MCAD-brist

  • Diagnos: MCAD-brist
  • Synonymer: Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency

Innehåll


Publiceringsdatum: 2013-10-31
Version: 1.0

ICD-10

E71.3

Sjukdom/skada/diagnos

MCAD-brist är en medfödd, ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av brist på ett enzym som behövs för nedbrytning av fettsyror i kroppen. Bristen på MCAD (medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase) kan leda till livshotande attacker av matthet, kräkningar och i svåra fall medvetandeförlust i samband med infektioner, stress eller fasta. Förebyggande behandling är mycket effektiv, och attacker kan behandlas framfångsrikt om diagnosen är känd och behandlingen påbörjas tidigt i förloppet. MCAD-brist ingår sedan ett par år i den allmänna screeningen av nyfödda för medfödda ämnesomsättningssjukdomar.

Den första beskrivningen av sjukdomen gjordes 1976 av en forskargrupp under ledning av den danske biokemisten Niels Gregersen.

Förekomst

MCAD-brist är i stora delar av världen den vanligaste rubbningen av fettsyrornas omvandling till energi i kroppen och efter fenylketonuri (PKU) den näst vanligaste medfödda, ärftliga ämnesomsättningssjukdomen. Förekomsten av MCAD-brist varierar dock mycket mellan olika länder. I Europa finns rapporter om att sjukdomen finns hos mellan cirka 5 och 20 barn per 100 000 nyfödda. Under de första 2-3 åren av nyföddhetsscreening i Sverige har 18 barn hittills fått diagnosen. Det motsvarar 7 barn per 100 000 nyfödda.

Orsak till sjukdomen/skadan

Orsaken till MCAD-brist är en förändring av arvsanlaget (genen) ACADM, beläget på kromosom 1 (1p31.1), oftast på grund av en mutation. ACADM styr bildningen av (kodar för) enzymet MCAD.

Fett och glukos är kroppens viktigaste energikällor. Behovet av fett blir särskilt stort när kroppen utsätts för påfrestningar, till exempel vid svält, akuta infektioner, framför allt tarminfektioner, och kroppsskada (trauma). Fettsyror transporteras då ut i blodet.

MCAD är det första i raden av fyra enzymer som i tur och ordning styr och påskyndar den stegvisa nedbrytningen av medellånga fettsyror som sedan omvandlas till energi i form av den energibärande molekylen adenosintrifosfat (ATP), koldioxid och vatten. Nedbrytningen äger rum i mitokondrierna, små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till ATP som kroppens olika organ kan använda.

När det inte bildas något MCAD i cellerna, eller om enzymets struktur är felaktig så att aktiviteten blir mycket låg, bryts fettsyrorna inte ned som de ska. Det leder till energibrist. Samtidigt anhopas fettsyror som MCAD inte brutit ned och kan störa viktiga funktioner, framför allt i levern och hjärnan. Ofta klarar inte levern att upprätthålla en tillräcklig produktion av glukos. Blodsockernivån sjunker därför, vilket också kan skada hjärnan.

Ärftlighet

MCAD-brist nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Sjukdomen brukar oftast ge symtom mellan 3 och 24 månaders ålder, men den kan också visa sig så tidigt som under de första levnadsdagarna och ibland först i vuxen ålder. Symtomen kommer i form av attacker av matthet som obehandlade kan leda till medvetslöshet och död.

Den vanligaste utlösande faktorn är en infektion och då oftast en mag-tarminfektion. Oftast har barnet inte visat några sjukdomstecken innan dess och upplevs av föräldrar och BVC som helt friskt. Inom någon timma till något dygn blir barnet tilltagande matt. Blodsockret är ofta lågt under en attack, blodets surhetsgrad kan öka och leverns funktion påverkas.

Kräkningar är ett särskilt allvarligt symtom, och kramper förekommer. Om inte rätt behandling ges kan barnet förlora medvetandet och livsfunktionerna kan svikta.

Sjukdomen kan ge symtom av samma slag redan under de första levnadsdagarna. Den utlösande faktorn kan då vara näringsbrist, eftersom det tar en tid innan bröstmjölk bildas i tillräcklig mängd hos modern. När sjukdomen börjar först i vuxen ålder utlöses den ofta av en infektion, en kroppsskada eller ett kirurgiskt ingrepp. Att dricka stora mängder alkohol eller att försöka gå ned i vikt för snabbt kan också utlösa attacker. Framför allt hos vuxna kan det även förekomma muskelsmärtor. Mellan attackerna har man inga symtom, under förutsättning att det inte har uppstått en bestående hjärnskada under en tidigare attack.

Man kan ha MCAD-brist utan att någonsin få en attack och förbli symtomfri under hela livet. Om man fått diagnosen och startat förebyggande behandling innan någon attack inträffat är framtidsutsikterna också mycket goda. Detsamma gäller dem som överlevt en sådan attack utan att få några skador och därefter lever efter kostreglerna. I äldre rapporter beräknades dödligheten i en attack till upp till 25 procent, och risken för framför allt hjärnskador uppskattades till 20-40 procent hos dem som överlevde. Sedan senhösten 2010 ingår MCAD-brist i den allmänna screeningen av nyfödda för medfödda ämnesomsättningssjukdomar (det så kallade PKU-provet), som leder till att diagnosen kan fastställas. Med tidig diagnos och uppmärksamhet på faktorer som kan utlösa attacker har prognosen förbättrats betydligt.

Diagnostik

För att upptäcka MCAD-brist vid den allmänna screeningen av nyfödda mäts koncentrationen av fettsyror med olika kedjelängder bundna till karnitin i blodprovet (acylkarnitin). Provet tas vid 48 timmars ålder och svar kommer inom en vecka. Analyserna för hela landet sker vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS) på Karolinska universitetssjukhuset. Om provet ger misstanke om MCAD-brist underrättas omedelbart det metabola centrum som ligger närmast barnets hemort. Därifrån tar man kontakt med föräldrarna. Blod- och urinprover tas snarast möjligt och sänds till något av landets speciallaboratorier för metabola sjukdomar. Mönstret av organiska syror i urin och av karnitinestrar i blodplasma analyseras, vilket i de flesta fall ger diagnosen med stor säkerhet. Den bekräftas sedan genom att mutationen identifieras med hjälp av DNA-analys. Aktiviteten av MCAD i vita blodkroppar går också att mäta, men det behövs sällan för att ställa diagnosen.

Det är bara de som är födda senare än 2010 som har screenats, och det går heller inte att vara helt säker på att alla barn som nu föds med MCAD-brist upptäcks i screeningen. Därför måste diagnosen misstänkas när en person, barn eller vuxen, blir påtagligt allmänpåverkad eller medvetslös i samband med en infektion, ett trauma eller en svältperiod och det inte finns andra uppenbara orsaker till tillståndet. Det finns också skäl att misstänka MCAD-brist när det tar ovanligt lång tid att hämta sig efter en infektion. Lågt blodsocker, lågt pH i blodet och provresultat som talar för att levern är påverkad är då vanligt. Levern är också ofta förstorad på grund av inlagring av fett. Urinprov för analys av organiska syror och blodprov för bestämning av acylkarnitin är nödvändiga för diagnostiken.

För akut diagnostik kan även prov för att mäta förekomsten av ketoner i blod eller urin vara av stort värde. Normalt anhopas ketoner i blod och urin vid svälttillstånd, eftersom ketoner bildas vid framgångsrik nedbrytning av fettsyror. Vid MCAD-brist bryts fettsyrorna inte ned som de ska och halten av ketoner är därför anmärkningsvärt låg.

Barn med så allvarlig sjukdom att symtom uppstår redan under de första levnadsdagarna, innan screeningprover har hunnit tas eller besvaras, är särskilt svåra att diagnostisera i tid för att förhindra en allvarlig utgång. Att symtomen kan ha många olika och vanligare orsaker än MCAD-brist bidrar till att diagnosen fördröjs. För föräldrar som vet att de bär på anlaget kan provtagning vid födseln mycket snabbt ge svar på om ett nyfött barn har ärvt MCAD-bristen. Då elimineras risken för tidig symtomdebut genom att barnet kan börja matas innan provsvaren kommer.

I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd. Eftersom MCAD-brist kan finnas utan att ge symtom behöver både syskon och föräldrar undersökas genetiskt med mutationsanalys för att klarlägga om också de har sjukdomen.

Behandling/åtgärder

Alla som har MCAD-brist, även de som aldrig har haft en attack, måste känna till att de ska undvika längre perioder utan mat och vara uppmärksamma på symtom som kan betyda att en attack hotar. Detta gäller särskilt vid infektioner och kroppsskada. Inför operationer måste sjukvårdspersonalen alltid informeras om MCAD-bristen.

Akut behandling

Behandlingen vid en akut attack ska inledas omedelbart, oavsett om MCAD-bristen är känd eller om det bara finns en misstanke om det. Akuta attacker behandlas med tillförsel av socker. Är personen vid medvetande ges det i form av söt dryck. Om det inte sker en snabb förbättring, om personen kräks eller har grumlat medvetande ges snabbt glukoslösning intravenöst.

Huvudsyftet med behandlingen med socker är att stimulera till insöndring av insulin, som mycket snabbt stoppar fortsatt nedbrytning av fettsyror. Även blodsockret höjs. Behandlingen fortsätter tills symtomen är helt borta.

Behandling för att förebygga attacker

Den förebyggande behandlingen är mycket effektiv och inriktad på regelbundna måltider, att undvika fasteperioder och alla former av extrema dieter som kan utlösa attacker och att vara uppmärksam på allmäntillståndet. Framför allt är det viktigt att undvika fasta. Kosten ska ha en normal sammansättning av kolhydrater, protein och fett, vilket bland annat betyder att högst 30 procent av kaloribehovet kommer från fett. Extrema dieter som vegankost och LCHF-diet (hög fetthalt) innebär en väsentligt ökad risk för attacker.

Små barn tål fasta sämre än äldre, och variationen i fastetålighet kan vara stor från person till person. I Sverige rekommenderas att alla barn under ett års ålder med sjukdomen får mellanmål som innehåller kolhydrater.

Det råder delade meningar om alla som har MCAD-brist ska ha tillskott av karnitin, medan däremot alla som har konstaterad brist på karnitin ska behandlas. Eftersom MCAD-brist ökar risken för karnitinbrist, måste karnitinnivån därför kontrolleras regelbundet. Karnitintillförsel ger inte biverkningar vid MCAD-brist.

Rädslan för att barnet ska hamna i svältperioder kan göra att de får tätare måltider och ökad tillförsel av kolhydrater, vilket i sin tur kan leda till övervikt. Viktutvecklingen måste därför följas noga och åtgärder för att förbättra dieten i så fall sättas in tidigt. Hos ungdomar och vuxna är bantning, liksom alkohol i övermått, riskfaktorer som kan utlösa allvarliga attacker. Det finns ännu för liten kunskap för att avgöra om fysisk träning och idrott innebär risker vid MCAD-brist.

Toleransen för fasta minskar vid en graviditet. Gravida kvinnor med MCAD-brist bör därför äta kolhydrater ofta. Det är viktigt att vara medveten om den risk det innebär att få i sig för lite kolhydrater under förlossningen. Att tillföra glukoslösning intravenöst kan då ge ett gott skydd.

Alla med sjukdomen ska ha en nära kontakt med ett centrum för ämnesomsättningssjukdomar för att näringstillförsel, tillväxt, viktutveckling och eventuella risker för attacker ska kunna kontrolleras och fettsyresammansättningen och karnitinhalten i blod ska kunna mätas. Återkommande besök är nödvändiga, inte minst för att bli påmind om hur viktigt det är vid MCAD-brist att leva regelbundet och ha en bra kosthållning.

Prognos

Så länge diagnosen inte är fastställd finns det en risk för personer med allvarlig MCAD-brist att få sjukdomsattacker som kan leda till skador på hjärnan eller till döden. Risken minskar drastiskt när diagnosen är ställd, så att korrekt förebyggande och akut behandling kan ges.

Den förebyggande behandlingen har visat sig vara mycket effektiv. Om reglerna följs är sjukdomsattacker ovanliga. Eftersom MCAD-brist inte ger några symtom i vardagslivet kan vaksamheten mot attacker minska med tiden. Attacker kan komma plötsligt och under enstaka timmar utveckla sig till ett mycket allvarligt tillstånd. Därför är en viktig del och svår del av den förebyggande behandlingen att hålla denna medvetenhet levande utan att fördenskull skapa en oro som påverkar det dagliga livet negativt.

Det är också mycket viktigt att alla med MCAD-brist alltid har med sig en handling som informerar om diagnosen och i detalj redogör för vilken behandling som ska ges vid akuta attacker. Där måste också anges kontaktuppgifter till en specialist på tillståndet. Vid utlandsresor måste handlingen översättas till aktuellt språk.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Det finns metabola centrum vid flera av landets regionsjukhus. Teamen är specialiserade på medfödda ämnesomsättningssjukdomar och har erfarenhet av diagnostik och behandling av MCAD-brist:

Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.

Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00, och CMMS-laboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Akademiska barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Barn- och ungdomssjukhuset, Skånes universitetssjukhus, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00.

Resurspersoner

Specialistläkare Annika Reims, docent Olov Ekwall och specialistläkare Katrin Adrian, Centrum för medfödda ämnesomsättningssjukdomar, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post annika.reims@vgregion.se och olov.ekwall@vgregion.se

Docent Ulrika von Döbeln, bitr överläkare Martin Engvall, överläkare Anna Nordenström och specialistläkare Rolf Zetterström, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00, e-post ulrika.vondobeln@karolinska.se, martin.engvall@ki.se, anna.nordenstrom@ki.se, rolf.zetterstrom@ki.se

Överläkare Maria Halldin, Akademiska barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 0000, e-post maria.halldin@kbh.uu.se

Bitr överläkare Domniki Papadopoulou, barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes universitetssjukhus, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00, e-post domniki.papadopoulou@skane.se

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Handikapporganisation/patientförening/motsvarande

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, Gävlegatan 18 (besöksadress), Box 6436, 113 82 Stockholm, tel 08-508 866 00, fax 08-508 866 66, e-post fub@fub.se, www.fub.se

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Det pågår forskning av olika typer om MCAD-brist, till exempel om sambandet mellan de mutationer som påvisas hos barn vid screening och risken för sjukdomsattacker. Forskning pågår också om hur mutationerna förändrar enzymmolekylen, liksom om mekanismerna bakom hjärnskador vid MCAD-brist.

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under ”Mer hos oss” i högerspalten).

Litteratur

Andresen BS, Lund AM, Hougaard DM, Christensen E, Gahrn B, Christensen M et al. MCAD deficiency in Denmark. Mol Genet Metab 2012; 106: 175-188.

Maier EM, Gersting SW, Kemter KF, Jank JM, Reindl M, Messing DD et al. Protein misfolding is the molecular mechanism underlying MCADD identified in newborn screening. Hum Mol Genet 2009; 18: 1612-1623.

Rhead WJ. Newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: a global perspective. J Inherit Metab Dis 2006: 29: 370-377.

Schatz UA, Ensenauer R. The clinical manifestation of MCAD deficiency: challenges towards adulthood in the screened population. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 513-520.

Schuck PF, Ferreira GC, Moura AP, Busanello EN, Tonin AM, Dutra-Filho CS et al. Medium-chain fatty acids accumulating in MCAD deficiency elicit lipid and protein oxidative damage and decrease non-enzymatic antioxidant defenses in rat brain. Neurochem Int 2009; 54: 519-525.

Sturm M, Herebian D, Mueller M, Laryea MD, Spiekerkoetter U. Functional effects of different medium-chain acyl-CoA dehydrogenase genotypes and identification of asymptomatic variants. PLoS ONE 2012; 7: e45110. doi:10.1371/journal.pone.0045110

Touw CM, Smit GP, de Vries M, de Klerk JB, Bosch AM, Visser G et al. Risk stratification by residual enzyme activity after newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: data from a cohort study. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 30.

Wilcken B Fatty acid oxidation disorders: outcome and long-term prognosis. J Inherit Metab Dis 2010: 33: 501-506.

Yusupov R, Finegold DN, Naylor EW, Sahain I, Waisbren S, Levy HL. Sudden death in medium chain acyl-coenzyme a dehydrogenase deficiency (MCADD) despite newborn screening. Mol Genet Metab 2010; 101: 33-39

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: acyl-coA dehydrogenase, medium chain, deficiency of

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Ola Hjalmarson, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2013-10-31
Version: 1.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.