/
/

Lysinurisk proteinintolerans

  • Diagnos: Lysinurisk proteinintolerans
  • Synonymer: LPI

Innehåll


Publiceringsdatum: 2010-11-16
Version: 2.2

ICD-10

E72.8

Sjukdom/skada/diagnos

Lysinurisk proteinintolerans är en medfödd ämnesomsättningssjukdom som påverkar många organsystem. Orsaken är ett nedsatt upptag i tarmarna samt ökad utsöndring i njurarna av aminosyrorna lysin, ornitin och arginin, med brist på dessa aminosyror som följd. Låga nivåer av arginin och ornitin medför nedsatt kapacitet av ureacykeln, vars huvuduppgift är att avgifta kroppen från ammoniak. Höga nivåer av den giftiga substansen ammoniak ansamlas då, vilket bland annat påverkar hjärnans funktion. Aminosyrabristen, framför allt bristen på lysin, drabbar även andra organsystem, till exempel mag-tarmkanalen, lungorna, de blodbildande organen, immunsystemet, levern och mjälten samt skelettet.

Lysinurisk proteinintolerans är särskilt vanlig i Finland och beskrevs första gången av de finländska barnläkarna Jaakko Perheentupa och Jarmo Visakorpi 1965.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd. Hittills har ett 100-tal personer med sjukdomen rapporterats i den internationella medicinska litteraturen. Nästan hälften av dem är från Finland, där sjukdomen uppskattas förekomma hos en per 60 000 invånare. I Sverige är endast ett fåtal personer med sjukdomen kända.

Orsak till sjukdomen/skadan

Vid lysinurisk proteinintolerans kan aminosyrorna lysin, arginin och ornitin inte transporteras som de ska över epitelcellernas basalmembran i tarmar och njurar. Orsaken är en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen) som kodar för y+LAT-1, ett protein med betydelse för vissa transportsystem. Genen är lokaliserad till den långa armen på kromosom 14 (14q11.2) och kallas SLC7A7. Mutationen leder till minskat upptag av aminosyrorna lysin, arginin och ornitin. Studier har också visat att dessa aminosyror kan bli instängda i cellen (intracellulärt) på grund av bristande utsöndring därifrån.

Störningen i omsättningen av arginin och ornitin leder till nedsatt funktion av ureacykeln. Ureacykelns viktigaste funktion är att omvandla den ammoniak som bildas vid proteinnedbrytning till urinämne (urea), vilket sedan utsöndras med urinen. Nedsatt kapacitet i ureacykeln leder till för höga nivåer ammoniak. Ammoniak är en mycket giftig substans som bland annat påverkar hjärnfunktionen.

Fig 1. Ureacykeln med de kemiska reaktioner och enzymer som ingår.

Fig 1. Ureacykeln med de kemiska reaktioner och enzymer som ingår.

Symtomen vid lysinurisk proteinintolerans skiljer sig märkbart från övriga ureacykeldefekter. Förutom bristande ureacykelfunktion medför lysinurisk proteinintolerans även förlust av lysin i urinen. Det är den troliga orsaken till flera av de symtom som är typiska för sjukdomen, till exempel påverkan på blodbildande organ, immunförsvar, njurpåverkan, tillväxtrubbning, benskörhet (osteoporos) och muskelsvaghet. Möjligen kan förändrad kvävemonoxidproduktion också ligga bakom en del av symtomen, eftersom arginin är nödvändig för syntes av kvävemonoxid. Brist på kvävemonoxid kan leda till kärlförändringar.

Ärftlighet

Lysinurisk proteinintolerans nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Barn med sjukdomen är vanligen symtomfria så länge de enbart ammas, men när de sedan får annan, mer proteinrik kost insjuknar de med kräkningar och diarré. De visar tydliga tecken på att inte tåla protein genom att de har problem att äta, inte växer som de ska och magrar. Kräkningar och diarréer är vanligt. Detta leder lätt tankarna till sjukdom i magsäck och tarmar (gastrointestinal sjukdom), och barnen utreds därför ofta för misstänkt glutenintolerans. Vanlig modersmjölksersättning är jämförbar med bröstmjölk, men om barnen får modersmjölksersättning eller välling med högt proteininnehåll är risken att de får höga ammoniakvärden.

Barnen uppvisar tidigt låg muskelspänning (hypotonus). Ibland har de hudsymtom som påminner om dem man kan få vid kwashiorkor, en form av undernäring orsakad av proteinbrist som ses vid svältkatastrofer. Huden blir då ofta skör med torra utslag, och naglarna blir deformerade och förtjockade. Barnen kan också ha sparsam hårväxt eller sakna den helt (alopeci).

Överskott av ammoniak i blodet (hyperammonemi) kan ge återkommande perioder av funktionsstörningar i hjärnan (encefalopati), med kräkningar, ostadiga rörelser och sänkt medvetandegrad. Buksmärtor är också vanligt. Ureacykelns kapacitet är oftast tillräcklig för att hålla ammoniaknivåerna i stort sett normala mellan måltiderna, men inte efter en måltid, då värdena kan stiga skyhögt. Uttalad hyperammonemi kan leda till medvetslöshet. I samband med en infektion, vid fasta eller om man äter mat med mycket protein, kan hyperammonemin bestå under längre tid, med risk för allvarliga skador på de inre organen.

Utvecklingsstörning är ovanligt men kan förekomma som en följd av hyperammonemi. Lysinbristen har också diskuterats som möjlig orsak till funktionsstörningar i hjärnan, framför allt med påverkan på kognitiva (som avser intellektuella) funktioner.

Personer med sjukdomen har nästan alltid blodbrist (anemi) samt ofta minskat antal vita blodkroppar (leukopeni) och blodplättar (trombocytopeni). Lysinurisk proteinintolerans kan också påverka immunförsvaret. Det finns en risk att den vanliga barnsjukdomen vattkoppor utvecklas till en svår och livshotande infektion.

Efter småbarnsåren fortsätter barnen att växa dåligt och blir inte så långa som förväntat. Trots den behandling som används i dag, med minskat proteinintag och normalisering av ammoniaknivåerna blir de flesta med sjukdomen inte lika långa som de annars skulle ha blivit. Hos vissa barn har brist på tillväxthormon kunnat påvisas, vilket skulle kunna vara en förklaring till tillväxtrubbningen. De har då behandlats med tillväxthormon för att tillväxten ska stimuleras. Man har även misstänkt att lysinbristen i sig skulle kunna begränsa tillväxten. Benskörhet förekommer hos de flesta med sjukdomen, och det är inte ovanligt med benbrott.

Lungförändringar är en vanlig komplikation som kan orsaka både akuta och kroniska andningsproblem. I enstaka fall leder lungförändringarna till allvarlig lungsjukdom med ökad bindvävsomvandling (lungfibros) och organsvikt. Symtomen på lungpåverkan är trötthet, hosta, andnöd vid ansträngning, feber och ibland blodiga upphostningar. Levern, mjälten, njurarna och bukspottkörteln kan också påverkas på olika sätt. Levercirros (skrumplever) förekommer, och en del personer med sjukdomen får en inflammation i bukspottkörteln (pankreatit). Bristande njurfunktion förekommer, särskilt hos vuxna personer med sjukdomen. I enstaka fall har det varit nödvändigt med njurtransplantation.

Sjukdomen medför risk för förhöjda blodfetter, både kolesterol och triglycerider, som inte är kopplat till en felaktig diet. Kombinationen av för höga blodfetter, kroniskt nedsatt njurfunktion och låga argininnivåer med sänkta kvävemonoxidnivåer innebär att risken för hjärt-kärlsjukdom ökar tydligt.

Vid lysinurisk proteinintolerans finns även en ökad risk för karnitinbrist. Karnitin är ett ämne som är nödvändigt för att kunna utnyttja fett som energi. Brist på karnitin kan ytterligare försämra den muskelsvaghet som många med sjukdomen har.

Vissa personer med sjukdomen har liknande symtom som vid hemofagocyterande lymfohistiocytos, med bland annat lever- och mjältförstoring, låga blodnivåer av fibrinogen och höga nivåer av triglycerider och ferritin. Många har dessutom påtagligt förhöjda zinkvärden i blodet. Särskilt material om hemofagocyterande lymfohistiocytos finns i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser. Lysinurisk proteinintolerans har ibland också misstagits för Niemann-Picks sjukdom (en inlagringssjukdom).

En del personer med lysinurisk proteinintolerans äter spontant en strikt proteinreducerad kost under uppväxten, eftersom de upplever att de mår bättre då. Det kan innebära att sjukdomssymtomen dröjer och inte visar sig förrän i vuxen ålder, till exempel under graviditet och förlossning.

Kvinnor med lysinurisk proteinintolerans riskerar en försämring av sitt tillstånd vid en graviditet, med uttalad anemi och trombocytopeni som följd. Risken för högt blodtryck (hypertoni) och havandeskapsförgiftning (graviditetstoxikos) är ökad, och om njurfunktionen är dålig kan den förvärras. Specialistmödravård är därför nödvändig. Fostret utvecklas för det mesta normalt, men det finns risk för tillväxthämning. Förlossningen medför en stor proteinbelastning för modern, när livmodern (uterus), som är en mycket stor muskel, ska återgå till normal storlek genom att överflödig vävnad bryts ned. Det kan även uppstå blödningskomplikationer och akut blodförgiftning. Kvinnor med sjukdomen bör förlösas på ett sjukhus där det finns erfarenhet av medfödda metabola sjukdomar, eftersom de behöver noggrann övervakning och behandling.

Diagnostik

Diagnosen ställs genom analys av aminosyror i plasma och urin samt av organiska syror och orotsyra i urin. Nivåerna av lysin, arginin och ornitin är oftast låga i plasma, medan utsöndringen i urin av dessa aminosyror är ökad, mest för lysin. Plasmanivåerna av de neutrala aminosyrorna serin, glycin, citrullin, prolin och alanin är ökade, liksom nivåerna av glutamin. Laktatdehydrogenas (LD), ferritin och zink är oftast kraftigt förhöjda. Även triglycerider och kolesterol kan ha påtagligt förhöjda värden. Antalet vita blodkroppar kan vara lågt, medan blodvärdet (Hb) och antalet trombocyter oftast är lågt.

Diagnosen kan bekräftas med DNA-baserad diagnostik. Foster- och ibland embryodiagnostik är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Målet med behandlingen är att kompensera bristen på lysin, arginin och ornitin och därigenom minska symtomen, det vill säga påverkan på hjärna och blodbild, lever- och mjältförstoring, bukspottkörtelinflammation, njur- och lungproblem samt benskörhet.

Det viktigaste är att tillföra aminosyran citrullin, som tas upp i tarm och njure via ett annat transportsystem än det för dibasiska aminosyror. Genom att tillsätta denna aminosyra ersätts bristen på arginin och ornitin och ureacykeln fungerar i stort sett normalt. Mängden citrullin anpassas individuellt och fördelas på tre-fyra doser per dag. Citrullinbehandlingen kombineras med en proteinreducerad diet. Det är viktigt att äta regelbundet och att det inte går för lång tid mellan måltiderna. Med denna behandling kan de förhöjda ammoniakvärdena hållas nere och nivåerna av arginin och ornitin normaliseras. Om ammoniaknivåerna inte normaliseras med citrullinbehandling kan tilläggsbehandling med natriumbensoat bli nödvändig. Natriumbensoat binder ammoniak till en ofarlig vattenlöslig förening som utsöndras i urinen.

För att normalisera lysinnivåerna i blodet, vilka inte påverkas av citrullinbehandling, behövs tillförsel av lysin. Svårigheten med lysinbehandling är att den har biverkningar i form av uttalade mag-tarmbesvär. Nyligen har det dock konstaterats att det kan räcka med en låg dos lysin för att uppnå positiva effekter på lysinnivåerna, men erfarenheten är fortfarande begränsad. Lysinet ska ges i kombination med citrullin. Det är också viktigt att känna till att för höga nivåer av lysin kan hämma ureacykeln.

Höga nivåer av blodfetter kan behöva behandlas med statiner.

Råd och stöd av en dietist med särskild kunskap om sjukdomen behövs. Även andra i omgivningen, till exempel lärare, personal på förskolan och inom skolmåltidsverksamheten, måste få information om sjukdomen och om vikten av en välskött diet. Det fordras också specialkunskaper hos behandlande läkare, laboratorieläkare, sjuksköterska, psykolog och kurator som ingår i ett vårdlag för lysinurisk proteinintolerans. De ska kunna ge stöd och praktiska råd både till den som har sjukdomen och till de andra i familjen, eftersom dietbehandlingen på många sätt påverkar livsföringen.

Brist på tillväxthormon behandlas med dagliga injektioner under huden (subkutant).

Vid lungkomplikationer har höga doser kortison prövats med viss framgång, men behandlingen hjälper inte alla. Skulle det uppstå organsvikt krävs ett samarbete mellan olika experter, till exempel lung- och njurläkare.

Barn med sjukdomen ska vaccineras som alla andra barn. Alla med lysinurisk proteinintolerans ska vaccineras mot vattkoppor om de inte har haft denna sjukdom.

Det kan bli aktuellt med behandling mot benskörhet.

Om barnet har en utvecklingsstörning avgör omfattningen av funktionsnedsättningarna vilka habiliterande insatser som behövs. För att på bästa sätt stimulera barnets utveckling och kompensera för funktionsnedsättningarna behöver insatserna påbörjas tidigt. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om olika aspekter av funktionsnedsättningarna och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området.

Psykologiskt och socialt stöd är betydelsefullt, både för den som själv är sjuk och för resten av familjen. Det är viktigt med tydlig information till omgivningen, till exempel förskolan och skolan, för att öka förståelsen.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Särskilda team för medfödda metabola sjukdomar, med tillgång till specialutbildad läkare, dietist, sjuksköterska, psykolog och kurator, finns på de fem största universitetssjukhusen. Behandlingen sker i nära samarbete med hemortssjukhuset.

Resurspersoner

Överläkare Maria Halldin Stenlid, Enheten för Medfödda Metabola Sjukdomar, Akademiska barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00, e-post maria.halldin@kbh.uu.se

Docent Ulrika von Döbeln, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00, e-post ulrika.vondobeln@karolinska.se

Chefsdietist Agnes Pal, Enheten för Medfödda Metabola Sjukdomar, Akademiska barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00, e-post agnes.pal@akademiska.se

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Intresseorganisationer

Det finns ingen svensk förening för personer med lysinurisk proteinintolerans.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Forskning kring lysinurisk proteinintolerans pågår framför allt i Finland, där sjukdomen är vanligast.

Informationsmaterial

Informationsfoldern Lysinurisk proteinintolerans (artikelnr 2010-9-18), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Litteratur

De Blic J. Pulmonary alveolar proteinosis in children. Pediatr Resp Rev 2004; 5: 316-322.

DiRocco M, Garibotto G, Rossi GA, Caruso U, Taccone A, Picco P et al. Role of haematological pulmonary and renal complications in long-term prognosis of patients with lysinuric protein intolerance. Eur J Pediatr 1993; 152: 437-440.

Doireau V, Fenneteau O, Duval M, Perelman S, Vilmer E, Touati G et al. Intolérence aux protéines dibasique avec lysinuric: aspect caractéristique de l’atteinte médullaire. Arch Pédiatr 1996; 3: 877-880.

Duval M, Fenneteau O, Doireau V, Faye A, Emelie D, Yotnda P et al. Intermittent hemophagocytic lymphohistiocytosis is a regular feature of lysinuric protein intolerance. J Pediatr 1999; 134: 236-239.

Esposito V, Lettiero T, Fecarotta S, Sabastio G, Parenti G, Salerno MC. Growth hormone deficiency in a patient with lysinuric protein intolerance. Eur J Pediatr 2006; 165: 736-766.

Gursel T, Kocak U, Turner L, Hasanoglu A. Bone marrow hemophagocytosis and immunological abnormalities in a patient with lysinuric protein intolerance. Acta hematol 1997; 98: 160-162.

Lukkarinen M, Nänto-Salonen K, Pulkki K, Aalto M M, Simell O. Oral supplementation corrects plasma lysine concentrations in lysinuric protein intolerance. Metabolism 2003; 52: 935-938.

Lukkarinen M, Nänto-Salonen K, Ruuskanen O, Lauteala T, Sako S, Nuutinen M et al. Varicella and varicella immunity in patients with lysinuric protein intolerance. J Inherit Metab Dis 1998; 21: 103-111.

Lukkarinen M, Parto K, Ruuskanen O, Vaino O, Käyhty H, Ölander RM et al. B and T cell immunity with lysinuric protein intolerance. Clin Exp Immunol 1999; 116: 430-434.

Mannucci L, Emma F, Markert M, Bachmann C, Boulat O, Carozzo R et al. Increased NO production in lysinuric protein intolerance. J Inherit Metab Dis 2005; 28: 123-129.

Palacin M, Bertran J, Chillaron J, Estévez R, Zorzano A. Lysinuric protein intolerance: mechanisms of patophysiology. Mol Gen Metab 2004; 81: Suppl 1 27-37.

Parenti G, Sebastio G, Strisciuglio P, Incerti B, Pecoraro C, Terraciano L et al. Lysinuric protein intolerance characterized by bone marrow abnormalities and severe clinical course. J Pediatr 1995; 126: 246-251.

Parto K, Svedström E, Majurin ML, Harkonen R, Simell O. Pulmonary manifestations in lysinuric protein intolerance. Chest 1993; 104: 1176-1182.

Perheentupa J, Visakorpi JK. Protein intolerance with deficient transport of basic amino acids. Lancet 1965; 2: 813-816.

Shaw PJ, Dale G, Bates D. Familial lysinuric protein intolerance presenting as coma in two adult siblings. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 648-651.

Simell O, Perheentupa J, Rapola J, Visakorpi JK, Eskelin LE. Lysinuric protein intolerance. Am J Med 1975; 59: 229-240.

Tanner LM, Niinikoski H, Näntö-Salonen K, Olli Simell. Combined hyperlipidemia in patients with lysinuric protein intolerance. J Inher Metab Dis 2010 Feb 23 [Epub ahead of print].

Tanner L, Näntö-Salonen K, Niinikoski H, Erkkola R, Huoponen K, Simell O. Hazards associated with pregnancies and deliveries in lysinuric protein intolerance. Metab Clin Exp 2006; 55: 224-231.

Tanner LM, Näntä-Salonen K, Rashed MS, Kotilainen S, Aalto M, Venetoklis J et al. Carnitine deficiency and L-carnitine supplementation in lysinuric protein intolerance. Metabolism 2008; 57: 549-554.

Yoshida Y, Machigashira K, Suehara M, Arimura H, Moritoyo T, Nagamatsu K et al. Immunologic abnormality in patients with lysinuric protein intolerance. J Neurol Scien 1995; 134: 178-182.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: lysinuric protein intolerance, LPI

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: lysinuric protein intolerance

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är överläkare Maria Halldin Stenlid, Akademiska barnsjukhuset, Uppsala.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2010-11-16
Version: 2.2

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.