Detta är en del av Ovanliga diagnoser.
Diagnos: Leighs syndrom
Synonymer: Subakut nekrotiserande encefalomyelopati
Innehåll
Publiceringsdatum: 2008-12-18
Version: 2.0
Leighs sjukdom är ett allvarligt tillstånd med karaktäristiska förändringar i hjärnan som oftast drabbar små barn. Syndromet beskrevs första gången av 1951 av den engelske neuropatologen Denis Leigh. Med förbättrade metoder för undersökning av hjärnan med magnetkamera kan diagnosen numera ställas tidigt.
Leighs sjukdom är en av flera mitokondriella sjukdomar. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska. Mitokondrier är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att skapa energi i kroppens olika organ. Bristande funktion av mitokondrierna kan ge en mängd olika symtom från i stort sett hela kroppen, framför allt från vävnader eller organ som förbrukar mycket energi (se information om mitokondrier i översiktsdokument).
I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en sammanfattande information om mitokondriella sjukdomar. Förutom information om Leighs syndrom finns separata informationsmaterial om flera andra mitokondriella sjukdomar, som Alpers sjukdom, Kearns-Sayres syndrom (KSS) och Pearsons syndrom, Lebers hereditära optikusneuropati (LHON), MELAS, MERRF, NARP och progressiv extern oftalmoplegi (PEO).
I internationell litteratur uppskattas att cirka 2 till 3 barn per 100 000 födda utvecklar Leighs syndrom. Detta motsvarar 2 till 3 barn varje år i Sverige, vilket stämmer väl med resultatet från en svensk studie.
Den bakomliggande orsaken till sjukdomen har inte kunnat fastställas hos alla barn med Leighs syndrom. Symtomen orsakas av lokal brist på energi i vävnaderna i kombination med en ökad mängd mjölksyra (laktat) med surt pH, vilket skadar cellerna i de drabbade områdena. De drabbar främst centrala områden i hjärnan och består av symmetriska härdar med skadade celler (cellnekros), karaktäristiska förändringar i hjärnans nervcellskärnor (basala ganglier) och vissa områden i hjärnstammen. I ryggmärgen, storhjärnshalvorna och lillhjärnan skadas hjärnvävnad, och det bildas små håligheter (spongiösa förändringar). I centrum av synnerven sker ofta en förlust av vit substans (myelin), med olika grad av nedsatt syn som följd.
Den biokemiska bristen kan ha flera orsaker. Hos ungefär 75 procent av barnen är funktionen i något av de fem enzymkomplexen i elektrontransportkedjan nedsatt. Oftast är funktionen nedsatt i komplex I (NADH-ubiquinon-oxidoreduktas), komplex IV (cytokrom-c-oxidas) eller i komplex V (ATPsyntetas 6). Ibland är funktionen nedsatt i flera av komplexen samtidigt (se information om komplexen i översiktsdokument).
Komplex V utgör det sista av enzymkomplexen i den mitokondriella andningskedjan, där den slutliga tillverkningen av den energibärande föreningen ATP (adenosintrifosfat) sker.
Hos cirka 15 procent är orsaken en förändring (mutation) i genen för protein 6 i ATP-syntetaset i det mitokondriella DNA (mtDNA) i position 8993. Om mutationen leder till att mer än 90 procent av mtDNA bär 8993-mutationen uppkommer Leighs sjukdom. Om mutationen bara finns i 70 till 90 procent av mtDNA uppstår i stället sjukdomen NARP.
Förutom mutation i position 8993 i mtDNA kan Leighs syndrom hos ytterligare cirka 15 procent uppkomma som en följd av mutation i någon av ett drygt 10-tal andra gener i mtDNA (se information om mutationer i mtDNA i översiktsdokument).
Hos fler än hälften uppstår sjukdomen som en följd av olika mutationer i cellkärnans DNA, i någon av de gener som styr tillverkningen av (kodar för) flertalet av de proteiner som ingår i de olika enzymkomplexen i den mitokondriella andningskedjan (se information om mutationer i cellkärnan i översiktsdokument).
En annan orsak till energibristen vid Leighs syndrom kan vara nedsatt aktivitet i enzymet pyruvatdehydrogenas (PDH), ett enzymkomplex i mitokondrien som bland annat bryter ned pyruvat till oxaloacetat, vilket sedan går vidare in i den så kallade citronsyracykeln. Enzymet består av tre subenheter, varav en ibland är förändrad vid Leighs syndrom. Den kallas E1alfa-enheten och kodas av en gen på X-kromosomen.
Hos ungefär 30 procent av alla barn med Leighs sjukdom är orsaken mutationer i mtDNA. Sjukdomen ärvs då via modern, eftersom mitokondrierna och deras DNA kommer från moderns ägg (se information om ärftligheten av mtDNA i översiktsdokument). Det är vanligt att släktingar på moderns sida (som syskon, mor, morbror, moster, kusiner som är barn till moster) har lätta symtom på mitokondriell sjukdom, till exempel lindriga inlärningssvårigheter, muskelsvaghet, nedsatt mörkerseende, hörselnedsättning, diabetes eller migränliknande huvudvärk. Dessa personer har då en så låg andel muterat mtDNA (för 8993-mutationen mindre än 70 procent) att påverkan på enzymkomplexen blir mindre uttalad.
Om orsaken i stället är en mutation i nDNA ärvs sjukdomen antingen genom autosomal recessiv eller genom X-kromosombunden nedärvning.
Autosomal recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.
X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar orsakas av en muterad gen (förändrat arvsanlag) belägen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har normalt en X-kromosom (och en Y-kromosom), medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer därför som regel endast hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Söner till kvinnliga bärare av en muterad gen löper 50 procents risk att ärva sjukdomen, och döttrar löper samma risk att bli friska bärare av en muterad gen.
Den vanligaste och svåraste formen av Leighs syndrom, som finns hos ungefär 85 procent, ger sina första symtom före två års ålder. Oftast visar sig symtomen mellan tre och tolv månaders ålder, och sjukdomen har vanligtvis en allvarlig prognos med en fortskridande försämring. Hos drygt 15 procent visar sig sjukdomen senare under barndomen och upp till 15 års ålder. Hos ett fåtal visar sig symtomen först efter 15 års ålder.
Symtomen kan komma gradvis efter att barnet först haft en normal tidig utveckling, och ofta är det en infektion som sätter igång sjukdomsförloppet. Barnet kan då förlora färdigheter, som sedan inte kommer tillbaka efter att det tillfrisknat från infektionen. Första symtomet kan också komma akut, till exempel som ett epileptiskt anfall, och förloppet är sedan långsamt fortskridande men kan ibland förlöpa i skov. Allmäntillståndet hos barn med Leighs syndrom blir ofta kraftigt påverkat i samband med infektioner och barnen riskerar då ytterligare neurologiska försämringar. Många av de barn som insjuknar tidigt i barndomen dör före fem års ålder.
Vanliga symtom är muskelsvaghet, svårigheter att svälja, oregelbunden andning eller attacker med andningsuppehåll (apnéer), nedsatt förmåga att flytta blicken eller skelning, hängande ögonlock (ptos) och ögondarr (nystagmus). Vanligt är även balanssvårigheter, ostadiga rörelser (ataxi) och spända muskler (dystoni, spasticitet). Barnen kan också få svårbehandlad epilepsi. Successivt förlorar barnet färdigheter som att sitta, gripa efter föremål och ge kontakt. De får ofta nedsatt syn och hörsel.
Hjärtmuskelsjukdom (hypertrofisk kardiomyopati) är vanligt, liksom lever- och njurpåverkan.
Om de första symtomen kommer senare under barndomen eller i tonåren får sjukdomen ett långsammare förlopp. Symtomen kan då vara försenad psykisk utveckling, balanssvårigheter, motoriska svårigheter, psykiska symtom samt nedsatt syn och mörkerseende till följd av inlagringar i näthinnan (retinitis pigmentosa) eller skada på synnerven.
Vid Leighs syndrom är det symtombilden med skovvis eller fortskridande tecken till hjärnskada, ofta förvärrad i samband med infektioner, som ger misstanke om syndromet. Typiska förändringar i hjärnan ökar misstanken, liksom ökad mängd mjölksyra i blod och ryggvätska.
Undersökning av hjärnan med magnetkamera ska göras med tanke på karaktäristiska symmetriska förändringar i basala delar av hjärnan och i hjärnstammen. Förändringarna blir mer uttalade senare i sjukdomsförloppet och syns inte alltid till en början.
En del barn har inte alla dessa symtom eller förändringar. Tillståndet brukar då benämnas ”Leigh-liknande sjukdom”.
Eftersom andra organ, som hjärta, njurar eller lever, också kan vara påverkade, kan funktionen hos dessa behöva undersökas. Undersökning av ögonbottnarna visar ofta pigmentförändringar och/eller synnervsskada (optikusatrofi).
Två viktiga laboratorieundersökningar för diagnostiken:
- Biokemisk undersökning av muskelvävnad med tanke på mitokondriernas förmåga att tillverka det energibärande ämnet ATP och funktionen i de olika enzymkomplexen i den mitokondriella andningskedjan eller i pyruvatdehydrogenas. Ibland kan dessa analyser även behöva göras i lever eller hjärtmuskelprov.
- Blod- eller muskelprov för undersökning av mtDNA och DNA från cellkärnan.
I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk information och möjlighet till släktutredning. Det är vid varje fall av Leighs sjukdom viktigt att orsaken fastställs för att risken för sjukdom hos släktingar och kommande barn ska kunna bedömas.
Om mutationen är känd kan fosterdiagnostik vara möjlig. När orsaken är en mutation i mtDNA kan sjukdomens svårighetsgrad och förlopp hos barnet dock inte med säkerhet förutsägas, eftersom andelen muterat mtDNA skiljer sig mellan olika vävnader i kroppen.
Det finns ingen behandling som kan bota Leighs syndrom, utan insatserna koncentreras på att lindra symtomen och skapa så god livskvalitet som möjligt för det sjuka barnet.
Surhet i blodet till följd av ansamling av mjölksyra (laktacidos) kan behandlas med dropp som innehåller natriumbikarbonat eller natriumcitrat. Dikloracetat, som aktiverar PDH-komplexet, kan ges vid tillfälligt svår laktacidos. Långvarig behandling med dikloracetat kan dock ge polyneuropati som biverkan och ska därför undvikas.
Hos det fåtal barn där Leighs sjukdom beror på bristande funktion av enzymet pyruvatdehydrogenas ges extra vitamin B1 (tiamin).
En dietist mäter det dagliga kaloriintaget och lägger vid behov till näringspreparat. Extra näringstillförsel kan behövas tidigt i sjukdomsförloppet. Om barnet har svårt att svälja eller behålla maten kan all näring eller näringstillskott ges direkt till magsäcken via en operativt åstadkommen direktförbindelse mellan bukväggen och magsäcken, så kallad knapp eller PEG (= perkutan endoskopisk gastrostomi).
En rad vitaminer, coenzymer och spårämnen behövs i de kemiska reaktionerna i och nära den mitokondriella andningskedjan. Man har därför provat att ge sådana substanser för att försöka förbättra tillståndet hos personer med mitokondriella sjukdomar. Exempel på sådana preparat är vitamin B1 (tiamin) eller B2 (riboflavin). Vitamin C ges ibland som antioxidantia. Brist på karnitin kan mätas i blodet och korrigeras. Effekten av dessa behandlingar är dock mycket bristfälligt bevisad. Behandling med coenzym Q10 (eller dess kemiskt tillverkade motsvarighet idebenone) kan eventuellt vara av värde när funktionen i elektrontransportkedjan är nedsatt.
Hjärtmedicin kan ibland behövas.
Epilepsi behandlas med mediciner, dock inte med valproat eller barbiturater eftersom dessa kan försämra mitondriernas funktion ytterligare. Svåra ofrivilliga muskelsammandragningar (dystoni) behandlas med mediciner eller med injektioner av botulinumtoxin i musklerna.
Vissa läkemedel, som valproat, tetracykliner, kloramfenikol, barbiturater, halotan och fluotan, hämmar den mitokondriella andningskedjan och kan orsaka svåra symtom hos personer med mitokondriella sjukdomar.
Barnet och familjen behöver tidiga habiliteringsinsatser som också innefattar hörsel- och synhabilitering. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska och sociala området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet/ungdomen kan också föräldrar och syskon få stöd. Familjer som har barn med fortskridande sjukdomar kan också ha ett speciellt behov av hjälp med samordningen av olika insatser.
Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.
Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats. Personlig assistans kan innebära att familjen kan leva ett aktivt liv trots ibland omfattande funktionsnedsättningar hos barnet.
Omgivningen behöver ofta anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna. Det gäller den fysiska miljön, men lika viktig är den sociala miljön, det vill säga hur barnet blir bemött.
--
För utredning av mitokondriella sjukdomar finns två centra i Sverige, på Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra i Göteborg och på Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge i Stockholm. I båda teamen finns barn- och vuxenneurologer med speciella kunskaper om diagnostik och behandling av mitokondriella sjukdomar, kemister för biokemisk och molekylärbiologisk diagnostik av mitokondriella sjukdomar samt patolog med kunskaper om den morfologiska diagnostiken.
Personer med misstänkt Leighs syndrom bör remitteras till något av teamen för utredning. Vid provtagningen måste bland annat den biokemiska diagnostiken av muskelprovet ske omedelbart. Teamen kan även ge behandlingsrekommendationer.
Expertteamet vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm: docent Gunilla Malm och doktor Karin Naess, barnkliniken, docent Göran Solders, neurologkliniken, docent Ulrika von Döbeln, professor Nils-Göran Larsson och doktor Martin Engvall, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS) docent Inger Nennesmo, patolog- och cytologlaboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.
Expertteamet vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg: professor Már Tulinius och docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, docent Elisabeth Holme, kliniskt kemiska laboratoriet och professor Anders Oldfors, patologlaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.
I Stockholm har verksamheten Ovanliga diagnoser inom Handikapp och Habilitering arrangerat utbildningsdagar om mitokondriella sjukdomar för föräldrar och andra anhöriga. Kontaktperson är Kristina Gustafsson Bonnier, tel 08-690 60 33, e-post ovanliga ovanligadiagnoser@sll.se, internetadress www.hu.sll.se.
Inom Ågrenskas familjeverksamhet arrangeras vistelser för barn och ungdomar med funktionshinder och deras familjer. Verksamheten, som är förlagd till Göteborg, vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt små och mindre kända handikappgruppers behov. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, internetadress www.agrenska.se.
RBU, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 8026, 104 20 Stockholm, tel 08-677 73 00, fax 08-677 73 09, e-post info@riks.rbu.se, internetadress www.rbu.se.
FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, besöksadress Gävlegatan 18C, postadress Box 6436, 113 82 Stockholm, tel 08-508 866 00, fax 08-508 866 66, e-post fub@fub.se, internetadress www.fub.se.
NHR, Neurologiskt Handikappades Riksförbund, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, fax 08-24 13 15,
e-post nhr@nhr.se, internetadress www.nhr.se.
I USA finns United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF), 8085 Saltsburg Road, Suite 201, Pittsburgh, PA 15239 USA, e-post info@umdf.org, internetadress www.umdf.org.
--
Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i de båda expertteamen i Göteborg (Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet), och i Stockholm (Karolinska Institutet). Forskning om mitokondriellt DNA pågår även på andra forskningsinstitutioner, bland annat vid Institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum och Institutionen för neurologi, Uppsala universitet samt på Tekniska Högskolan i Stockholm.
De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område, där mycket ännu inte är känt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer i det mitokondriella DNA och cellkärnans DNA som orsakar dem. Det pågår också olika behandlingsförsök.
Informationsfoldern Leighs syndrom (artikelnr 1998-126-1070), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens kundtjänst, 120 88 Stockholm, fax 08-779 96 67, e-post socialstyrelsen@strd.se eller tel 08-779 96 66. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Nyhetsbrev från Ågrenska, nr 233 (2004), Mitokondriella sjukdomar. Kan beställas från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se.
Nyhetsbrevet finns tillgängligt på internetadress www.agrenska.se
Bugiani M, Invernizzi F, Alberio S, Briem E, Lamantea E, Carrara F et al. Clinical and molecular findings in children with complex I deficiency. Biochem Biophys Acta 2004; 1659: 136-147.
Cameron JM, Levandovskiy V, Mackay N, Tein I, Robinson BH. Deficiency of pyruvate dehydrogenase caused by novel and known mutations in the E1alpha subunit. Am J Med Genet 2004; 131: 59-66.
Cavanagh J, Harding BN. Pathologic factors underlying the lesions in Leigh’s disease. Tissue response to cellular energy deprivation and their clinico-pathological consequences. Brain 1994; 117: 1357-1376.
Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities. Ann Neurol 2001; 49: 377–383.
Howard RO, Albert DM. Ocular manifestations of subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh disease). Am J Ophthalmol 1972; 74: 386-393.
Leigh D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1951; 14: 216-221.
Montpetit VJ, Andermann F, Carpenter S, Fawcett JS, Zborowska-Sluis D, Giberson HR. Subacute necrotizing encephalomyelopathy: a review and a study of two families. Brain 1971; 94: 1-30.
Pettman R, Hurley T, Addis J, Robinson B, Scott H, Kronick JB. Prenatal diagnosis by amniocentesis and chorionic villus biopsy of mtDNA mutation 8993T > G. J Inherit Metab Dis. 2007; 30: 404.
Procaccio V, Wallace DC. Late-onset Leigh syndrome in a patient with mitochondrial complex I NDUFS8 mutations. Neurology 2004; 62: 1899-1901.
Rahman S, Blok RB, Dahl HH, Danks DM, Kirby DM, Chow CW et al. Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalitities. Ann Neurol 1996; 39: 343-351.
Rojo A, Campos Y, Sánchez JM, Bonaventura I, Aguilar M, García A et al. NARP-MILS syndrome caused by 8993 T>G mitochondrial DNA mutation: a clinical, genetic and neuropathological study. Acta Neuropathol 2006; 111: 610-616.
Santorelli FM, Shanske S, Macaya A, DeVivo DC, DiMauro S. The mutation at nt 8993 of mitochondrial DNA is a common cause of Leigh´s syndrome. Ann Neurol 1993; 34: 827-834.
Shenkman Z, Krichevski I, Elpeleg ON, Joseph A, Kadari A. Anesthetic management of a patient with Leigh’s syndrome. Can J Anaesth 1997; 44: 1091-1095.
Tiranti V, Jaksch M, Hofmann S, Gailimberti C, Hoertnagel K, Lulli L et al. Loss-of-function mutations of SURF-1 are specifically associated with Leigh syndrome with cytochrome c oxidase deficiency. Ann Neurol 1999; 46: 161-166.
Zhu Z, Yao J, Johns T, Fu K, De Bie I, Macmillan C et al. SURF1, encoding a factor involved in the biogenesis of cytochrome c oxidase, is mutated in Leihg syndrome. Nat Genet 1998; 20: 337-343.
Allmänt om omvårdnad
Det är nu som räknas. Handbok i medicinsk omvårdnad av barn och ungdomar med svåra flerfunktionshinder. Red. Ölund AK, Westerberg B, Larsson C. Förlagshuset Gothia, Stockholm 2003. Finns som pdf på internetadress www.lul.se/hoh/detarnu.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), internetadress www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.
sökord: leigh syndrome
GeneReviews (University of Washington) www.genetests.org, (klicka på GeneReviews, sedan Titles).
sökord: mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome and NARP
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Ulrika von Döbeln, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.
Vid revideringen av materialet har docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge medverkat.
Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2008-12-18
Version: 2.0
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, fax 031-786 55 91,
e-post ovanligadiagnoser@gu.se.