MERRF

  • Diagnos: MERRF
  • Synonymer: Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers

Innehåll


Publiceringsdatum: 2013-02-05
Version: 4.4

ICD-10

G40.3

Sjukdom/skada/diagnos

Sjukdomen har fått sitt namn efter begynnelseboktäverna i myoclonic (muskelryckning) epilepsy with ragged-red fibres (ojämnt rödfärgad muskelfiber). De mest utmärkande symtomen är ofrivilliga muskelryckningar (myoklonier), epilepsi och koordinationsstörning (ataxi). Personer som sannolikt hade denna sjukdom beskrevs redan 1921 av den amerikanske neurologen Ramsey Hunt, men sjukdomen fick sitt namn först 1980 av den japanske läkaren N Fukuhara och hans medarbetare. Förändringen (mutationen) i det arvsanlag (gen) som orsakar sjukdomen beskrevs 1990. Vid undersökning i mikroskop av muskelvävnad från personer med sjukdomen går det att se karaktäristiska förändringar.

Den svenske neurologen Karl Ekbom beskrev 1975 en svensk familj med ärftlig balansstörning (hereditär ataxi), ofrivilliga muskelryckningar utlösta av starkt ljus (fotomyoklonus), avvikelser i skelettet och fettknutor (lipom). Ekboms syndrom orsakas av samma mutation och är en variant av MERRF.

MERRF är en av flera mitokondriella sjukdomar. Mitokondrierna är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till kroppens olika organ. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge en mängd olika symtom från i stort sett hela kroppen, framför allt från vävnader eller organ som förbrukar mycket energi. I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en sammanfattande information om mitokondriella sjukdomar.

Förutom information om MERRF syndrom finns separata informationsmaterial om flera andra mitokondriella sjukdomar, som Alpers sjukdom, Kearns-Sayres syndrom (KSS), Lebers hereditära optikusneuropati (LHON), Leighs sjukdom, MELAS, NARP samt progressiv extern oftalmoplegi (PEO).

Förekomst

I internationell medicinsk litteratur uppskattas förekomsten till högst 1,5 per 100 000 personer, vilket skulle motsvara cirka 100-150 personer i Sverige.

Orsak till sjukdomen/skadan

Hos cirka 90 procent orsakas sjukdomen av en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen) i mitokondriens eget DNA (mtDNA) kallad MT-TK. Genen styr bildningen av (kodar för) ett transportRNA (tRNALys) (se information om mutationer i mtDNA i översiktsdokument).

Det finns ytterligare mutationer i andra mtDNA-gener som kan ge syndromet i dess typiska form eller med symtom som delvis överlappar andra mitokondriella sjukdomar.

Hur sjukdomen visar sig beror på tre olika faktorer: hur stor andel av mitondriernas DNA som är muterad (heteroplasmi), på vilket sätt de skadade mitokondrierna är fördelade i olika vävnader och hur känsliga de olika vävnaderna är för nedsatt mitokondriefunktion.

Mutationen medför att funktionen i elektrontransportkedjan blir nedsatt, oftast i komplex IV (cytokrom-C-oxidas) (se information om komplexen i översiktsdokument). Varför detta ger de typiska symtomen vid MERRF är inte fullständigt känt. Symtomen beror framför allt på skador i hjärnan, vilket gör att det inte finns något säkert samband mellan andelen muterat mtDNA i blod eller i muskel och sjukdomens svårighetsgrad.

Ärftlighet

Hos nästan alla med MERRF är orsaken till sjukdomen en punktmutation i mtDNA som nedärvs med äggcellen från modern. Trots detta är det ovanligt att fler än ett syskon i en syskonskara har syndromet i dess karaktäristiska form. Däremot är det vanligt (hos cirka 80 procent av familjerna) att mor, syskon och andra släktingar på moderns sida har lindrigare symtom på mitokondriell sjukdom, ibland bara i form av muskelsvaghet vid hård ansträngning. En man med MERRF kan inte föra mutationen vidare till sina barn (se information om ärftlighet av mutationer i mtDNA från översiktsdokument).

Symtom

Symtomen visar sig inte direkt vid födseln men startar oftast tidigt i barndomen som muskelryckningar (myoklonier). En del utvecklar aldrig sjukdomen i dess fullständiga form men kan ha olika delsymtom.

Karaktäristiska symtom är snabba kortvariga muskelryckningar (myoklonier) som ofta är utlösta av blinkande ljus, epilepsi samt svårigheter att samordna muskelrörelser (ataxi). Epilepsin är det mest dominerande symtomet.

Det är vanligt att personer med MERRF är kortväxta och muskelsvaga.

Påverkan på hjärtat med förtjockning av hjärtväggen (kardiomyopati) och skada på retledningssystemet förekommer ofta.

Andra symtom som är vanliga vid MERRF är huvudvärk, nedsatt funktion i perifera nerver (neuropati) och demens. Det är också vanligt med fettknutor i huden (lipom) kring nacken.

Hörseln är ofta nedsatt, och ibland även synen. Synnedsättningen beror på en pigmentinlagring i näthinnan (retinitis pigmentosa) eller på att synnerven blir förtvinad (optikusatrofi).

Sjukdomen är fortskridande, och förloppet kan hos en del sträcka sig över flera årtionden, medan det hos andra kan vara snabbare och leda till för tidig död.

Varianten Ekboms sjukdom kännetecknas av snabba muskelryckningar, utlösta av blinkande ljus (fotomyoklonier), fettknutor (lipom) i huden framför allt i nacken, koordinationsstörning (cerebellär ataxi) och ofta skelettavvikelser.

Diagnostik

Symtomen i kombination med ökad mängd mjölksyra (laktat) i blod och/eller ryggvätska (cerebrospinalvätska) samt ökad proteinhalt i ryggvätskan ger misstanke om sjukdomen.

För diagnosen krävs

  • myoklonier
  • epilepsi
  • ataxi
  • typiska förändringar i muskelbiopsin.

Vid magnetkameraundersökning (MR) syns ofta tecken på hjärnskada och förkalkningar i hjärnan.

Elektroencefalografi (EEG) görs för att bedöma risken för epileptiska anfall och för att undersöka hjärnans funktion vid begynnande demens.

Muskelsjukdom och perifer nervskada bedöms med elektomyografi (EMG) och elektroneurografi (ENeG). En liten bit muskel (muskelbiopsi) tas för mikroskopisk, biokemisk och genetisk analys. Den mikroskopiska analysen visar karaktäristiska ojämnt rödfärgade muskelfibrer. Dessa finns dock även vid flera andra mitokondriella sjukdomar.

Hjärtats funktion undersöks med EKG och ultraljud.

Lever- och njurfunktion kontrolleras med blodprover.

Diagnosen bekräftas med analys av mtDNA. Analysen kan vanligen göras i blod, men eftersom halten muterat mtDNA kan variera mellan olika vävnader görs den säkrast i odlade hudceller eller i celler från urin eller muskel.

Fosterdiagnostik är möjlig om mutationen i familjen är känd. Den är dock mycket svår att tillämpa på ett säkert sätt på grund av osäkerhet i bedömningen av koncentrationen av muterat mtDNA och fördelningen i fostrets olika vävnader. Andelen muterat mtDNA kan också förändras under fosterlivet och även efter födseln, vilket gör att det inte är möjligt att på ett säkert sätt avgöra om barnet kommer att få sjukdomen.

Behandling/åtgärder

Det finns ingen botande behandling för MERRF, och insatserna inriktas därför på att lindra symtom och kompensera för funktionsnedsättningar.

Personer med mitokondriella sjukdomar rekommenderas att inte röka, eftersom rökning påverkar mitokondriernas funktion negativt. Aerobisk muskelträning (träning som medför syreförbrukning) ökar antalet mitokondrier och kan förbättra deras funktion.

Liksom vid många andra mitokondriella sjukdomar ges ofta vitaminer, coenzymer och spårämnen som behövs i de kemiska reaktionerna i och nära den mitokondriella andningskedjan. Exempel på sådana läkemedel som ofta prövas är coenzym Q10 (eller dess kemiskt tillverkade motsvarighet idebenone) och karnitin. Effekten av dessa behandlingar är dock ännu ofullständigt visad.

Epilepsi behandlas med mediciner. Valproat eller barbiturater ska inte användas då de kan utlösa eller förvärra en leverskada. Ofrivilliga muskelryckningar kan behandlas med levetiracetam.

Vissa läkemedel, som propofol, valproat, tetracykliner, kloramfenikol, barbiturater, halotan och fluotan, ska inte användas, eftersom de hämmar den mitokondriella andningskedjan och kan förorsaka svåra symtom hos personer med mitokondriella sjukdomar.

Hjärtfunktionen ska kontrolleras regelbundet med EKG och ultraljudsundersökning.

Ögonen bör undersökas av ögonläkare, och synfunktionen bör kontrolleras.

Hörselhjälpmedel behövs ofta.

Habiliteringsinsatser

En del barn och familjer behöver tidiga habiliteringsinsatser som också innefattar hörsel- och synhabilitering. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska och sociala området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet/den unge kan även föräldrar och syskon få stöd. Familjer som har barn med fortskridande sjukdomar kan också ha ett speciellt behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad ska erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats. Personlig assistans kan innebära att barnet/tonåringen kan leva ett aktivt liv trots ibland omfattande funktionsnedsättningar.

Omgivningen behöver ofta anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna.

Vuxna med MERRF kan behöva fortsatta medicinska insatser, habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

För utredning av mitokondriella sjukdomar finns två centra i Sverige, vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. Båda har barn- och vuxenneurologer med speciella kunskaper om diagnostik och behandling av mitokondriella sjukdomar, kemister för biokemisk och molekylärbiologisk diagnostik av mitokondriella sjukdomar samt patolog med kunskaper om den morfologiska diagnostiken.

Personer med misstänkt MERRF bör remitteras till något av dessa centra för utredning, där bland annat den biokemiska diagnostiken av muskelprovet måste ske vid provtagningen. Teamen kan även ge behandlingsrekommendationer.

Vuxna kan också remitteras till institutionen för neurovetenskap, neurologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Resurspersoner

Expertteamet vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm: doktor Karin Naess, barnkliniken, docent Göran Solders, neurologkliniken, och docent Inger Nennesmo, patolog- och cytologlaboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 71 427, docent Ulrika von Döbeln, professor Nils-Göran Larsson och doktor Martin Engvall, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Expertteamet vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg: professor Már Tulinius och docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, professor Anders Oldfors, patologlaboratoriet, och docent Oluf Andersen, enheten för neurologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00, docent Christopher Lindberg, enheten för neurologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal, 431 80 Göteborg, tel 031-342 00 00.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

Verksamheten Ovanliga Diagnoser inom Habilitering & Hälsa, Stockholms läns landsting, har arrangerat utbildningsdagar om mitokondriella sjukdomar för föräldrar och andra anhöriga. Information finns på www.habilitering.nu/forumfunktionshinder. Kontaktperson är Kristina Gustafsson-Bonnier, tel 08-123 350 23, e-post kristina.gustafsson-bonnier@sll.se.

Inom Ågrenskas familjeverksamhet arrangeras vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. Verksamheten vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt de behov som barn och ungdomar med sällsynta diagnoser har. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Råd&Stöd-enheten vid neurologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, erbjuder patienter med vissa mitokondriella sjukdomar att delta i utbildning där man, förutom föreläsningar och möjligheter att ställa frågor till specialistläkare, också får möjlighet att träffa andra personer med liknande sjukdom. Information ges av Kerstin Åkerlund, Råd&Stöd-enheten, neurologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, e-post kerstin.akerlund@karolinska.se.

Intresseorganisationer

MitoSverige, e-post info@mitosverige.org, www.mitosverige.org.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Sturegatan 4 A (besöksadress), Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se, verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.

RBU, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 8026, 104 20 Stockholm, tel 08-677 73 00, fax 08-677 73 09, e-post info@riks.rbu.se, www.rbu.se

SEF, Svenska Epilepsiförbundet, besöksadress Sturegatan 4 A (2tr), postadress Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-669 41 06, fax 08-669 15 88, e-post info@epilepsi.se, www.epilepsi.se

Neuroförbundet, S:t Eriksgatan 44 (besöksadress), Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, e-post info@neuroforbundet.se, www.neuroforbundet.se.

I USA finns United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF), 8085 Saltsburg Road, Suite 201, Pittsburgh, PA 15239 USA, e-post info@umdf.org, www.umdf.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

I samband med Ågrenskas familjevistelser erbjuds utbildningsdagar för personal som arbetar med de barn och ungdomar som deltar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Forskning och utveckling (FoU)

Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i de båda expertteamen i Göteborg (Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet) och i Stockholm (Karolinska Institutet). Forskning om mitokondriellt DNA pågår även på andra forskningsinstitutioner, bland annat vid institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum och institutionen för neurologi, Uppsala universitet, samt på Tekniska Högskolan i Stockholm.

De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område, där mycket ännu inte är känt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer i det mitokondriella DNA som orsakar dem. Det pågår också olika behandlingsförsök.

Informationsmaterial

Informationsfoldern MERRF (artikelnr 2012-9-7), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan beställas utan kostnad från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Nyhetsbrev från Ågrenska om Mitokondriella sjukdomar, nr 387 (2011). Nyhetsbreven är bearbetade sammanställningar av föreläsningarna vid familje- och vuxenvistelserna på Ågrenska. Kan beställas från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se. De finns också tillgängliga på www.agrenska.se.

Litteratur

Crest C, Dupont S, Leguern E, Adam C, Baulac M. Levetiracetam in progressive myoclonic epilepsy: an exploratory study in 9 patients. Neurology 2004; 62: 640-643.

Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities. Ann Neurol 2001; 49: 377-383.

Ekbom K. Hereditary ataxia, photomyoclonus, skeletal deformities and lipoma. Acta Neurol Scand 1975; 51: 393-404.

Erol I, Alehan F, Horvath R, Schneiderat P, Talim B. Neuromuscul Disord 2009; 19: 275-278.

Fukuhara N. Clinicopathological features of MERRF. Muscle Nerve 1995; 3: S90-94.

Fukuhara N, Tokiguchi S, Shirakawa K, Tsubaki T. Myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers (mitochondrial abnormalities): disease entity or a syndrome? Light and electron microscopic studies of two cases and review of the literature. J Neurol Sci 1980; 47: 117-133.

Hammans SR, Sweeney MG, Brockington M, Lennox GG, Lawton NF, Kennedy CR et al. The mitochondrial DNA transfer RNALys A-G (8344) mutation and the syndrome of myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF). Brain 1993; 116: 617-632.

Holme E, Larsson N-G, Oldfors A, Tulinius M, Sahlin P, Stenman G. Multiple symmetrical lipomas with high levels of mtDNA with the tRNALys A-G (8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet 1993; 52: 551-556.

Hunt JR. Dyssynergia cerebellaris myoclonia-primary atrophy of the dentate system: a contribution to the pathology and symptomatology of the cerebellum. Brain 1921; 44: 490-538.

Ito S, Shirai W, Asahina M, Hattori T. Clinical and brain MR imaging features focusing on the brain stem and cerebellum in patients with myoclonic epilepsy with ragged-red fibers due to mitochondrial A8344G mutation. AJNR Am J Neuroradiol 2008; 29: 392-395.

Larsson N-G, Tulinius MH, Holme E, Oldfors A, Andersen O, Wahlström J et al. Segregation and manifestations of the mtDNA tRNALys A-G (8344) mutation of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet 1992; 51: 1201-1212.

Larsson NG, Tulinius MH, Holme E, Oldfors A. Pathogenetic aspects of the A8344G mutation in mitochondrial DNA associated with MERRF syndrome and multiple symmetric lipomas. Muscle Nerve 1995; 3: 102-106.

Poulton J, Bredenoord AL. 174th ENMC international workshop: Applying pre-implantation genetic diagnosis to mtDNA diseases: implications of scientific advances 19-21 March 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2010; 20: 559-563.

Rahman S. Mitochondrial disease and epilepsy. Dev Med Child Neurol 2012; 54: 397-406.

Remes AM, Karppa M, Moilanen JS, Rusanen H, Hassinen IE, Majamaa K et al. Epidemiology of the mitochondrial DNA 8344A>G mutation for the myoclonus epilepsy and ragged red fibres (MERRF) syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1158-1159.

Rossmanith W, Raffelsberger T, Roka J, Kornek B, Feucht M, Bittner RE. The expanding mutational spectrum of MERRF substitution G8361 in the mitochondrial tRNALys gene. Ann Neurol 2003; 54: 820-823.

Silvestri G, Moraes CT, Shanske S, Oh SJ, DiMauro S. A new mtDNA mutation in the tRNALys gene associated with myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF). Am J Hum Genet 1992; 51: 1213-1217.

Silvestri G, Ciafaloni E, Santorelli F, Shanske S, Servidei S, Graf WD et al. Clinical features associated with the A-->G transition at nucleotide 8344 of mtDNA (“MERRF” mutation). Neurology 1993; 43: 1200-1206.

So N, Berkovic S, Andermann F, Kuziecky R, Gendron D, Quesney L. Myoclonus epilepsy and ragged-red fibres (MERRF) 2. Electrophysiological studies and comparison with other progressive myoclonus epilepsies. Brain 1989; 112: 1261-1276.

Taivassalo T, Haller RG. Implications of exercise training in mtDNA defects—use it or lose it? Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 221-231.

Träff J, Holme E, Ekbom K, Nilsson BY. Ekbom’s syndrome of photomyoclonus, cerebellar ataxia and cervical lipoma is associated with the tRNALys A8344G mutation in mitochondrial DNA. Acta Neurol Scand 1995; 92: 394-397.

Virgilio R, Ronchi D, Bordoni A, Fassone E, Bonato S, Donadoni C et al. Mitochondrial DNA G8363A mutation in the RNA Lys gene: clinical, biochemical and pathological study. J Neurol Sci 2009; 281: 85-92.

Wahbi K, Larue S, Jardel C, Meune C, Stojkovic T, Ziegler F et al. Cardiac involvement is frequent in patients with the m.8344A>G mutation of mitochondrial DNA. Neurology 2010; 74: 674-677.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: MERRF

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: MERRF

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net
Sökord: MERRF

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Det ursprungliga underlaget har skrivits av med dr Atle Melberg, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Omfattande revideringar av materialet har gjort av docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2013-02-05
Version: 4.4

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.