar (cykliska kräkningar) och svår, ibland kronisk, diarré, vilket kan leda till upprepade sjukhusinläggningar med behov av näring via blodet (parenteral nutrition).

Hormonella störningar

Många barn med MPI-CDG har tecken till för hög produktion av insulin som styr blodsockernivåerna. Blodsockret blir därför för lågt (hypoglykemi), framför allt i nyföddhetsperioden. Eftersom hypoglykemi är vanligt även hos friska nyfödda kan diagnosen MPI-CDG lätt missas.

Neurologiska symtom

Eftersom barn med MPI-CDG skyddas under fosterlivet av mannosnivåerna i moderns blod ger sjukdomen inte några symtom från centrala nervsystemet. Ett fåtal barn har dock utvecklat stroke efter proppar i hjärnans kärl (antingen artärer eller hjärnans sinussystem), vilket bland annat kan leda till halvsidig förlamning och påverkan på talet.

Vuxenlivet

Barn med MPI-CDG genomgår en normal pubertet varefter sjukdomen stabiliseras. Oftast försvinner symtomen helt och man lever ett normalt liv som vuxen. Hos det fåtal som fått neurologiska symtom kan dessa dock kvarstå. Det finns ingen information som talar för att MPI-CDG skulle påverka fertiliteten, och det finns beskrivet att åtminstone en kvinna med sjukdomen har fått flera friska barn.

På senare år har ett antal personer med MPI-CDG upptäckts genom hälsokontroller (genom analys av CDT för att utesluta hög alkoholkonsumtion). Trots tydliga tecken på underglykosylering har de helt saknat symtom under barnaåren. Orsaken till att de inte har haft några symtom är i nuläget inte känd.

Diagnostik

MPI-CDG ska misstänkas hos alla med oklar blodproppsjukdom, kronisk leversjukdom eller svåra diarrétillstånd utan förklaring, framför allt om det finns tecken till proteinförlust via tarmen.

För att påvisa många av formerna (cirka 40 av drygt 100) av CDG-syndromen kan man undersöka underglykosylering av transferrin. Transferrin är ett serumprotein som hos friska personer bär två komplexa kolhydratkedjor. Vid CDG typ I (där MPI-CDG ingår) är transferrin oftast underglykosylerat, vilket innebär att ett antal av transferrinmolekylerna har färre än två kedjor. Det finns ett flertal analyser för att undersöka graden av underglykosylering av transferrin, varav CDT-test (carbohydrate deficient transferrin) som analyseras på ett flertal laboratorier är vanligast. När detta test är avvikande pekar det mot att det kan röra sig om en CDG-sjukdom. Det är dock viktigt att utesluta andra sjukdomar (hög alkoholkonsumtion hos ungdomar och vuxna, galaktosemi och hereditär fruktosintolerans) som också kan ge ett avvikande CDT-resultat.

Om CDT-testet (eller andra underglykosyleringsmetoder) tyder på CDG-syndrom bör detta bekräftas med analys av transferrin med hjälp av masspektrometri. Denna analysmetod är mer specifik och kan ge vägledning om vilket av CDG-syndromen det handlar om.

Om även masspektrometriprovet tyder på CDG typ I bör enzymanalys av PMI göras antingen i hudceller (fibroblaster) eller i vita blodkroppar. Enzymanalysen bekräftar om det är MPI-CDG.

DNA-baserad diagnostik bekräftar diagnosen. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Tillskott av sockret mannos till födan är en effektiv behandling av de flesta symtomen vid MPI-CDG och rekommenderas till alla barn med MPI-CDG. Utan behandling med mannos har flera barn med sjukdomen avlidit. Ofta förbättras besvären från mag-tarmkanalen efter några veckors behandling, och koagulationsfaktorerna återgår till normala nivåer efter någon månads behandling. En eventuell leverfibros kan dock ibland försämras trots behandlingen med mannos.

Behandling med mannos bör ske via mag-tarmkanalen och inte via blodet (som en infusion) eftersom det finns beskrivet att infusionsbehandling med mannos har lett till medvetslöshet och kramper, troligen orsakat av energibrist inne i cellerna (så kallad honey-bee effect). Tillståndet kan hävas med infusion av höga mängder av sockret glukos, en annan sockerart. Efter puberteten, när sjukdomen stabiliserats, kan behandlingen med mannos avslutas.

Vid svår protein-förlorande enteropati kan även behandling med heparin behövas. Behandlingen bör inledas vid en specialistklinik.

Leverns funktion behöver kontrolleras regelbundet varje år (ALAT, albumin, PK). Ibland kan det behövas behandling med vitamin K och tillskott av albumin, som ges direkt i en ven (intravenöst). Kontrollerna behöver ske oftare om det finns tecken till protein-förlorande enteropati eller kroniska diarrébesvär.

Vid skrumplever kan det bli aktuellt med levertransplantation.

Störningar i blodets levringsförmåga (koagulationsrubbningar) medför oftast en ökad risk för proppbildning. Det är därför viktigt att koagulationsvärdena kontrolleras och att det finns en medvetenhet om den ökade risken för proppar och/eller blödningar i samband med operationer, liksom för blödningar vid tandbehandlingar. Inför ett kirurgiskt ingrepp ska blodets levringsförmåga undersökas för att ta reda på om det behövs förebyggande behandling.

Resurser på riks- och regionnivå

Diagnostik

S-CDT (HPLC) eller motsvarande görs vid flera läns- och regionsjukhus.

Analys av transferrin med masspektrometri görs vid avdelningen för klinisk kemi, Skånes universitetssjukhus i Lund.

Enzymanalys av PMI i vita blodkroppar eller fibroblaster görs vid verksamhetsområde Barnmedicin, Skånes universitetssjukhus, 221 85 Lund. Kontaktperson är docent Erik Eklund, tel vx 046-17 10 00, e-post erik.eklund@med.lu.se.

Barn

Den största erfarenheten av MPI-CDG finns vid sektionen för barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens Barnsjukhus/Huddinge, 171 76 Stockholm, tel 08 517 700 00 och vid verksamhetsområde Barnmedicin, Skånes universitetssjukhus, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. Vid centrumen finns expertteam för olika diagnoser och diagnosgrupper. Kontakta i första hand CSD i din region för att få vägledning, hänvisning och information. Länkar till respektive CSD finns under Kompetenscentrum ovanliga diagnoser.

Resurspersoner

Docent Erik Eklund, verksamhetsområde Barnmedicin, Skånes universitetssjukhus, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00, e-post erik.eklund@med.lu.se.

Leg apotekare Per Nydert, Karolinska Institutet, Stockholm, e-post per.nydert@ki.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Svenska CDG-föreningen anordnar årligen ett familjemöte. För närmare information kontakta föreningen, se adress under rubriken Intresseorganisationer.

Inom Ågrenskas familjeverksamhet arrangeras vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. Verksamheten vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt de behov som barn och ungdomar med sällsynta diagnoser har. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Intresseorganisationer

Svenska CDG-föreningen, www.cdgs.se
Kontaktpersoner: Anne-Kristin Ottosson, tel 040-45 39 99, mobiltel 0733-17 05 20, e-post anne-kristin.ottosson@gmail.com och Eva Rubin, tel 044-31 08 73, mobiltel 0706-66 80 53, e-post rubin.eva2@gmail.com.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se. Sällsynta diagnoser är ett riksförbund som verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

I samband med Ågrenskas familjevistelser erbjuds utbildningsdagar för personal som arbetar med de barn och ungdomar som deltar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Forskning

Grundforskningen kring sjukdomsgruppen CDG-syndrom är mycket aktiv och sker i samarbete med ett flertal stora laboratorier i världen (de största finns i Nijmegen, Holland, Heidelberg och Münster, Tyskland och i La Jolla, USA). Just nu pågår inte någon specifik forskning om MPI-CDG.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Nedanstående dokumentation (Nyhetsbrev) från Ågrenska är en bearbetad sammanställning av föreläsningarna vid en familjevistelse på Ågrenska. Den går att läsa och ladda ner på www.agrenska.se eller beställa på tel 031-750 91 00 eller e-post agrenska@agrenska.se.
CDG-syndromet, familjevistelse (2014), dokumentation nr 473.

Litteratur

Damen G, de Klerk H, Huijmans J, den Hollander J, Sinaasappel M. Gastrointestinal and other clinical manifestations in 17 children with congenital disorders of glycosylation type Ia, Ib, and Ic. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 282-287.

Dekelbab BH, Sperling MA. Hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: the challenge continues. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20: 189-195.

de Koning TJ, Dorland L, van Diggelen OP, Boonman AM, de Jong GJ, van Noort WL et al. A novel disorder of N-glycosylation due to phosphomannose isomerase deficiency. Biochem Biophys Res Commun 1998; 245: 38-42.

de Lonlay P, Seta N. The clinical spectrum of phosphomannose isomerase deficiency, with an evaluation of mannose treatment for CDG-Ib. Biochim Biophys Acta 2009; 1792: 841-843.

Eklund EA, Freeze HH. The congenital disorders of glycosylation: a multifaceted group of syndromes. NeuroRx 2006; 3: 254-263.

Harms HK, Zimmer KP, Kurnik K, Bertele-Harms RM, Weidinger S, Reiter K. Oral mannose therapy persistently corrects the severe clinical symptoms and biochemical abnormalities of phosphomannose isomerase deficiency. Acta Paediatr 2002; 91: 1065-1072.

Helander A, Jaeken J, Matthijs G, Eggertsen G. Asymptomatic phosphomannose isomerase deficiency (MPI-CDG) initially mistaken for excessive alcohol consumption. Clin Chim Acta 2014; 431: 15-18.

Janssen MC, de Kleine RH, van den Berg AP, Heijdra Y, van Scherpenzeel M, Lefeber DJ et al. Successful liver transplantation and long-term follow-up in a patient with MPI-CDG. Pediatrics 2014; 134: e279-283.

Niehues R, Hasilik M, Alton G, Körner C, Schiebe-Sukumar M, Koch HG et al. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type Ib. Phosphomannose isomerase deficiency and mannose therapy. J Clin Invest 1998; 101: 1414-1420.

Schroeder AS, Kappler M, Bonfert M, Borggraefe I, Schoen C, Reiter K. Seizures and stupor during intravenous mannose therapy in a patient with CDG syndrome type 1b (MPI-CDG). J Inherit Metab Dis 2010; Suppl 3: S497-502.

Vuillaumier-Barrot S, Le Bizec C, de Lonlay P, Barnier A, Mitchell G, Pelletier V et al. Protein losing enteropathy-hepatic fibrosis syndrome in Saguenay-Lac St-Jean, Quebec is a congenital disorder of glycosylation type Ib. J Med Genet 2002; 39: 849-851.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: MPI

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
Sökord: congenital disorders of N-linked glycosylation pathway overview

Författare/granskare/redaktion

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Den medicinska expert som skrivit underlaget är docent Erik Eklund, verksamhetsområde Barnmedicin, Skånes universitetssjukhus, Lund.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2015-02-03
Version: 1.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Centrum för sällsynta diagnoser

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid universitets­­sjukhusen. Läs mer om CSD.

Mer hos oss

Startsida ovanliga diagnoser

Nya och reviderade diagnoser

Om ovanliga diagnoser

Kompetenscentrum ovanliga diagnoser

Andra informationskällor

Intresseorganisationer

Samhällets stöd

href="/publikationer2015/2015-3-27">Folder / kort sammanfattning om MPI-CDG

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.