/
/

Linderholms myopati

  • Diagnos: Linderholms myopati
  • Synonymer: Iron sulphur cluster deficiency myopathy, ISCU-myopati, Hereditary myopathy with lactic acidosis, HML, Myopathy with exercise intolerance (Swedish type)

Innehåll


Publiceringsdatum: 2014-12-29
Version: 2.2

ICD-10

G71.2

Sjukdom/skada/diagnos

Linderholms myopati är en ärftlig muskelsjukdom (myopati) som kännetecknas av plötsliga attacker av muskulär utmattning. Attackerna utlöses vanligen vid muskelansträngning och följs av muskelsvaghet i varierande grad och omfattning. Hur länge svagheten kvarstår varierar. Andningsmuskulaturen kan allvarligt påverkas, men hjärtmuskeln drabbas inte. Under barndomen är symtomen diffusa för att i vuxen ålder bli mer uttalade.

Sjukdomen beskrevs första gången 1964 av den svenske professorn Håkan Linderholm och hans medarbetare. De uppmärksammade att en av medarbetarna och tre av hennes syskon blev muskelsvaga och fick muskelkramper vid kroppsansträngning. Så småningom upptäcktes sjukdomen i fler familjer, vilka samtliga härstammade från Norrlands kusttrakter.

Förekomst

Hittills har Linderholms myopati diagnostiserats hos drygt 20 personer i Sverige, men det kan finnas fler. Sjukdomen förekommer främst i Norrlands kusttrakter och finns hos både kvinnor och män.

Orsak till sjukdomen/skadan

Vid Linderholms myopati är energiproduktionen i muskulaturen nedsatt. För att bilda energirika föreningar i form av adenosintrifosfat (ATP), måste näringsämnen från födan förbrännas i cellernas kraftverk, mitokondrierna. För att denna process ska kunna ske måste mitokondrierna ha tillgång till så kallade järn-svavelkomplex. Hos personer med Linderholms myopati bildas dessa i otillräcklig mängd, vilket gör att energiproduktionen blir alltför liten. Vid vila eller lätt muskelarbete räcker energiproduktionen till, och musklerna fungerar normalt. När muskelarbetet är av högre intensitet eller pågår länge ombildas emellertid inte tillräckligt med energi till ATP. Energirika näringsämnen från födan fortsätter att transporteras till musklerna för att omvandlas till energi. När dessa ämnen inte kan förbrännas bildas i stället mjölksyra i höga koncentrationer, vilket leder till symtomen vid Linderholms myopati.

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i genen ISCU. ISCU finns på kromosom 12 (12q24.1) och är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet iron-sulfur cluster scaffold protein (ISCU). Mutationen leder till att budbärar-RNA (messenger RNA eller mRNA), ett mellansteg i produktionen av proteinet ISCU, klyvs på ett felaktigt sätt, vilket medför minskad bildning av fungerande protein. Bristen på ISCU gör att de järn-svavelkomplex som behövs för cellernas energiproduktion inte kan bildas i tillräcklig mängd. Vid Linderholms myopati påvisas mutationen g.IVS5+382G˃C i båda kopiorna av ISCU. Mutationen ger upphov till felaktig klyvning av mRNA i främst skelettmuskulatur.

Mutationer i ISCU kan även ge upphov till en annan form av myopati, som är allvarligare än Linderholms myopati. Den innebär mer uttalad påverkan på skelettmuskulaturen och att också hjärtmuskeln drabbas.

Ärftlighet

Linderholms myopati ärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Figur. Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Symtomen visar sig tidigt under barnaåren men är då diffusa, och svåra att särskilja och kan uppfattas som dålig ork. Små barn kan till exempel uppfattas som gnälliga och helst vilja bli burna. Det är oftast efter att diagnosen har ställts, vanligtvis i vuxen ålder, som man kan sätta symtomen i samband med sjukdomen.

Kännetecknande för Linderholms myopati är en plötsligt uttalad attack av muskulär utmattning, som vanligen utlöses av muskelansträngning. Först uppstår hjärtklappning och andfåddhet, och efterhand tillkommer värk och kramper i musklerna som samtidigt blir hårda och ömma. Därefter utvecklas successivt en muskelsvaghet av varierande grad. Ibland blir man återställd efter några timmar eller dagar, i andra fall är muskelsvagheten långvarig och kan bestå i flera månader. Långvarig olämplig träning eller fysisk aktivitet kan medföra att också andningsmuskulaturen påverkas så att andningshjälp med respirator är nödvändig. För intensivt muskelarbete riskerar skada muskelcellerna så att ämnen, som till exempel myoglobulin, läcker ut i blodet. Eftersom njurarna inte klarar att utsöndra en stor mängd myoglobulin kan njurfunktionen bli nedsatt tillfälligt. Ibland kan det under en tid bli nödvändigt med dialys.

Sjukdomen är livslång, men med tiden anpassar de flesta sin livsstil till den begränsade fysiska förmåga som sjukdomen innebär.

Diagnostik

Diagnosen baseras på sjukdomshistoria, läkarundersökning, blodprover samt oftast också undersökning av vävnadsprov från muskel (muskelbiopsi). För att bekräfta diagnosen görs DNA-analys.

Personer med Linderholms myopati har ofta en till synes normalt utvecklad muskulatur och ingen eller endast lätt muskelsvaghet i vila. Om det finns en stark misstanke om sjukdomen bör man inte vid en läkarundersökning försöka att provocera fram muskelsymtom, eftersom allvarlig muskelsvaghet kan utlösas.

Redan efter lindrig ansträngning visar en blodanalys att personer med sjukdomen får förhöjd halt av mjölksyra (laktat). Blodanalysen kan också visa tecken till muskelskada genom att ämnen som normalt återfinns inuti muskelfibrerna läcker ut i blodbanan. Vanligen mäts CK-värdet (kreatinkinas) och myoglobin.

Muskelbiopsi bör göras på speciallaboratorium. Vid en undersökning av muskelvävnad i mikroskop görs färgning för att påvisa enzymet succinatdehydrogenas (SDH). Enzymet framträder svagt hos personer med Linderholms myopati. När den mitokondriella funktionen undersöks ses en uttalad nedsättning av aktiviteten i den mitokondriella andningskedjans komplex I-III samt uttalad brist på enzymet akonitas.

Diagnosen kan bekräftas med DNA-analys. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Det finns ingen behandling som botar Linderholms myopati, utan insatserna inriktas på att lindra symtom och förebygga långvarig eller livshotande muskelsvaghet.

En del personer med sjukdomen har prövat behandling med idebenone (en kemiskt tillverkad motsvarighet till koenzym Q10), men effekten av dessa behandlingar är ännu oklar.

Personer med sjukdomen bör erbjudas rehabiliteringsinsatser av ett rehabiliteringsteam med särskild kunskap om Linderholms myopati och dess effekt på vardagsliv och hälsa. Teamet ger stöd och behandling inom det medicinska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna planeras utifrån de behov som finns och varierar över tid.

För att bedöma hur man lämpligast tränar och förhåller sig till fysisk aktivitet behövs kontakt med en fysioterapeut (sjukgymnast). Känsligheten för belastning skiftar mellan olika ärftliga myopatier. Vid Linderholms myopati är det livsavgörande att undvika muskulär överansträngning, eftersom det kan leda till allvarlig muskelsvaghet i till exempel andningsmuskulaturen. Om andningsfunktionen blir nedsatt är det nödvändigt med andningshjälp med respirator.

Eftersom den fysiska förmågan ofta varierar på ett oförutsägbart sätt från dag till dag måste man alltid ha möjlighet att kunna vila om symtom uppträder. Det är viktigt att vara medveten om att sjukdomssymtomen inte går att träna bort men att måttlig fysisk aktivitet inte är farlig.

Den begränsade fysiska förmågan kan inverka på möjligheten att utföra vissa aktiviteter i hemmet, på arbetet och fritiden. Beroende på vilka behov man har kan förändrade arbetssätt, anpassningar i hemmet och på arbetsplatsen samt hjälpmedel provas ut och göra det möjligt att vara aktiv utifrån sina förutsättningar.

För barn och ungdomar med Linderholms myopati är det angeläget med information till förskola och skola om lämpliga fysiska aktiviteter och att dessa anpassas efter de fysiska förutsättningarna. Det går bra att delta i lekar och skolidrott men möjlighet till vila måste finnas när symtom uppstår.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet.

Kunskap om sjukdomen underlättar också när man ska ta ställning till olika utbildningar. Inför yrkesval måste man tänka på att undvika arbeten som medför fysisk ansträngning. Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Behov av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Vid graviditet försämras vanligtvis inte kvinnor med Linderholms myopati utan kan tvärtom uppleva en viss förbättring. Det finns däremot en risk att en komplicerad eller långdragen förlossning blir riskabel på grund av att det då går åt extra mycket energi. Vid graviditet är det därför viktigt med regelbundna kontroller vid en specialistmödravårdsklinik och att i samråd med läkare med kunskap om sjukdomen planera förlossningen och bedöma eventuellt behov av kejsarsnitt.

Personer med sjukdomen kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva erbjuds detta fortlöpande utifrån ålder och mognad samt återkommande i vuxen ålder.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Resurser för diagnostik och behandling finns vid neurologiska kliniker framför allt på landets universitetssjukhus.

Resurspersoner

Biträdande överläkare Martin Engvall, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00, e-post martin.engvall@karolinska.se.

Överläkare Hans Lindsten, neurologiska kliniken, Norrlands Universitetssjukhus, 901 85 Umeå, tel 090-786 50 00.

Docent Göran Solders, neurologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Professor Már Tulinius, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00. 

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

RBU, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, ordnar varje år sommarläger för ungdomar och föräldrautbildning för föräldrar. Information kan fås från RBU, se adress under rubriken Intresseorganisationer.

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen speciell förening för personer med Linderholms myopati, men generell kunskap om muskelsjukdomar finns hos RBU och Neuroförbundet:

RBU, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, S:t Eriksgatan 44 (besöksadress), Box 8026, 104 20 Stockholm, tel 08-677 73 00, fax 08-677 73 09, e-post info@riks.rbu.se, www.rbu.se. Inom RBU finns en arbetsgrupp för muskelsjukdomar.

Neuroförbundet, S:t Eriksgatan 44 (besöksadress), Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, e-post info@neuroforbundet.se, www.neuroforbundet.se. Inom Neuroförbundet finns en referensgrupp för muskelsjukdomar.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Forskning om Linderholms myopati bedrivs i Sverige framför allt på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och på Norrlands Universitetssjukhus i Umeå. I Göteborg pågår forskning vid avdelningen för klinisk kemi kring hur man genom att påverka RNA kan normalisera mitokondriefunktionen. Forskningen i Umeå leds av professor Monica Holmlund vid institutionen för medicinsk biovetenskap, medicinsk och klinisk genetik, där de grundläggande molekylära mekanismerna bakom sjukdomen undersöks. Bland annat försöker man förklara varför enbart muskulaturen drabbas medan övriga organsystem är väsentligen opåverkade.

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Informationsbroschyr samt en folder om barn med muskelsjukdomar finns tillgänglig på RBU:s webbplats, se under rubriken Intresseorganisationer.

Litteratur

Drugge U, Holmberg M, Holmgren G, Almay BG, Linderholm H. Hereditary myopathy with lactic acidosis, succinate dehydrogenase and aconitase deficiency in northern Sweden: a genealogical study. J Med Genet 1995; 32: 344-347.

Hall RE, Henriksson KG, Lewis SF, Haller RG, Kennaway NG. Mitochondrial myopathy with succinate dehydrogenase and aconitase deficiency. Abnormalities of several iron-sulfur proteins. J Clin Invest 1993; 92: 2660-2666.

Kollberg G, Melberg A, Holme E, Oldfors A. Transient restoration of succinate dehydrogenase activity after rhabdomyolysis in iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Neuromuscul Disord 2011; 21: 115-120.

Kollberg G, Tulinius M, Melberg A, Darin N, Andersen O, Holmgren D et al. Clinical manifestation and a new ISCU mutation in iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Brain 2009; 132: 2170-2179.

Larsson LE, Linderholm H, Mueller R, Ringqvist T, Soernaes R. Hereditary metabolic myopathy with paroxysmal myoglobinuria due to abnormal glycolysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964 ; 27: 361-380.

Mochel F, Knight MA, Tong WH, Hernandez D, Ayyad K, Taivassalo T et al. Splice mutation in the iron-sulfur cluster scaffold protein ISCU causes myopathy with exercise intolerance. Am J Hum Genet 2008; 82: 652-660.

Nordin A, Larsson E, Holmberg M. The defective splicing caused by the ISCU intron mutation in patients with myopathy with lactic acidosis is repressed by PTBp1 but can be derepressed by IGF2BP1. Hum Mutat 2012; 33: 467-470.

Olsson A, Lind L, Thornell LE, Holmberg M. Myopathy with lactic acidosis is linked to chromosome 12q23.3–24.11 and caused by an intron mutation in the ISCU gene resulting in a splicing defect. Hum Mol Genet 2008; 17: 1666-1672.

Ye H, Rouault TA. Human ironcluster assembly, cellular iron homeostasis, and disease. Biochemistry 2010; 49: 4945-4956.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: myopathy with lactic acidosis, hereditary; HML

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: myopathy with deficiency of ISCU

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är biträdande överläkare Martin Engvall, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-12-29
Version: 2.2

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.