Publiceringsdatum: 2008-12-18
Version: 1.1
Lebers hereditära (ärftliga) optikus (synnerv) neuropati (nervskada) (LHON) beskrevs redan 1871 av Theodor Leber, professor i ögonsjukdomar i Göttingen i Tyskland. Flertalet av de 55 personer från 16 familjer han beskrev var unga män (15-25 år) som drabbades av snabbt insättande och bestående synnedsättning. Först 1988 kunde orsaken till synskadan härledas till en förändring i mitokondriens DNA (mtDNA).
Lebers hereditära optikusneuropati är en av flera mitokondriella sjukdomar. Mitokondrierna är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att skapa energi till kroppens olika organ. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge en mängd olika symtom från i stort sett hela kroppen, framför allt från vävnader eller organ som förbrukar mycket energi (se information om mitokondrier i översiktsdokument).
I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en sammanfattande information om mitokondriella sjukdomar. Förutom information om Lebers hereditära optikusneuropati finns separata informationsmaterial om flera andra mitokondriella sjukdomar, som Alpers sjukdom, Kearns Sayres syndrom (KSS) och Pearsons syndrom, Leighs syndrom, MELAS, MERRF, NARP samt progressiv extern oftalmoplegi (PEO).
Den exakta förekomsten av sjukdomen är inte känd. I Australien har man uppskattat att Lebers hereditära optikusneuropati är orsak till synskadan hos cirka 2 procent av alla som är blinda. I Finland har man beräknat förekomsten till 2 per 100 000 invånare, vilket skulle motsvara knappt 200 personer i Sverige.
Sjukdomen är 4 till 8 gånger vanligare hos män.
Hos nästan alla med Lebers hereditära optikusneuropati (fler än 95 procent) är det möjligt att identifiera en av tre olika förändrade (muterade) arvsanlag (gener) i mitokondriens eget DNA (mtDNA). Dessa mutationer benämns G11778A, G3460A eller T14484C. Bara hos enstaka personer har någon annan mutation i mtDNA kunnat påvisas. I Sverige är G11778A den vanligaste mutationen (se information om mutationer i mtDNA i översiktsdokument).
Mutationerna vid Lebers hereditära optikusneuropati styr alla bildningen av (kodar för) proteiner som ingår i enzymkomplex I i mitokondriens elektrontransportkedja. En förändring i detta enzymkomplex sätter ned mitokondriens förmåga till energiproduktion (se information om mitokondrierna i översiktsdokument).
Mekanismen bakom varför just dessa mutationer ger de typiska symtomen i form av synskada vid Lebers hereditära optikusneuropati är inte fullständigt känd.
Det är inte heller fullständigt känt varför bara cirka hälften av männen och cirka 1 procent av kvinnorna som bär den muterade genen i sitt mtDNA utvecklar synskada. Typen av mutation har dock ett visst samband med hur symtomen utvecklas, att den är vanligare hos män och om andra symtom tillstöter. Hos en del har det varit möjligt att påvisa andra samtidiga förändringar i mtDNA. De är i sig inte sjukdomsframkallande (polymorfismer) men påverkar hur symtomen utvecklas hos den som bär på någon av de tre LHON-mutationerna. För några av mutationerna har det även gått att påvisa en samverkan med ett område på X-kromosomen i cellkärnans DNA, vilket förklarar den ökade risken för synskada hos män. Den exakta genen för detta är ännu (2008) inte känd.
Hos de flesta med en LHON-mutation är allt mtDNA muterat, men hos 10-15 procent är bara en del muterat (heteroplasmi). Risken att bli blind beror då på hur stor andel av mtDNA i varje mitokondrie som är muterat.
De tre olika punktmutationerna i mtDNA, G11778A, G3460A eller T14484C nedärvs via äggcellen från modern (se information om ärftligheten vid mutationer i mtDNA i översiktsdokument). Trots att samtliga barn ärver mutationen får inte alla sjukdomen, och hos 40 procent finns inte heller någon nära släkting med synskada. Risken varierar även något med typen av mutation. En man med sjukdomen kan inte föra mutationen vidare till sina barn.
Sjukdomen visar sig vanligtvis i 20- till 30-årsåldern med en snabbt insättande allvarlig synnedsättning i centrala synfältet. Hos 95 procent visar sig sjukdomen före 50 års ålder, men det finns också enstaka barn som fått synskadan redan vid fyra års ålder. Synen förloras vanligtvis så gott som helt inom några dagar eller någon vecka och återkommer sällan. Synförlusten sker helt utan smärta. Hos de flesta påverkas synen till en början på ena ögat och sedan på det andra några veckor eller månader senare. Ungefär en fjärdedel får redan från början en synnedsättning på båda ögonen.
Även om synförlusten är det helt dominerande symtomet kan fler organ drabbas, liksom vid andra mitondriella sjukdomar. Exempel på detta är andra delar av centrala nervsystemet, med symtom som spastiska förlamningar, ögondarr (nystagmus), koordinationsstörning (ataxi) och/eller epilepsi. Hjärtsjukdom med retledningsrubbning eller oregelbunden hjärtrytm (arytmi) är också vanligt. Även muskelsvaghet och känselstörning, till följd av nedsatt funktion i perifera nerver (polyneuropati) kan förekomma.
Kvinnor med Lebers hereditära optikusneuropati kan utveckla en MS-liknande sjukdom.
De karaktäristiska symtomen, med snabbt insättande synnedsättning först på det ena och inom loppet av några veckor även på det andra ögat, gör att Lebers hereditära optikusneuropati ska misstänkas, speciellt om synnedsättningen inträffar hos en ung person (under 30 år) och om den finns hos syskon eller hos andra släktingar på moderns sida.
Ögonundersökningar av näthinnans och synnervens funktion med synfältsundersökning, fluorescinangiografi, elektroretinografi (ERG) och visuell evoked potential (VEP) kan styrka diagnosen.
Diagnosen bekräftas med analys av mtDNA.
Eftersom många olika organ utöver ögonen kan vara påverkade är det viktigt att utreda eventuella olika symtom. Med magnetkamera (MR) undersöks eventuella andra skador på centrala nervsystemet. MR och ryggvätskeprov görs även för att utesluta andra orsaker till synskadan, som multipel skleros (MS). Hjärtats funktion undersöks med EKG och ultraljud.
Fosterdiagnostik är möjlig om moderns mutation är känd, men om mutationen påvisas hos fostret är det bara möjligt att göra en ungefärlig riskbedömning för eventuell synskada senare i livet.
Det är möjligt att mtDNA-testa symtomfria personer vars syskon, mor eller andra släktingar på moderns sida har Lebers hereditära optikusneuropati med känd mutation. Om en mutation kan påvisas är det möjligt att göra en ungefärlig riskbedömning för synskada senare i livet. Vid all testning bör genetisk information ges både före provtagningen och i samband med provsvaret.
Det finns ännu ingen botande behandling. Främst består insatserna i att kompensera för synskadan.
Eftersom alkohol och framför allt tobaksrökning anses kunna påverka mitokondriernas funktion negativt, och därför skulle kunna utlösa synskadan, brukar man råda personer som bär på mutationen att helt avstå från alkohol och rökning. Liksom vid många andra mitokondriella sjukdomar ges ofta vitaminer, coenzymer och spårämnen som behövs i de kemiska reaktionerna i och nära den mitokondriella andningskedjan i förebyggande syfte. Exempel på sådana är coenzym Q10 (eller dess kemiskt tillverkade motsvarighet idebenone), karnitin samt arginin. Effekten av dessa behandlingar är dock ännu inte tydligt visad.
Under uppväxtåren behöver barn med sjukdomen regelbunden uppföljning hos ögonläkare och barnläkare. Varje ögonklinik samarbetar med optiker, synpedagog och anpassningslärare, som bland annat provar ut och anpassar olika hjälpmedel. Exempel på synhjälpmedel är förstoringsglas, glasögon för närarbete, kikare, förstorande TV-system och anpassade datorer. Även undervisning i kompenserande tekniker, som punktskrift och att använda käpp för att vägleda och orientera sig, kan behövas.
Barn med synskada går i kommunens vanliga förskolor och skolor. För att de ska få tillgång till anpassad pedagogik och lämpliga läromedel behöver skolans personal få kunskap och vägledning av pedagog med synutbildning.
Yrkesval och socialt liv kan påverkas av synskadan. Åtskilligt kan dock göras för att stödja och så mycket som möjligt kompensera för synnedsättningen. Pedagogiska, tekniska, psykologiska och sociala åtgärder anpassas efter ålder och livssituation.
--
För utredning av mitokondriella sjukdomar finns två centra i Sverige, på Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm och Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. I båda teamen finns barn- och vuxenneurologer med speciella kunskaper om diagnostik och behandling av mitokondriella sjukdomar, kemister och genetiker för biokemisk och molekylärbiologisk diagnostik samt patologer med kunskaper om morfologisk diagnostik.
Personer med misstänkt mitokondriell sjukdom bör remitteras till något av dessa team för utredning, där bland annat den biokemiska diagnostiken av muskelprovet måste ske omedelbart vid provtagningen. Teamen kan även ge behandlingsrekommendationer.
Ögonklinikerna samarbetar med syncentralerna, där bland annat olika synhjälpmedel provas ut.
Resurscenter syn är ett nationellt resurscenter inom Specialpedagogiska skolmyndigheten (www.spsm.se). Centret är förlagt till både Stockholm (Specialpedagogiska skolmyndighetens lokaler på Kungsholmen) och Örebro (i anslutning till Ekeskolan). Här erbjuds specialpedagogisk utredning för barn och ungdomar med synskada samt barn och ungdomar med synskada och ytterligare funktionshinder. Utredningen sker på hemorten och vid resurscentret i Stockholm eller Örebro och alltid i samverkan med lokala resurser.
Resurscenter syn/Stockholm, postadress Box 121 61, besöksadress Rålambsvägen 32 B, 102 26 Stockholm, tel 010-473 50 00, e-post rc.syn.stockholm@spsm.se
I anslutning till Resurscenter syn/Örebro finns Ekeskolan, specialskola för elever med synskada och ytterligare funktionsnedsättningar.
Expertteamet vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm: docent Gunilla Malm och doktor Karin Naess, barnkliniken, docent Göran Solders, neurologkliniken, docent Inger Nennesmo, patolog- och cytologlaboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00 samt docent Ulrika von Döbeln, professor Nils-Göran Larsson och doktor Martin Engvall, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.
Doktor Liu Ying, ögonkliniken, Södersjukhuset AB, 118 83 Stockholm, tel 08-616 10 00.
Expertteamet vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg: professor Már Tulinius och docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, docent Elisabeth Holme, kliniskt kemiska laboratoriet och professor Anders Oldfors, patologlaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.
Resurscenter syn inom Specialpedagogiska skolmyndigheten (www.spsm.se) erbjuder information och utbildning till föräldrar till barn med synskada.
Resurscenter syn/Stockholm erbjuder föräldrautbildning till familjer som har barn med synskada i förskoleåldern.
Information kan fås från Annica Winberg vid Resurscenter syn Stockholm, tel 010-470 51 48, e-post annica.winberg@spsm.se.
Resurscenter syn/Örebro erbjuder föräldrautbildning till familjer som har barn med synskada och ytterligare funktionsnedsättningar.
Information kan fås från Ingrid Gustafsson vid Resurscenter syn/Örebro, tel 010-473 52 53, e-post ingrid.gustafsson@spsm.se.
SRF, Synskadades Riksförbund, Sandsborgsvägen 52, 122 88 Enskede, tel 08-39 90 00, fax 08-39 93 22,
e-post info@srf.nu, internetadress www.srf.nu.
Lokalavdelningar till SRF finns på olika platser i Sverige. SRF kan ge råd och stöd till personer med synhandikapp samt anhöriga och arrangerar kurser för föräldrar till synskadade barn.
Riksorganisationen Unga Synskadade, besöksadress Sandsborgsvägen 44, 122 33 Enskede, tel 08-39 92 85, e-post kansli@ungasynskadade.se, internetadress www.ungasyn.se.
I USA finns United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF), 8085 Saltsburg Road, Suite 201, Pittsburgh, PA 15239 USA, e-post info@umdf.org, internetadress www.umdf.org.
Resurscenter syn inom Specialpedagogiska skolmyndigheten (www.spsm.se) erbjuder information och utbildning till personal som arbetar med barn med synskada.
Resurscenter syn/Stockholm, postadress Box 121 61, besöksadress Rålambsvägen 32 B, 102 26 Stockholm, tel 010-473 50 00, e-post rc.syn.stockholm@spsm.se.
Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i de båda expertteamen i Göteborg vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet och i Stockholm vid Karolinska Institutet. Forskning om mitokondriellt DNA pågår även på andra forskningsinstitutioner, bland annat vid Institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum och Institutionen för neurologi, Uppsala universitet samt på Tekniska Högskolan i Stockholm.
De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område, där mycket ännu inte är känt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer i det mitokondriella DNA som orsakar dem. Det pågår också olika behandlingsförsök. För Lebers hereditära optikusneuropati pågår behandlingsstudier med idebenone och olika vitaminer.
Informationsfoldern Lebers hereditära optikusneuropati (artikelnr 2008-126-1233), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Barboni P, Savini G, Valentino ML, La Morgia C, Bellusci C, De Negri AM et al. Leber’s hereditary optic neuropathy with childhood onset. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 5303-5309.
Hudson G, Carelli V, Spruijt L, Gerards M, Mowbray C, Achilli A et al. Clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy is affected by the mitochondrial DNA-haplogroup background. Am J Hum Genet 2007; 81: 228-233.
Inglese M, Rovaris M, Bianchi S, La Mantia L, Mancardi GL, Ghezzi A et al. Magnetic resonance imaging, magnetisation transfer imaging, and diffusion weighted imaging correlates of optic nerve, brain and cervical cord damage in Leber’s hereditary optic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 444-449.
Jacobi FK, Leo-Kottler B, Mittelviefhaus K, Zrennes E, Meyer J, Pusch CM et al. Segregation patterns and heteroplasmy prevalence in Leber’s hereditary optic neuropathy. Invest Ophtalmol Vis Sci 2001; 42: 1208-1214.
Jaros E, Mahad DJ, Hudson G, Birchall D, Sawcer SJ, Griffiths PG et al. Primary spinal cord neurodegeneration in Leber hereditary optic neuropathy. Neurology 2007; 69: 214-216.
Kovacs GG, Hoftberger R, Majtenyi K, Horvath R, Bassi P, Komoly S et al. Neuropathology of white matter disease in Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain 2005; 128: 35-41.
Leber T. Über hereditäre und kongenital-angelegte Sehnervenleiden. Arch Ophtalmol (Berlin) 1871; 17: 249-291.
Li R, Qu J, Zhou X, Tong Y, Hu Y, Qian Y et al. The mitochondrial tRNA(Thr) A15951G mutation may influence the phenotypic expression of the LHON-associated ND4 G11778A mutation in a Chinese family. Gene 2006; 376: 79-86.
Man PY, Griffiths PG, Brown DT, Howell N, Turnbull DM, Chinnery PF. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet 2003; 72: 333-339.
Man PY, Turnbull DM, Chinnery PF. Leber hereditary optic neuropathy. J Med Genet 2002; 39: 162-169.
Newman NJ, Lott MT, Wallace DC. The clinical characteristics of pedigrees of Leber’s hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation. Am J Ophtalmol 1991; 111: 750-762.
Nikoskelainen EK, Marttila RJ, Huoponen K, Juvonen V, Lamminen T, Sonninen P et al. Leber’s “plus”: neurological abnormalities in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 160-164.
Puomila A, Hämäläinen P, Kivioja S, Savontaus ML, Koivumäki S, Huoponen K et al. Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland. Eur J Hum Genet 2007; 15: 1079-1089.
Sadun AA, Carelli V, Salomao SR, Berezovsky A, Quiros PA, Sadun F et al. Extensive investigation of a large Brazilian pedigree of 11778/haplogroup J Leber hereditary optic neuropathy. Am J Ophtalmol 2003; 136: 231-238.
Savini G, Barboni P, Valentino ML, Montagna P, Cortelli P, De Negri AM et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in unaffected carriers with Leber’s hereditary optic neuropathy mutations. Ophtalmology 2005; 112: 127-131.
Shankar SP, Fingert JH, Carelli V, Valentino ML, King TM, Daiger SP et al. Evidence for a novel x-linked modifier locus for leber hereditary optic neuropathy. Ophtalmic Genet 2008; 29: 17-24.
Spruijt L, Hoogendijk JE, Hendrickx AT, de Coo IF, Doevendans PA, de Jong PT et al. Additional mitochondrial DNA mutations may explain extra-ocular involvement in LHON. Am J Med Genet A 2006; 140: 1478-1481.
Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science 1988; 242: 1427-1430.
Yen MY, Wang AG, Wei YH. Leber’s hereditary optic neuropathy: a multifactorial disease. Prog Retin Eye Res 2006; 25: 381-396.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), internetadress www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.
sökord: leber optic atrophy
GeneReviews (University of Washington), www.genetests.org (klicka på GeneReviews).
sökord: leber hereditary optic neuropathy
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.
Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2008-12-18
Version: 1.1
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, fax 031-786 55 91,
e-post ovanligadiagnoser@gu.se.