Lowes syndrom

  • Diagnos: Lowes syndrom
  • Synonymer: Okulocerebrorenalt syndrom

Innehåll


Publiceringsdatum: 2014-10-13
Version: 4.0

ICD-10

E72.0

Sjukdom/skada/diagnos

Lowes syndrom kallas också okulocerebrorenalt syndrom, eftersom de typiska symtomen härrör från ögon (oculus), hjärna (cerebrum) och njurar (ren). Syndromet förekommer nästan bara hos pojkar och män och beskrevs första gången 1952 av den amerikanske barnläkaren Charles Lowe och hans kollegor i Boston, USA.

Förekomst

Lowes syndrom förekommer över hela världen och finns uppskattningsvis hos 1-10 personer per miljon invånare. Det finns inga aktuella uppgifter om förekomsten i Sverige, men tidigare forskning har uppskattat antalet pojkar och män med syndromet till ett drygt 10-tal.

Orsak till sjukdomen/skadan

Syndromet orsakas av en förändring (mutation) i genen OCRL1 på X-kromosomen (Xq25). OCRL1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet fosfatidylinositol 4,5-bifosfat 5 fosfatas. Enzymer är proteiner som reglerar hastigheten av olika kemiska reaktioner i kroppen. Det enzym som är muterat vid Lowes syndrom är beläget vid strukturer på cellytan som bidrar till transport till golgiapparaten, en förvaringsplats för proteiner. Golgiapparaten har betydelse för bildning och transport av proteiner som innehåller kolhydrater (glykoproteiner). Mutationen i OCRL1 medför att enzymet fungerar bristfälligt eller inte alls.

Mutationer i OCRL1 kan också ge upphov till Dents sjukdom, som är ovanligare än Lowes syndrom och huvudsakligen medför symtom från njurarna. I Sverige känner man inte till någon person med Dents sjukdom.

Ärftlighet

Lowes syndrom orsakas av en förändrad (muterad) gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen. Ingen man med Lowes syndrom har dock hittills fått egna barn.

Figur. X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk, anlagsbärande kvinna

Figur. X-kromosombunden recessiv nedärvning från sjuk, anlagsbärande man

Hos en tredjedel har syndromet uppkommit som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Sannolikheten för att föräldrar till ett barn med nymutation på nytt får ett barn med sjukdomen är därför liten. I sällsynta fall kan det förekomma gonadal mosaicism. Det innebär att föräldern har mutationen i en del av sina könsceller men inte i kroppen för övrigt. Man är då inte sjuk själv men kan via sina könsceller överföra mutationen till sina barn.

Symtom

Ögon

Alla pojkar med Lowes syndrom har en dubbelsidig (bilateral) medfödd grå starr (katarakt). Ungefär hälften har dessutom grön starr (glaukom). Hos en del är glaukomet medfött, medan det hos andra utvecklas under första levnadsåret. Medfött glaukom orsakas av att ett membran i ögat som normalt spricker upp under fosterstadiet helt eller delvis blir kvar. Detta hindrar kammarvattnet att rinna ur ögat och gör att trycket i ögat stiger. Kammarvattnet behövs för näringstillförseln till de genomskinliga strukturerna i ögat, framför allt lins och hornhinna. När avflödet hindras stiger ögats inre tryck då till så höga nivåer att synnervstrådarna från näthinnan skadas. Ögat ökar också i storlek, vilket oftast leder till närsynthet (myopi). Om glaukom inte behandlas kan det leda till blindhet.

Figur. Ögat i genomskärning

Figur. Ögat i genomskärning

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns ett separat material om kongenitalt glaukom (medfödd grön starr). En del av pojkarna med Lowes syndrom har också förändringar i ögats hornhinna.

Hos cirka 95 procent av kvinnliga anlagsbärare finns prickar i linsen som en erfaren ögonläkare kan känna igen. I övrigt har kvinnor oftast små eller inga besvär från ögonen.

Centrala nervsystemet

Redan under de första levnadsmånaderna märks det att pojkar med syndromet har låg muskelspänning (hypotonus). Hypotonus försenar den motoriska utvecklingen och kan bland annat bidra till andningsproblem och att barnen har svårt att suga. De lär sig också att sitta, stå och gå senare än normalt, och en del lär sig aldrig gå.

Utvecklingsstörning är vanligt och förekommer i varierande grad. Språkutvecklingen är därför också försenad. Ungefär hälften av pojkarna har epilepsi. Skelning (strabism) är vanligt, liksom ögondarrning (nystagmus), vilket finns hos nästan alla vuxna personer med Lowes syndrom.

Njurar

Nedsatt njurfunktion kan finnas redan under nyföddhetsperioden men märks ibland inte förrän i ettårsåldern. I njurarna utsöndras normalt olika ämnen som är viktiga för kroppen, för att sedan åter tas upp av dem. Vid Lowes syndrom är denna återupptagningsförmåga nedsatt (proximal renal tubulär dysfunktion), och i stället försvinner viktiga ämnen ut i urinen (renal tubulär acidos). Detta leder till olika, ibland livshotande, bristtillstånd. Kombinationen av funktionsrubbningar i övre delen av njurkanalerna (proximala tubuli) kallas Fanconis syndrom. Vid Lowes syndrom är bara vissa delar av proximala tubuli påverkade.

Graden av njursjukdom kan variera avsevärt mellan olika personer med Lowes syndrom, men symtomen tenderar att förvärras med stigande ålder. Alla med syndromet har utsöndring av lågmolekylära proteiner (LMW-proteinuri) och albumin i urinen. LMW-proteinuri kan redan hos det nyfödda barnet ge misstanke om att njurarna är påverkade. Vissa pojkar har ökad utsöndring av bikarbonat och kalium i urinen och större urinmängder än normalt (polyuri), medan andra i stället får kalkavlagringar i njurarna (nefrokalcinos) och njursten på grund av för mycket kalcium i urinen.

Produktionen av urin startar med att blodet filtreras i små nystan i njurarna kallade glomeruli. Fortskridande förkalkning av glomeruli (glomeruloskleros) förekommer, vilket kan leda till kronisk njursjukdom efter ungefär tio års ålder och därmed ofta behov av dialys.

Övrigt

Brist på fosfat (hypofosfatemi) och kalk till följd av njursjukdomen leder till kortväxthet och mjukt skelett (rakit). Skolios är vanligt. Benbrott förekommer ofta och inträffar vanligtvis i samband med att pojkarna lär sig gå. Tonåringar och vuxna kan ibland ha problem med värk, orsakad av svullna och inflammerade leder.

Hos en del av pojkarna har testiklarna inte vandrat ned i pungen. Puberteten kan ibland vara något försenad. Det är också vanligt med förstoppning, liksom att magsaft tränger upp i matstrupen på grund av att magmunnen inte sluter tätt (gastroesofageal reflux).

Den låga muskelspänningen ökar risken för ljumskbråck samt för lunginflammation, på grund av dålig hostreflex.

Gommen är oftast hög och smal. Tänderna kan sitta tätt, och de permanenta tänderna kommer ofta sent.

Godartade cystor förekommer i de flesta organ, till exempel njurarna, hjärnan, munnen och huden. Vanligtvis ger de inga symtom, och anledningen till att de uppstår är okänd. Hos vuxna med Lowes syndrom ger cystor på huden på ryggen ibland upphov till smärta. Cystorna kan också bli infekterade.

Pojkar med syndromet kan ha beteendestörningar i form av aggressionsutbrott, stereotypa och tvångsmässiga handlingar, koncentrationssvårigheter och självskadande beteende. Studier har visat att den svåraste perioden vad gäller beteendeproblem är mellan åtta och 13 års ålder. Därefter avtar problemen för de flesta.

Diagnostik

Lowes syndrom misstänks hos pojkar som har en kombination av

  • medfödd, dubbelsidig grå starr
  • låg muskelspänning redan under nyföddhetsperioden
  • sen utveckling
  • nedsatt njurfunktion och en ökad utsöndring av aminosyror i urinen.

Alla pojkar med Lowes syndrom har utsöndring av lågmolekylära proteiner i urinen (LMW-proteinuri), inklusive det retinolbindande proteinet beta2-microglobulin och det lysosomala enzymet N-acetyl glucosaminidas, och albuminuri. Diagnosen ställs med hjälp av laboratorieprover och fastställs med DNA-baserad diagnostik.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Det finns ingen botande behandling, men åtskilligt kan göras för att stödja och så mycket som möjligt kompensera för funktionsnedsättningarna.

Ögon

Grå starr (katarakt), som alla med Lowes syndrom har när de föds, opereras tidigt. Grön starr (glaukom) behandlas med ögondroppar, som sänker trycket i ögat genom att förbättra avflödet och minska produktionen av kammarvatten. Dessa insatser är oftast inte tillräckliga utan används mest som tillfällig behandling inför, eller som komplement till, en operation. Fortsatta ögonkontroller behövs sedan hela livet. Hornhinneförändringarna kan behandlas med ögondroppar, salva och laser. Vid skelning kan det skelande ögat tränas genom att det andra ögat täcks med en lapp. Ibland kan skelningen behöva opereras. Nästan alla med Lowes syndrom behöver glasögon.

Njurar

Njurfunktionen behöver följas upp noggrant. Fanconis syndrom och renal tubulär acidos behandlas med tillskott av natriumbikarbonat och kaliumcitrat. För att förebygga hypofosfatemi och rakit behövs tillskott av fosfat och kalcitriol. Det är viktigt för personer med syndromet att dricka mycket, eftersom de förlorar vätska med urinen. Genom analys av urin- och blodprover kan medicineringen anpassas individuellt och följas upp.

Infektioner med kräkningar och diarré eller fasta, till exempel vid kirurgiska ingrepp, innebär en stor risk för att det uppstår en rubbning i den kemiska balansen mellan kroppsvätskornas salter (elektrolyter). För att förhindra allvarliga elektrolytrubbningar och uttorkning kan det då behövas förebyggande intravenös behandling med vätska, bikarbonat och elektrolyter. En dietist ger information om olika födoämnen och näringstillskott, och en logoped ger råd om hur munmotoriken stimuleras för att förbättra tugg- och sväljfunktionerna. Förstoppning kan förebyggas och behandlas med hjälp av fiberrik kost, bra vätskeintag samt mediciner. När vanlig tillmatning inte är tillräcklig, kan det bli aktuellt med tillmatning via sond eller PEG, perkutan endoskopisk gastrostomi, en operativt åstadkommen förbindelse mellan bukvägg och magsäck.

De medicinska komplikationerna vid Lowes syndrom varierar i svårighetsgrad mellan olika personer. Risken för svåra medicinska komplikationer kan förebyggas med behandling och noggrann kontroll av njurfunktionen. De flesta uppnår då vuxen ålder. Det finns annars risk för en för tidig död, orsakad av infektioner, uttorkning och lunginflammation.

Övrigt

Epilepsin behandlas med läkemedel. Testiklar som inte har vandrat ned i pungen behöver opereras.

Det är viktigt med tidig kontroll av tänderna och regelbunden uppföljning av tandläkare. För att öka utrymmet kan det bli nödvändigt att dra ut några tänder. Ibland behövs också tandreglering.

Utöver tidig kontakt med olika andra specialister behöver barnet och familjen habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. För barn med en sjukdomsform som medför synnedsättning ingår synhabilitering. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet/den unge får även föräldrar och syskon stöd. Familjen kan även ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Insatser för att stimulera språkutveckling och kommunikation behövs. Alternativ och kompletterande kommunikation (AKK) erbjuds tidigt. Motorisk stimulans och rörelseträning i olika former behövs för att ge barnet förutsättningar att klara vardagliga aktiviteter utifrån sina förutsättningar.

Ibland behöver också den sociala miljön anpassas, vilket kan innebära att ge personer i närmiljön kunskap om hur de på bästa sätt ska bemöta barnen och ungdomarna. Detta är särskilt viktigt vid beteendestörningar. För att stimulera utvecklingen och förstärka positiva beteenden hos barnet handleder teamet föräldrar och personer i barnets närmiljö.

Det är viktigt att hela familjens behov av psykologiskt och socialt stöd tillgodoses.

Vuxna med Lowes syndrom behöver fortsatta, individuellt utformade, habiliteringsinsatser.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Diagnostik och behandling sker på barnkliniker vid landets regionsjukhus samt vid barn- och ungdomshabiliteringar. DNA-diagnostik görs vid Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Resurspersoner

Professor Marie-Louise Bondesson, avdelningen för medicinsk genetik, Rudbecklaboratoriet, Uppsala universitet, 751 85 Uppsala, tel 018-471 00 00, e-post marielouise.bondeson@igp.uu.se.

Professor Per Fagerholm, ögonkliniken, Universitetssjukhuset, 58 185 Linköping, tel 010-103 20 00, e-post per.fagerholm@liu.se.

Med dr/Överläkare Rafael Krmar, sektionen för pediatrisk nefrologi, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, 141 86 Huddinge, tel 08-585 80 000, e-post rafael.krmar@ki.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Intresseorganisationer

I USA finns en patientförening, Lowe Syndrome Association. Adressen är Lowe Syndrome Association, PO Box 864346, Plano, Texas 75086-4346, eller www.lowesyndrome.org. På webbsidan finns ett elektroniskt kontaktformulär.

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, Gävlegatan 18 (besöksadress), Box 6436, 113 82 Stockholm, tel 08-508 866 00, fax 08-508 866 66, e-post fub@fub.se, www.fub.se.

SRF, Synskadades Riksförbund, Sandsborgsvägen 52, 122 88 Enskede, tel 08-39 90 00, fax 08-39 93 22, e-post info@srf.nu, www.srf.nu.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

--

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Living with Lowe Syndrome: A Guide for Families, Friends and Professionals. Omfattande informationsskrift på engelska från Lowe Syndrome Association, USA (2010). Beställning: Lowe Syndrome Association, PO Box 864346, Plano, Texas 75086-4346, eller via kontaktformulär på www.lowesyndrome.org.

Litteratur

Bockenhauer D1, Bokenkamp A, van't Hoff W, Levtchenko E, Kist-van Holthe JE, Tasic V et al. Renal phenotype in Lowe syndrome: A selective proximal tubular dysfunction. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1430-1436.

Cau M, Addis M, Congiu R, Meloni C, Cao A, Santaniello S et al. A locus for familial skewed X chromosome inactivation maps to chromosome Xq25 in a family with a female manifesting Lowe syndrome. J Hum Genet 2006; 11: 1030-1036.

Charnas LR1, Bernardini I, Rader D, Hoeg JM, Gahl WA. Clinical and laboratory findings in the oculocerebral syndrome of Lowe, with special reference to growth and renal function. N Engl J Med 1991; 324: 1318-1325.

Coon BG1, Hernandez V, Madhivanan K, Mukherjee D, Hanna CB, Barinaga-Rementeria Ramirez I et al. The Lowe syndrome protein OCRL1 is involved in primary cilia assembly. Hum Mol Genet 2012; 21: 1835-1847.

Erdmann KS, Mao Y, McCrea HJ, Zoncu R, Lee S, Paradise S et al. A role of the Lowe syndrome protein OCRL in early steps of the endocytic pathway. Dev Cell 2007; 13: 377-390.

Erdogan F, Ismailogullari S, Soyuer I, Ferahbas A, Poyrazoglu H. Different seizure types and skin lesions in oculocerebrorenal syndrome of Lowe. J Child Neurol 2007; 22: 427-431.

Hichri H1, Rendu J, Monnier N, Coutton C, Dorseuil O, Poussou RV et al. From Lowe syndrome to Dent disease: correlations between mutations of the OCRL1 gene and clinical and biochemical phenotypes. Hum Mutat 2011; 32: 379-388.

Lasne D1, Baujat G, Mirault T, Lunardi J, Grelac F, Egot M et al. Bleeding disorders in Lowe syndrome patients: evidence for a link between OCRL mutations and primary haemostasis disorders. Br J Haematol 2010; 150: 685-688.

Loi M. Lowe Syndrome. Orphanet J of Rare Dis 2006; 1: 16.
Lowe C. Oculocerebral syndrome of Lowe. J Glaucoma 2005; 14: 179-180.

Lowe CU, Terrey M, MacLachlan EA. Organic-aciduria, decreased renal ammonia production, hydrophthalmus and mental retardation; a clinical entity. AMA Am J Dis Child 1952; 83: 164-184.

McCormack SE. What’s your diagnosis? Oculocerebrorenal syndrome of Lowe. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2005; 42: 272, 303.

Pirruccello M, Swan LE, Folta-Stogniew E, De Camilli P. Recognition of the F&H motif by the Lowe syndrome protein OCRL. Nat Struct Mol Biol 2011; 18: 789-795.

Roschinger W, Muntau AC, Rudolph G, Roscher AA, Kammerer S. Carrier assessment in families with Lowe oculocerebrorenal syndrome: novel mutations in the OCRL1 gene and correlation in direct DNA diagnosis with ocular examination. Mol Genet Metab 2000; 69: 213-222.

Wadelius C, Fagerholm P, Pettersson U, Anneren G. Lowe oculocerebrorenal syndrome: DNA-based linkage of the gene to Xq24-q26, using tightly linked flanking markers and the correlation to lens examination in carrier diagnosis. Am J Hum Genet 1989; 44: 241-247.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: Lowe syndrome

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: Lowe syndrome

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor Claes Wadelius, Uppsala universitet, Uppsala.

Revideringen av materialet har gjorts av medicinske redaktören, överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet i Växjö.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-10-13
Version: 4.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.