-
Diagnos:
MERRF
-
Synonymer:
Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers
Innehåll
Publiceringsdatum: 2008-12-18
Version: 3.0
Sjukdomen har fått sitt namn efter begynnelseboktäverna i myoclonic (muskelryckning) epilepsy with ragged-red fibres (ojämnt rödfärgad muskelfiber). De mest utmärkande symtomen är ofrivilliga muskelryckningar (myoklonier), epilepsi och koordinationsstörning (ataxi). Patienter som sannolikt hade denna sjukdom beskrevs redan 1921 av den amerikanske neurologen Ramsey Hunt, men sjukdomen fick sitt namn först 1980 av den japanske läkaren N Fukuhara och hans medarbetare. Förändringen (mutationen) i det arvsanlag (gen) som orsakar sjukdomen beskrevs 1990. Vid undersökning i mikroskop av muskelvävnad från personer med sjukdomen går det att se förändringar som är karaktäristiska för sjukdomen.
Den svenske neurologen Karl Ekbom beskrev 1975 en svensk familj med ärftlig balansstörning (hereditär ataxi), ofrivilliga muskelryckningar utlösta av starkt ljus (fotomyoklonus), avvikelser i skelettet och fettknutor (lipom). Ekboms syndrom orsakas av samma mutation och är en variant av MERRF.
MERRF är en av flera mitokondriella sjukdomar. Mitokondrierna är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att skapa energi till kroppens olika organ. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge en mängd olika symtom från i stort sett hela kroppen, framför allt från vävnader eller organ som förbrukar mycket energi (se information om mitokondrier i översiktsdokument).
I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en sammanfattande information om mitokondriella sjukdomar. Förutom information om MERRF syndrom finns separata informationsmaterial om flera andra mitokondriella sjukdomar, som Alpers sjukdom, Kearns-Sayres syndrom (KSS), Lebers hereditära optikusneuropati (LHON), Leighs sjukdom, MELAS, NARP samt progressiv extern oftalmoplegi (PEO).
I internationell medicinsk litteratur uppskattas förekomsten till högst 1,5 per 100 000 personer, vilket skulle motsvara cirka 100-150 personer i Sverige.
Hos cirka 90 procent orsakas sjukdomen av en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen) i mitokondriens eget DNA (mtDNA) kallad MT-TK. Genen styr bildningen av (kodar för) transport RNA (tRNALys). Den vanligaste mutationen, som finns hos 80 procent, kallas A8344G. Ytterligare tre mutationer (T8356C, G8363A och G8361A9) i denna gen orsakar sjukdomen hos ungefär 10 procent (se information om mutationer i mtDNA i översiktsdokument). Det finns idag (2008) ytterligare ett 10-tal kända mutationer i mtDNA som kan ge syndromet i dess typiska form eller med symtom som delvis överlappar andra mitokondriella sjukdomar, som MELAS.
Hur sjukdomen ger sig till känna i form av olika symtom beror på tre olika faktorer, dels hur stor andel av mitondriernas DNA som är muterad (heteroplasmi), dels på vilket sätt de skadade mitokondrierna är fördelade i olika vävnader och dels på hur känsliga de olika vävnaderna är för nedsatt mitokondriefunktion.
Mutationen medför att funktionen i elektrontransportkedjan blir nedsatt, oftast i komplex IV (cytokrom-C-oxidas) (se information om komplexen i översiktsdokument). Varför detta ger de typiska symptomen vid MERRF är inte fullständigt känt. Symtomen kommer framför allt från skador i hjärnan, vilket gör att det inte finns något säkert samband mellan andelen muterat mtDNA i blod eller i muskel och sjukdomens svårighetsgrad.
Hos nästan alla med MERRF är orsaken till sjukdomen en punktmutation i mtDNA som nedärvs med äggcellen från modern. Trots detta är det ovanligt att fler än ett syskon i en syskonskara har syndromet i dess karaktäristiska form. Däremot är det vanligt (hos cirka 80 procent av familjerna) att mor, syskon och andra släktingar på moderns sida har lindrigare symtom på mitokondriell sjukdom, ibland bara i form av muskelsvaghet vid hård ansträngning. En man med MERRF kan inte föra mutationen vidare till sina barn (se information om ärftlighet av mutationer i mtDNA från översiktsdokument).
Symtomen visar sig oftast i barndomen. En del utvecklar aldrig sjukdomen i dess fullständiga form men kan ha olika delsymtom.
Karaktäristiska symtom är snabba kortvariga muskelryckningar (myoklonier) som ofta är utlösta av blinkande ljus, epilepsi samt svårigheter att samordna muskelrörelser (ataxi). Epilepsin är det mest dominerande symtomet.
Det är vanligt att personer med MERRF är kortväxta och muskelsvaga. Påverkan på hjärtat med förtjockning av hjärtväggen (kardiomyopati) och skada på retledningssystemet förekommer ofta.
Andra symtom som man kan få vid MERRF är huvudvärk, nedsatt funktion i perifera nerver (neuropati) och demens. Det är också vanligt med fettknutor i huden (lipom) kring nacken.
Hörseln kan vara nedsatt, liksom synen. Synnedsättningen beror på en pigmentinlagring i näthinnan (retinitis pigmentosa) eller på att synnerven blir förtvinad (optikusatrofi).
Sjukdomen är fortskridande, och förloppet kan ibland sträcka sig över flera årtionden, medan det hos andra kan vara snabbare och leda till för tidig död.
Varianten Ekboms sjukdom kännetecknas av snabba muskelryckningar, utlösta av blinkande ljus (fotomyoklonier), fettknutor (lipom) i huden framför allt i nacken, koordinationsstörning (cerebellär ataxi) och ofta skelettavvikelser.
Symtomen i kombination med ökad mängd mjölksyra (laktat) i blod och/eller ryggvätska samt ökad proteinhalt i ryggvätskan ger misstanke om sjukdomen. För diagnosen krävs
- myoklonier
- epilepsi
- ataxi
- typiska förändringar i muskelbiopsin.
Vid magnetkameraundersökning (MR) syns ofta tecken på hjärnskada och förkalkningar i hjärnan.
Elektroencefalografi (EEG) görs för att bedöma risken för epileptiska anfall.
Muskelsjukdom och perifer nervskada bedöms med elektomyografi (EMG) och elektroneurografi (ENeG). En liten bit muskel (muskelbiopsi) tas för mikroskopisk, biokemisk och genetisk analys.
Hjärtats funktion undersöks med EKG och ultraljud.
Lever- och njurfunktion kontrolleras med blodprover.
Diagnosen bekräftas med analys av mtDNA. Analysen kan vanligen göras i blod, men eftersom halten muterat mtDNA kan variera mellan olika vävnader görs analysen säkrast i celler från urin eller muskel.
Fosterdiagnostik har prövats men är mycket svårt att tillämpa på ett säkert sätt på grund av osäkerhet i bedömningen av de muterade mitokondriernas koncentration och fördelning i olika vävnader.
Det finns ingen botande behandling för MERRF, och insatserna inriktas därför på att lindra symtom och kompensera för funktionsnedsättningar.
Liksom vid många andra mitokondriella sjukdomar ges ofta vitaminer, coenzymer och spårämnen som behövs i de kemiska reaktionerna i och nära den mitokondriella andningskedjan. Exempel på sådana läkemedel som ofta prövas är coenzym Q10 (eller dess kemiskt tillverkade motsvarighet idebenone) och karnitin. Effekten av dessa behandlingar är dock ännu ofullständigt visad.
Epilepsi behandlas med läkemedel, dock inte preparat som innehåller valproat, eftersom det kan försämra mitokondriernas funktion. Ofrivilliga muskelryckningar kan behandlas med levetiracetam.
Vissa läkemedel, som valproat, tetracykliner, kloramfenikol, barbiturater, halotan och fluotan, hämmar den mitokondriella andningskedjan och kan förorsaka svåra symtom hos personer med mitokondriella sjukdomar.
Hjärtfunktionen ska kontrolleras regelbundet med EKG och ultraljudsundersökning.
Ögonen bör undersökas av ögonläkare, och synfunktionen bör kontrolleras.
Hörselhjälpmedel behövs ofta.
Habiliteringsinsatser
En del barn och familjer behöver tidiga habiliteringsinsatser som också innefattar hörsel- och synhabilitering. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska och sociala området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet/den unge kan också föräldrar och syskon få stöd. Familjer som har barn med fortskridande sjukdomar kan också ha ett speciellt behov av hjälp med samordningen av olika insatser.
Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.
Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats. Personlig assistans kan innebära att barnet/tonåringen kan leva ett aktivt liv trots ibland omfattande funktionsnedsättningar.
Omgivningen behöver ofta anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna. Det gäller den fysiska miljön, men lika viktig är den sociala miljön, det vill säga hur barnet/ungdomen blir bemött.
Vuxna med MERRF kan behöva fortsatta medicinska insatser och habiliteringsinsatser.
--
För utredning av mitokondriella sjukdomar finns två centra i Sverige, vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och vid Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge. Båda centra har barn- och vuxenneurologer med speciella kunskaper om diagnostik och behandling av mitokondriella sjukdomar, kemister för biokemisk och molekylärbiologisk diagnostik av mitokondriella sjukdomar samt patolog med kunskaper om den morfologiska diagnostiken.
Personer med misstänkt MERRF bör remitteras till något av dessa centra för utredning, där bland annat den biokemiska diagnostiken av muskelprovet måste ske vid provtagningen. Teamen kan även ge behandlingsrekommendationer.
Vuxna kan också remitteras till Institutionen för Neurovetenskap, neurologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala.
Expertteamet vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm: docent Gunilla Malm och doktor Karin Naess, barnkliniken, docent Göran Solders, neurologkliniken, docent Ulrika von Döbeln, professor Nils-Göran Larsson och doktor Martin Engvall, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), docent Inger Nennesmo, patolog- och cytologlaboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.
Expertteamet vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg: professor Már Tulinius och docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, docent Elisabeth Holme, kliniskt kemiska laboratoriet, professor Anders Oldfors, patologlaboratoriet och docent Oluf Andersen, enheten för neurologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00, docent Christopher Lindberg, enheten för neurologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal, 431 80 Göteborg, tel 031-342 00 00.
Med dr Atle Melberg, Institutionen för Neurovetenskap, neurologi, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-616 30 00, fax 018-55 92 63.
I Stockholm har verksamheten Ovanliga diagnoser inom Handikapp och Habilitering arrangerat utbildningsdagar om mitokondriella sjukdomar för föräldrar och andra anhöriga. Kontaktperson är Kristina Gustafsson Bonnier, tel 08-690 60 33, e-post ovanligadiagnoser@sll.se, internetadress www.hu.sll.se.
Inom Ågrenskas familjeverksamhet arrangeras vistelser för barn och ungdomar med funktionshinder och deras familjer. Verksamheten, som är förlagd till Göteborg, vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt små och mindre kända handikappgruppers behov. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, internetadress www.agrenska.se.
RBU, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 8026, 104 20 Stockholm, tel 08-677 73 00, fax 08-677 73 09, e-post info@riks.rbu.se, internetadress www.rbu.se.
SEF, Svenska Epilepsiförbundet, besöksadress Sturegatan 4 A (2tr), postadress Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-669 41 06, fax 08-669 15 88, e-post info@epilepsi.se, internetadress www.epilepsi.se.
NHR, Neurologiskt Handikappades Riksförbund, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, fax 08-24 13 15,
e-post nhr@nhr.se, internetadress www.nhr.se.
I USA finns United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF), 8085 Saltsburg Road, Suite 201, Pittsburgh, PA 15239 USA, e-post info@umdf.org, internetadress www.umdf.org.
--
Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i de båda expertteamen i Göteborg (Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet) och i Stockholm (Karolinska Institutet). Forskning om mitokondriellt DNA pågår även på andra forskningsinstitutioner, bland annat vid Institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum och Institutionen för neurologi, Uppsala universitet, och på Tekniska Högskolan i Stockholm.
De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område, där mycket ännu inte är känt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer i det mitokondriella DNA som orsakar dem. Det pågår också olika behandlingsförsök.
Informationsfoldern MERRF (artikelnr 1999-126-1105), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan beställas utan kostnad från Socialstyrelsens kundtjänst, 120 88 Stockholm, fax 08-779 96 67, e-post socialstyrelsen@strd.se eller tel 08-779 96 66. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Nyhetsbrev från Ågrenska, nr 233 (2004), Mitokondriella sjukdomar. Kan beställas från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se.
Nyhetsbrevet finns tillgängligt på internetadress www.agrenska.se.
Berkovic SF, Carpenter S, Evans A, Karpati G, Shoubridge EA, Andermann F et al. Myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF): a clinical, pathological biochemical magnetic resonance spectrographic and positron emission tomographic study. Brain 1989; 112: 1231-1260.
Blumenthal DT, Shanske S, Schochet SS, Santorelli FM, DiMauro S, Jaynesm M et al. Myoclonus epilepsy with ragged red fibers and multiple mtDNA deletions. Neurology 1998; 50: 524-525.
Chinnery PF, Howell N, Lightowlers RN, Turnbull DM. MELAS and MERRF. The relationship between maternal mutation load and the frequency of clinically affected offsprings. Brain 1998; 121: 1889-1894.
Crest C, Dupont S, Leguern E, Adam C, Baulac M. Levetiracetam in progressive myoclonic epilepsy: an exploratory study in 9 patients. Neurology 2004; 62: 640-643.
Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities. Ann Neurol 2001; 49: 377-383.
Ekbom K. Hereditary ataxia, photomyoclonus, skeletal deformities and lipoma. Acta Neurol Scand 1975; 51: 393-404.
Fukuhara N. Clinicopathological features of MERRF. Muscle Nerve 1995; 3: S90-94.
Fukuhara N, Tokiguchi S, Shirakawa K, Tsubaki T. Myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers (mitochondrial abnormalities): disease entity or a syndrome? Light and electron microscopic studies of two cases and review of the literature. J Neurol Sci 1980; 47: 117-133.
Hammans SR, Sweeney MG, Brockington M, Lennox GG, Lawton NF, Kennedy CR et al. The mitochondrial DNA transfer RNALys A-G (8344) mutation and the syndrome of myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF). Brain 1993; 116: 617-632.
Holme E, Larsson N-G, Oldfors A, Tulinius M, Sahlin P, Stenman G. Multiple symmetrical lipomas with high levels of mtDNA with the tRNALys A-G (8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet 1993; 52: 551-556.
Hunt JR. Dyssynergia cerebellaris myoclonia-primary atrophy of the dentate system: a contribution to the pathology and symptomatology of the cerebellum. Brain 1921; 44: 490-538.
Larsson N-G, Tulinius MH, Holme E, Oldfors A, Andersen O, Wahlström J et al. Segregation and manifestations of the mtDNA tRNALys A-G (8344) mutation of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet 1992; 51: 1201-1212.
Larsson NG, Tulinius MH, Holme E, Oldfors A. Pathogenetic aspects of the A8344G mutation in mitochondrial DNA associated with MERRF syndrome and multiple symmetric lipomas. Muscle Nerve 1995; 3: 102-106.
Lombes A, Mendell JR, Nakase H, Barohn RJ, Bonilla E, Zeviani M et al. Myoclonic epilepsy and ragger-red fibers with cytochrome c oxidase deficiency: neuropathology, biochemistry, and molecular genetics. Ann Neurol 1989; 4: 6-12.
Remes AM, Karppa M, Moilanen JS, Rusanen H, Hassinen IE, Majamaa K et al. Epidemiology of the mitochondrial DNA 8344A>G mutation for the myoclonus epilepsy and ragged red fibres (MERRF) syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1158-1159.
Rossmanith W, Raffelsberger T, Roka J, Kornek B, Feucht M, Bittner RE. The expanding mutational spectrum of MERRF substitution G8361 in the mitochondrial tRNALys gene. Ann Neurol 2003; 54: 820-823.
Shoffner JM, Lott MT, Lezza A, Seigel P, Ballinger S, Wallace DC. Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNALys mutation. Cell 1990; 61: 931-937.
Silvestri G, Moraes CT, Shanske S, Oh SJ, DiMauro S. A new mtDNA mutation in the tRNALys gene associated with myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF). Am J Hum Genet 1992; 51: 1213-1217.
Silvestri G, Ciafaloni E, Santorelli F, Shanske S, Servidei S, Graf WD et al. Clinical features associated with the A-->G transition at nucleotide 8344 of mtDNA (“MERRF” mutation). Neurology 1993; 43: 1200-1206.
So N, Berkovic S, Andermann F, Kuziecky R, Gendron D, Quesney L. Myoclonus epilepsy and ragged-red fibres (MERRF) 2. Electrophysiological studies and comparison with other progressive myoclonus epilepsies. Brain 1989; 112: 1261-1276.
Träff J, Holme E, Ekbom K, Nilsson BY. Ekbom’s syndrome of photomyoclonus, cerebellar ataxia and cervical lipoma is associated with the tRNALys A8344G mutation in mitochondrial DNA. Acta Neurol Scand 1995; 92: 394-397.
Wallace DC, Zheng X, Lott MT, Shoffner JM, Hodge JA, Kelley RI et al. Familial mitochondrial encephalomyopathy (MERRF): genetic, pathophysiological, and biochemical characterization of a mitochondrial disease. Cell 1988; 55: 601-610.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), internetadress www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
sökord: MERRF
GeneReviews (University of Washington), www.genetests.org (klicka på GeneReviews).
sökord: MERRF
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Medicinsk expert som skrivit underlaget är med dr Atle Melberg, Akademiska sjukhuset i Uppsala.
Vid revideringen av materialet har docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge medverkat.
Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2008-12-18
Version: 3.0
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, fax 031-786 55 91,
e-post ovanligadiagnoser@gu.se.