/
/

LEOPARD syndrom

  • Diagnos: LEOPARD syndrom
  • Synonymer: Noonans syndrom med multipla lentigines, Kardiokutant syndrom

Innehåll


Publiceringsdatum: 2011-12-30
Version: 1.0

ICD-10

Q87.8W

Sjukdom/skada/diagnos

LEOPARD syndrom är en sällsynt sjukdom som påverkar flera olika organ. Namnet LEOPARD är en akronym, en initialförkortning som kan läsas som ett ord, bildad av de första bokstäverna i de för sjukdomen karaktäristiska symtomen: lentigines (mörkbruna prickar i huden som liknar fräknar), EKG-förändringar, okulär hypertelorism (brett mellan ögonen), pulmonalis stenos (förträngning av lungpulsåderns klafföppning), avvikande genitalier (könsorgan), retarderad tillväxt som leder till kortväxthet och dövhet eller hörselnedsättning orsakad av missbildning i innerörat. Många andra symtom kan också ingå i syndromet, och de individuella variationerna är stora. Ofta finns dessutom en förtjockning i hjärtmuskelns kammarväggar (hypertrofisk kardiomyopati), avvikelser i skelettet och beteendestörningar. På grund av de många likheterna med Noonans syndrom har det föreslagits att sjukdomens namn ska ändras till Noonans syndrom med multipla lentigines.

LEOPARD syndrom beskrevs första gången 1936 av Zeisler och Becker, hos en 24-årig kvinna med ökande antal lentigines under barnaåren, avvikelser i främre delen av bröstkorgen (kölbröst, pectus carinatum), hypertelorism och framskjutande underkäke (mandibulär prognati). Några årtionden senare beskrev den amerikanske genetikern Robert James Gorlin sjukdomen och benämnde den LEOPARD syndrom.

Syndromet tillhör de så kallade RASopatierna, eller RAS-MAPK-syndromen (Ras/mitogen activated protein kinase), som är en grupp av sjukdomar med liknande symtom. Varje sjukdom har sina egna karaktäristiska symtom, men många symtom är gemensamma för hela sjukdomsgruppen. Det kan därför vara svårt att ställa de enskilda diagnoserna. De olika RASopatierna orsakas av många olika genetiska avvikelser (mutationer) i olika arvsanlag (gener), men ibland ger avvikelser i en och samma gen upphov till ett syndrom och ibland ett annat. Detta försvårar ytterligare diagnostiken av de olika syndromen.

Andra syndrom som ingår i gruppen RASopatier är till exempel Noonans syndrom, kardiofaciokutant syndrom, Costellos syndrom, neurofibromatos typ 1 och neurofibromatos typ 1-liknande (Legius) syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns information om Noonans syndrom, kardiofaciokutant syndrom och Costellos syndrom.

Förekomst

LEOPARD syndrom är sällsynt förekommande, och den exakta förekomsten är okänd. Inom gruppen RASopatier är LEOPARD syndrom troligen näst vanligast efter Noonans syndrom. Det är okänt hur många som har syndromet i Sverige.

Orsak till sjukdomen/skadan

Både LEOPARD syndrom och de övriga RASopatierna orsakas av en mutation i någon av de gener som styr bildningen av (kodar för) proteiner i en signalväg kallad RAS-MAPK. Denna signalväg är viktig vid cellsignaleringen, en livsnödvändig process som gör att celler kan kommunicera med varandra och reagera på yttre stimuli, till exempel tillväxtfaktorer. RASopatierna har fått sitt samlingsnamn efter den signalväg (RAS-MAPK) som är påverkad. LEOPARD syndrom orsakas av en mutation i PTPN11 (12q24.1), RAF1 (3p25) eller BRAF (7q34). Cirka 90 procent av alla med LEOPARD syndrom har en mutation i PTPN11. Av övriga 10 procent är det vanligast med en mutation i RAF1. Hos en liten andel är den genetiska orsaken fortfarande okänd.

PTPN11, RAF1 och BRAF är viktiga komponenter i RAS-MAPK-signaleringen, och mutationer i dessa gener kan också orsaka Noonans syndrom. Vid LEOPARD syndrom verkar mutationer i PTPN11 ha en inaktiverande effekt på proteinets funktion, till skillnad mot en aktiverande funktion som vid Noonans syndrom. Detta tyder på olika bakomliggande sjukdomsmekanismer vid de båda närbesläktade syndromen.

Figur. Översikt över RAS-MAPK-signalvägen. Syndrom orsakade av mutationer i de gener som styr produktionen av de olika signalpro

Figur. Översikt över RAS-MAPK-signalvägen. Syndrom orsakade av mutationer i de gener som styr produktionen av de olika signalproteinerna är markerade.

Ärftlighet

LEOPARD syndrom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Figur: Autosomal dominant nedärvning

LEOPARD syndrom kan också uppkomma som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar han eller hon att föra den muterade (förändrade) genen vidare till sina barn.

Symtom

Som framgår av sjukdomens namn kan många olika organ vara påverkade, till exempel hud, hjärta, öron och könsorgan, men de individuella variationerna är stora. Barnen kan ha utseendemässiga drag liknande dem vid Noonans syndrom eller neurofibromatos typ1-Noonans syndrom (NFNS). Eftersom flera av de karaktäristiska symtomen uppträder först senare i livet kan det vara svårt att ställa diagnosen tidigt i barnaåren.

Utveckling

Vid födseln har barn med syndromet normal längd och normal eller ökad födelsevikt. Muskelslapphet (muskulär hypotonus) är vanligt, vilket kan göra att den motoriska utvecklingen blir försenad. Lättare inlärningssvårigheter kan förekomma, medan det är ovanligt med en svårare utvecklingsstörning.

Skelett och tillväxt

Skelettets tillväxt och mognad är ofta försenad, vilket gör att barnen är kortare än sina jämnåriga. Det saknas uppgifter om den genomsnittliga slutlängden vid LEOPARD syndrom. Avvikande form av bröstkorgen (kölformat bröstben eller grop i bröstbenet) är vanligt och kan upptäckas redan vid födseln. Sned rygg med onormal krökning i ryggraden (kyfoskolios) förekommer också. Andra mindre vanliga skelettavvikelser är framskjutande underkäke (mandibulär prognati) och utbuktande skulderblad. En del barn har överrörliga leder.

Hjärta

Många av barnen har hjärtfel, som är medfödda eller som utvecklas under barnaåren. Vanligast är hjärtrytmrubbningar (atrioventrikulära, AV-block), som kan vara alltifrån ofarliga till livshotande. Ett annat vanligt hjärtfel är förtjockning av hjärtmuskelns kammarvägg (hypertrofisk kardiomyopati), som kan vara medfödd men oftast utvecklas under barnaåren, innan lentigines uppträder. I vissa fall upptäcks kardiomyopatin, eller fortskrider, i samband med uppkomsten av lentigines.

Förträngning av lungpulsådern (pulmonalisstenos) kan också förekomma. Hos de allra flesta är förträngningen lindrig och ger då i regel inga symtom. Hos de barn som får symtom kommer dessa oftast senare under barnaåren. Ibland kan både pulmonalisstenos och hypertrofisk kardiomyopati förekomma tillsammans.

Det är viktigt att tänka på att nedsövning medför en risk för barn med hypertrofisk kardiomyopati eller hjärtrytmrubbning.

Hörsel

Lindrig till svår hörselnedsättning orsakad av att nervceller i hörselsnäckan eller hörselnerven är skadade eller helt saknas (sensorineural hörselnedsättning) finns hos cirka 20 procent. I de flesta fall upptäcks hörselskadan vid födseln eller under de första åren, men den kan också utvecklas senare i livet.

Syn

Skelning som ger försenad synutveckling kan förekomma. Synen brukar förbättras med åren.

Hud

Hos nyfödda barn med syndromet kan huden vara lös och hyperelastisk. Riklig förekomst av de svarta eller mörkbruna fläckar på huden som kallas lentigines är karaktäristiskt för syndromet. Fläckarna liknar fräknar med en storlek på 1-5 mm men är mörkare. Lentigines kan vara medfödda men uppkommer vanligen i fyra-femårsåldern och kan sedan öka i antal fram till puberteten. Många har tusentals fläckar, som kan finnas överallt på kroppen men är vanligast i nacken och på bålen. Det finns också enstaka personer som helt saknar lentigines.

Ungefär hälften av alla med syndromet har även större ljusbruna fläckar på huden (café-au-lait fläckar), som oftast utvecklas under de första levnadsmånaderna. Café-au-lait fläckarna finns vanligen innan lentigines har hunnit utvecklas.

Hos vuxna kan huden åldras i förtid.

Övrigt

Vissa karaktäristiska ansiktsdrag hör till syndromet, som tjocka läppar, bred panna och brett avstånd mellan ögonen (hypertelorism). Ögonen är ofta nedåtsluttande, och det är vanligt med hängande ögonlock (ptos). Öronen är lågt placerade och bakåtroterade, med förtjockad broskkant. Nacken kan vara kort, med överskott av hud och lågt sittande hårfäste. De för syndromet typiska utseendemässiga dragen blir mindre framträdande med åren.

Missbildningar av könsorgan och urinvägar kan förekomma. Hos pojkarna är testiklarna ofta kvar i bukhålan (kryptorkism). Hos en del pojkar mynnar urinröret på undersidan av penis (hypospadi), som ibland också kan vara underutvecklad. I sällsynta fall kan äggstockarna hos flickor med syndromet vara underutvecklade eller saknas. Nedsatt funktion i produktionen av könshormoner hos både pojkar och flickor kan i vissa fall leda till en försenad pubertet.

En ovanlig missbildning som kan förekomma är hästskonjure, en sammanväxt av de två nedre ändarna av njurarna som då bildar formen av en hästsko. Detta ger normalt inte upphov till några symtom och brukar upptäckas först vid en operation för andra problem.

Det finns rapporter om enstaka personer med LEOPARD syndrom som har utvecklat leukemi eller annan tumörsjukdom.

Diagnostik

Diagnosen LEOPARD syndrom är baserad på kliniska undersökningar och bekräftas med DNA-baserad diagnostik. I de allra flesta fall är det möjligt att påvisa mutationer i PTPN11, RAF1 eller BRAF1 med DNA-undersökning.

När det inte går att påvisa en mutation i någon av dessa gener bör diagnosen omprövas. Andra syndrom inom sjukdomsgruppen RASopatier bör då betraktas som alternativa diagnoser, till exempel Noonans eller neurofibromatos typ1-Noonans syndrom.

I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk information. Anlagsbärardiagnostik, embryo- och fosterdiagnostik är möjlig om den sjukdomsorsakande mutationen har påvisats i familjen.

Behandling/åtgärder

I dagsläget finns ingen botande behandling för LEOPARD syndrom, men mycket kan göras för att lindra symtomen och förebygga komplikationer. Det är viktigt med samordnande insatser, eftersom många olika organsystem kan vara påverkade. Ofta är flera olika specialister inblandade i behandlingen. Behandlingen bör anpassas individuellt för varje person och familj.

Hjärtfel diagnostiseras i första hand med hjälp av ultraljud och EKG. Ibland kan undersökningarna behöva fördjupas, och då kan olika röntgenmetoder eller elektrofysiologiska metoder bli aktuella. Typen av hjärtfel och svårighetsgraden avgör vilken behandling som är nödvändig. Lindriga former av hjärtarytmier utan symtom behöver ibland inte behandlas. Hjärtfel orsakade av svårare former av hjärtarytmier, förtjockning av hjärtmuskeln och förträngning av lungpulsåderns klafföppning kan ibland förbättras med mediciner, och i sällsynta fall kan det behövas en operation. I vissa fall kan hjärtfelet behöva åtgärdas med en pacemaker (hjärtstimulator). I sällsynta fall där hjärtfelet består av en uttalad förträngning av lungpulsåderns klafföppning åtgärdas detta antingen med så kallad ballongvidgning eller med operation. Ballongvidgningen innebär att en kateter förs in i blodbanan via ett blodkärl i ljumsken och placeras i den förträngda klafföppningen. Ballongen blåses upp så att förträngningen minskas.

Det är viktigt med regelbundna kontroller av hjärtat, eftersom hjärtats funktion förändras, särskilt i samband med att lentigines uppträder.

Missbildningar av könsorganen kan upptäckas med ultraljud eller röntgen. Om testiklarna inte har vandrat ned i pungen ska detta opereras tidigt. Hos en del kan brist på vissa hormoner (gonadotropin) leda till en försenad pubertet och nedsatt fertilitet. Därför är det är viktigt med kontroller av hormonnivåerna, och ibland behövs hormonbehandling.

Det är viktigt med kontroller och regelbunden uppföljning av hörseln för att tidigt upptäcka en hörselnedsättning. Om hörselnedsättning upptäcks kan hörseln i vissa fall förbättras med hörapparat eller cochleaimplantat (CI; av latinets cochlea = öronsnäcka). Hörselhabiliteringsinsatser är viktiga.

En del barn med LEOPARD syndrom behöver kontakt med ett habiliteringsteam, i vilket det ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stödet och behandlingen sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Även syn- och hörselhabilitering ingår. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få. Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets omgivning.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Diagnostik görs vid de kliniskt genetiska avdelningarna vid landets universitetssjukhus.

Hjärtoperationer av barn görs vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg och vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Enheter för barnkardiologi finns på barnklinikerna vid regionsjukhusen.

Barnneurologiska avdelningar finns vid läns- och regionsjukhusen.

Resurspersoner

Överläkare, professor Göran Annerén, Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 59 42, fax 018-55 40 25, e-post goran.anneren@igp.uu.se

Sjukhusgenetiker, docent Marie-Louise Bondeson, Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 59 39, fax 018-55 40 25, e-post marielouise.bondeson@igp.uu.se

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Handikapporganisation/patientförening/motsvarande

Svenska Noonan Föreningen, Box 54, 431 21 Mölndal, e-post info@noonanforeningen.se, www.noonanforeningen.se

Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, fax 08-546 404 94, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se
Sällsynta diagnoser är ett riksförbund som verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, Gävlegatan 18 (besöksadress), Box 6436, 113 82 Stockholm, tel 08-508 866 00, fax 08-508 866 66, e-post fub@fub.se, www.fub.se

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Forskningen kring LEOPARD syndrom pågår både i Europa och i USA. I Sverige pågår forskning om RASopatier vid Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset i Uppsala. I USA pågår kliniska prövningar för att utvärdera om cytostatika som används vid cancerbehandlingar kan mildra några av symtomen vid RASopatier (www.clinicaltrials.gov).

Informationsmaterial

Informationsfoldern LEOPARD syndrom (artikelnr 2011-11-26), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Litteratur

Digilio MC, Sarkozy A, DeZorsi A, Pacileo G, Limingelli G, Mingarelli R et al. LEOPARD syndrome: clinical diagnosis in the first year of life. Am J Med Genet A 2006; 140: 740-746.

Gorlin Rj, Anderson RC, Blaw M. Multiple lentigines syndrome. Am J Dis Child 1969; 17: 652-662.

Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Cancer in Noonan, Costello, cardiofaciocutaneous and LEOPARD syndrome. Am J Med Genet C 2011; 157: 83-89.

Limongelli G, Pacileo G, Marino B, Digilio MC, Sarcozy A, Elliot P et al. Prevalence and significance of cardiovascular abnormalities in patients with LEOPARD syndrome. Am J Cardiol 2007; 100: 736-741.

Marin TM, Keith K, Davies B, Conner DA, Guha P, Kalaitzidis D et al. Rapamycin reverses hypertrophic cardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD syndrome-associated PTPN11 mutation. J Clin Invest 2011; 1: 1026-1043.

Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. Leopard syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 13. Review.

Tartaglia, M, Gelb B, Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 161-179.

Zeisler EP. Generalized Lentigo: Its relation to systemic nonelevated nevi. Arch Dermato Syph 1936; 33: 109-125.

Databasreferenser

OMIM (Online Medelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: LEOPARD syndrome

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: LEOPARD syndrome

Genetics Home Reference (US National Library of Medicine)
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/leopard-syndrome/show/print

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Marie-Louise Bondeson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2011-12-30
Version: 1.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.