LCHAD-brist

  • Diagnos: LCHAD-brist
  • Synonymer: Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency

Innehåll


Publiceringsdatum: 2010-09-17
Version: 1.4

ICD-10

E71.3

Sjukdom/skada/diagnos

LCHAD-brist är en medfödd ämnesomsättningssjukdom som orsakas av att ett enzym (long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase, LCHAD) inte fungerar normalt. Enzymbristen gör att kroppen blir sämre på att bryta ner fettsyror, en process som är viktig för energihushållningen i kroppen. I samband med fasta, infektioner och psykisk eller fysisk stress kan personer med LCHAD-brist få lågt blodsocker. Fett kan ansamlas i levern, hjärtat, musklerna och njurarna så att dessa organ fungerar sämre.

Sjukdomen beskrevs under 1980-talet, och enzymdefekten fastställdes av den holländske barnläkaren Ronald Wanders 1989.

Förekomst

Det föds 1-2 personer per år med LCHAD-brist i Sverige. Uppskattningsvis finns det omkring 15 barn med sjukdomen i landet.

Orsak till sjukdomen/skadan

Fett (triglycerider) är kroppens viktigaste energikälla. När man har ätit bygger kroppen upp fett som en energidepå i kroppen. Mellan måltiderna och framför allt under den långa fasteperioden nattetid bryts sedan fettet ned för att ge energi. Vid långtidsarbete använder musklerna fett som energikälla, medan de vid arbete under kort tid använder glykogen. Hjärnan får sin energi främst från glukos (socker). Glukos bildas vid fasta i första hand från glykogen och aminosyror.

Vid bristande nedbrytning av fett kan kroppen inte producera glukos med tillräcklig hastighet, varvid hjärnan kan drabbas av energibrist. Utan snabb glukostillförsel kan det leda till medvetslöshet och hjärnskador. Fett inlagras i levern, hjärtat, musklerna och njurarna så att organens funktion försämras.

Nedbrytningen av fett sker med hjälp av ett tjugotal enzymer, proteiner som underlättar (katalyserar) en viss kemisk reaktion utan att själva förbrukas. LCHAD är ett enzym som katalyserar en av de kemiska reaktionerna i nedbrytningen av fettsyror. I den processen frigörs först fettsyrorna från triglyceriderna för att sedan brytas ned (en process som kallas betaoxidation) med hjälp av enzymer i cellens energiproducerande delar, mitokondrierna. LCHAD (long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase) är ett enzym som är specialiserat på långa fettsyror, som är de som dominerar i vårt fett.

Fettsyror kan brytas ned också i andra delar av cellen men inte med samma hastighet. Om det är fel på funktionen i ett av enzymstegen, till exempel LCHAD, finns det därför reserver. Det gör att funktionen oftast är tillräcklig. Däremot uppstår symtom när det finns ett ökat behov av fettsyranedbrytning, som vid fasta, feber, hårt muskelarbete eller stress, eftersom reservvägarna inte kan bryta ned fett tillräckligt fort.

Enzymbristen orsakas av ett förändrat arvsanlag (muterad gen). Enzymet LCHAD är uppbyggt av 8 proteiner (subenheter), fyra α-subenheter och fyra β-subenheter. De kodas från två olika gener, en gen för α- och en för β-subenheten. Vid LCHAD-brist är genen för α-subenheten, HADHA-genen, förändrad (muterad). Flera olika mutationer förekommer men en dominerar, (c.1528G>C).

Ärftlighet

LCHAD-brist nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Symtomen på LCHAD-brist debuterar någon gång från nyföddhetsperioden och upp till cirka fem års ålder. Vanligtvis insjuknar barnen under det första levnadsåret. De flesta barn med LCHAD-brist insjuknar akut genom att blodsockret sjunker dramatiskt (hypoglykemi). Detta kan leda till medvetslöshet, och det finns risk att barnet hamnar i koma. Eftersom nedbrytningen av fett inte fungerar lagras det i levern, musklerna och hjärtat, och det finns i akutskedet en ökad risk för rytmrubbningar i hjärtat och hjärtstillestånd. Om sjukdomsattacken inte behandlas snabbt är tillståndet livshotande.

Även efter att diagnosen är ställd kan allmäntillståndet hos barn med LCHAD-brist växla. I samband med infektioner, psykisk eller fysisk stress eller dåligt matintag behöver kroppen mobilisera extra mycket energi, varvid symtomen uppkommer. Barnet kan drabbas av hypoglykemi om inte behandling sätts in tidigt i förloppet. Musklerna blir svaga (muskulär hypotoni) och ömma och smärtar vid beröring. Ibland medför attacken att musklerna påverkas så mycket att det röda myoglobinet läcker ut i blodet, filtreras ut i njurarna och färgar urinen röd (myoglobinuri). Levern påverkas, men detta går tillbaka med behandling.

Levern och hjärtat är ofta förstorade hos barn med odiagnostiserad LCHAD-brist på grund av fettinlagringen. Detta normaliseras vid behandling. Fettinlagringen gör troligtvis också att upptaget av vatten i tarmen är dåligt, vilket medför att små barn har en tendens att få diarré.

Hos en del barn utvecklas sjukdomen långsammare, med symtom från levern, musklerna och hjärtat.

Sjukdomen är allvarlig, ibland till och med livshotande, och kräver behandling. Trots god behandling finns det risk för långtidskomplikationer. Ögonen, och därmed synen, påverkas ofta. Barnen kan få besvär med ökad ljuskänslighet och försämrat mörkerseende. Förmågan att se färger kan påverkas och de kan få synfältsdefekter.

I början av sjukdomsförloppet finns det ofta karaktäristiska pigmentförändringar i ögonbottnarna. Vid ögonundersökning ser det ut som om svartpeppar strötts ut. På detta stadium är synen oftast bra, men på längre sikt riskerar barn med LCHAD-brist att få svåra näthinneförändringar. Delar av näthinnan omvandlas och/eller tillbakabildas, vilket kan leda till nedsatt syn och ibland till grav synskada eller blindhet. Perifera nerver i händer och fötter påverkas, så att känseln blir sämre.

Hur synen och nerverna påverkas på lång sikt är okänt, eftersom den äldsta patient i världen som fått behandling sedan tidig ålder (fem månader) nu är 20 år gammal. Det verkar som om barn som fått diagnos och behandling tidigt inte utvecklar lika svåra näthinneskador.

Kvinnor som väntar ett barn med LCHAD-brist drabbas i högre grad än normalt av svår havandeskapsförgiftning (toxikos) under den sista tredjedelen av graviditeten. De kan få ett mycket allvarligt tillstånd med bland annat kraftig leverpåverkan och brist på leverplättar, så kallat HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets)-syndrom. Föräldrar som fått ett barn med LCHAD-brist och planerar ytterligare barn bör känna till att det finns en risk för denna komplikation.

Diagnostik

Det är viktigt med en tidig diagnos. En oväntad och dramatisk försämring i allmäntillståndet i anslutning till en okomplicerad infektionssjukdom, diarré eller feber hos ett spädbarn eller småbarn bör ge misstanke om sjukdomen. Symtomen vid LCHAD-brist kan vara svåra att känna igen. LCHAD-brist ska misstänkas hos ett barn som har kombinationen leverpåverkan, muskelsvaghet och kardiomyopati (förtjockad hjärtvägg). Diagnosen ska också misstänkas hos ett barn med oklara pigmenteringar i ögonbottnarna.

Diagnosen stärks om barnet har förhöjda värden av vissa enzymer, som transaminaser (ASAT, ALAT) och förhöjt kreatinkinas (CK).

För att bekräfta diagnosen undersöks acylkarnitiner i ett plasmaprov. I akutfasen ses även karaktäristiska nedbrytningsprodukter vid undersökning av organiska syror i urinen.

Ögonen hos barn med LCHAD-brist ska undersökas, helst av en barnögonläkare eller ögonläkare med kunskap om ämnesomsättningssjukdomar, i samband med att diagnosen ställs och därefter minst en gång per år. Utseendet på näthinnan avspeglar inte funktionen, utan för att få veta hur näthinnan fungerar måste en elektroretinografi (ERG) göras. ERG görs på små barn ofta i narkos, och vinsten med undersökningen måste noga vägas mot risken att utlösa en kris i sjukdomen.

Diagnosen fastställs genom DNA-baserad analys. Om mutationen i familjen är känd är foster- och oftast embryodiagnostik möjlig.

Behandling/åtgärder

Sjukdomen är mycket allvarlig men sällan livshotande när diagnosen är fastställd och behandlingen har påbörjats.

I det akuta skedet ges glukos intravenöst. Detta har två funktioner. Dels höjer det glukoskoncentrationen i blodet så att hjärnans energibehov tillgodoses, dels ger det en frisättning av insulin till blodet. Insulinet blockerar fettnedbrytningen så att inlagringen av fett i olika organ bromsas. Under det första levnadsåret kan tillförsel av dropp och medicin underlättas genom en så kallad port-A-cath-dosa. Dosan opereras in under huden och har en slang till ett större blodkärl. Mediciner och dropp injiceras i dosan och rinner vidare till kärlet.

Den fortsatta behandlingen efter det akuta skedet består av en speciell diet med låg andel fett där det mesta är så kallat MCT-fett (medium chain triglycerides). Det innehåller fettsyror med medellånga kedjelängder, som bryts ned av andra enzymer än LCHAD. Barnen får även tillskott av vitaminer, mineraler och en del fettsyror som vi måste få i kosten (essentiella fettsyror). Dietbehandlingen genomförs i samråd med en dietist med god kännedom om ämnesomsättningssjukdomar (metabola sjukdomar) hos barn. Dietisten har en viktig roll och ger råd och tips som kan underlätta vardagen.

Tidigt insatt behandling kan fördröja utvecklingen av synnedsättning och neurologiska symtom. Dieten är krävande men har god effekt. Fettinlagringen i levern och hjärtat försvinner och musklerna återfår sin styrka. Eftersom det är viktigt att undvika långa fasteperioder bör tiden mellan måltiderna inte överstiga fyra timmar. För att undvika den höga fettnedbrytningen under nattens fasta, och risken för lågt blodsocker, krävs antingen extra måltider under natten eller kontinuerlig tillförsel av specialnäring. Nästan alla med LCHAD-brist får näringstillförsel via PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) eller så kallad knapp. En PEG är en operativt åstadkommen direktförbindelse genom bukväggen till magsäcken. För att tillföra specialnäringen kan en slang till en pump kopplas på för tillförsel under natten.

I samband med infektioner med feber eller annan stress som medför ett ökat energibehov måste extra glukos tillföras för att undvika lågt blodsocker, kramper och medvetslöshet. Barn med LCHAD-brist måste då vanligtvis vårdas på sjukhus, vilket särskilt de första levnadsåren innebär många sjukhusvistelser.

Allt eftersom barnet växer, blir rörligare och mer aktivt gäller det för föräldrar och andra som omger barnet att vara uppmärksamma på balans mellan lek och energiintag.

Personer som är synsvaga eller har en synskada behöver kontakt med en synenhet eller motsvarande för att få synhabilitering. I habiliteringsteamet ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar. Insatserna planeras utifrån de behov som finns, kan variera över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Ljuskänslighet eller nedsatt mörkerseende är det vanligaste synproblemet.

Barn och ungdomar med sjukdomen samt deras familjer kan behöva psykologiskt och socialt stöd. Kontakt med andra i liknande situation är också betydelsefullt.

Praktiska tips

Vid ljuskänslighet kan det vara bra att använda solglasögon/bländskyddsglasögon, keps och/eller skärmmössa.

Resurser på riks-/regionnivå

Samtliga barn som diagnostiserats med LCHAD-brist i Sverige behandlas regelbundet av team med läkare, dietister, sjuksköterskor och psykologer som har specialistkunskap om ärftliga ämnesomsättningssjukdomar i samarbete med sjukhus på hemorten.

Riktad diagnostik

Undersökning av organiska syror i urinen och acylkarnitiner i plasma görs vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna och Kliniskt kemiska laboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Den vanligaste mutationen (c.1528G>C) undersöks vid båda ovanstående laboratorier. Sekvensbestämning av hela HADHA-genen utförs vid CMMS på Karolinska Universitetssjukhuset.

Resurspersoner

Docent Jan Alm, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00, e-post jan.alm@karolinska.se

Docent Ulrika von Döbeln, Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetsjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00, e-post ulrika.vondobeln@karolinska.se

Överläkare Maria Halldin, Akademiska barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00, e-post maria.halldin@kbh.uu.se

Överläkare Anna Nordenström, Barnens Sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00, e-post anna.nordenstrom@ki.se

Överläkare Annika Reims, Centrum för medfödda ämnesomsättningssjukdomar, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post annika.reims@vgregion.se

Docent Kristina Teär-Fahnehjelm, barnögonkliniken, S:t Eriks ögonsjukhus, Polhemsgatan 50, 112 82 Stockholm, tel 08-672 30 00, e-post kristina.tear-fahnehjelm@sankterik.se

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

Inom Ågrenskas familjeverksamhet arrangeras vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. Verksamheten vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt de behov som barn och ungdomar med sällsynta diagnoser har. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Intresseorganisationer

SRF, Synskadades Riksförbund, Sandsborgsvägen 52, 122 88 Enskede, tel 08-39 90 00, fax 08-39 93 22, e-post info@srf.nu, www.srf.nu

RFL, RiksFörbundet för Leversjuka, Box 2918, 187 29 Täby, e-post kansli@rfl-lever.se, http://rfl-lever.blogspot.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

I samband med Ågrenskas familjevistelser erbjuds utbildningsdagar för personal som arbetar med de barn och ungdomar som deltar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se

Forskning och utveckling (FoU)

Det pågår forskning om LCHAD-brist på flera håll i världen. En forskargrupp i Amsterdam under ledning av Ronald Wanders studerar genetiken och kemin vid LCHAD-brist.

På Karolinska Universitetssjukhuset pågår ett projekt där bland annat energiförbrukningen hos barn med LCHAD-brist mäts före måltid, efter måltid och under arbete samt hur den påverkas av dieten. Forskargruppen består av barnläkare, dietist, psykolog, ögonläkare, laboratorieläkare, kemist och fysiolog. Kontaktperson är överläkare Anna Nordenström, se under Resurspersoner.

Vid S:t Eriks ögonsjukhus, barnögonkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, pågår en uppföljningsstudie av ögonkomplikationer hos barn med LCHAD-brist. Kontaktperson är docent Kristina Teär-Fahnehjelm, se under Resurspersoner.

Informationsmaterial

Informationsfoldern LCHAD-brist (artikelnr 2010-6-24), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Nyhetsbrev från Ågrenska om LCHAD-brist, nr 234 (2004). Nyhetsbreven är bearbetade sammanställningar av föreläsningarna vid familje- och vuxenvistelserna på Ågrenska. Kan beställas från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se. De finns också tillgängliga på www.agrenska.se

Litteratur

Fahnehjelm KT, Holmström G, Ying L, Haglind CB, Nordeström A, Halldin M et al. Ocular characteristics in 10 children with long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: a cross-sectional study with long-term follow-up. Acta Ophthalmol Scand 2008; 86: 329-337.

Gillingham MB, Weleber RG, Neuringer M, Connor WE, Mills M, van Calcar S et al. Effect of optimal dietary therapy upon visual function in children with long-chain 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase and trifunctional protein deficiency. Mol Genet Metab 2005; 86: 124-133.

Hagenfeldt L, von Döbeln U. MCAD-brist och LCHAD-brist - våra vanligaste betaoxidationsdefekter. Metaboliten 2001; 1: 6-14.

Hagenfeldt L, von Döbeln U, Holme E, Alm J, Brandberg G, Enocksson E et al. 3-Hydroxydicarboxylic aciduria - a fatty acid oxidation defect with severe prognosis. J Pediatr 1990; 116: 387-392.

Halldin MU, Forslund A, von Döbeln U, Eklund C, Gustafsson J. Increased lipolysis in LCHAD deficiency. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 39-46.

Lund AM, Skovby F, Vestergaard H, Christensen M, Chrisensen E. Clinical and biochemical monitoring of patients with fatty acid oxidation disorders. J Inherit Dis 2010 Jan 12. Epub ahead of print.

Spiekerkoetter U, Lindner M, Santer R, Grotzke M, Baumgartner MR, Boehles H et al. Management and outcome in 75 individuals with long-chain fatty acid oxidation defects: results from a workshop. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 488-497.

Steinmann D, Knab J, Priebe HJ. Perioperative management of a child with 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency. Paediatr Anaesth 2010; 20: 371-373.

Tyni T, Kivelä T, Lappi M, Summanen P, Nikoskelainen E, Pihko H. Ophtalmologic findings in long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency caused by the G1528C mutation: a new type of hereditary metabolic chorioretinopathy. Ophtalmology 1998a; 105: 810-824.

Tyni T, Paetau A, Strauss AW, Middleton B, Kivelä T. Mitochondrial fatty acid beta-oxidation in the human eye and brain: implications for the retinopathy of long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 2004; 56: 744-750.

Tyni T, Pihko H, Kivelä T. Ophthalmic pathology in long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase defiency caused by the G1528C mutation. Curr Eye Res 1998b; 17: 551-559.

Walter JH. Tolerance to fast rational and practical evaluation in children with hypoketonemia. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 214-217.

Wanders RJ, IJlst L, van Gennip AH, Jakobs C, de Jager JP, Dorland L et al. Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: identification of a new inborn error of mitochondrial fatty acid beta-oxidation. J Inherit Metab Dis 1990; 13: 311-314.

Wilcken B, Leung KC, Hammond J, Kamath R, Leonard JV. Pregnancy and fetal 3-hydroxyacyl Coenzyme A dehydrogenase deficiency. Lancet 1993; 13: 407-408.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Ulrika von Döbeln, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna i Stockholm.

Vid framtagningen av materialet har även docent Kristina Teär-Fahnehjelm, S:t Eriks ögonsjukhus i Stockholm, medverkat.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2010-09-17
Version: 1.4

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.