/
/

Kallmanns syndrom

  • Diagnos: Kallmanns syndrom
  • Synonymer: Hypogonadotrop hypogonadism

Innehåll


Publiceringsdatum: 2014-06-09
Version: 2.0

ICD-10

E23.0

Sjukdom/skada/diagnos

Kallmanns syndrom är en medfödd hormonbrist, som leder till utebliven pubertet, avsaknad av eller nedsatt luktsinne (anosmi respektive hyposmi) samt risk för benskörhet. Syndromet beskrevs första gången 1944 av den tysk-amerikanske psykiatern och genetikern Franz Kallmann, men redan 1856 hade den spanske läkaren Aureliano Maestre de San Juan beskrivit en patient som hade underutvecklade könsorgan och saknade luktsinne.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd, men uppskattningar pekar på att Kallmanns syndrom förekommer hos 10 av 100 000 män och knappt 2 av 100 000 kvinnor. Det skulle innebära att det i Sverige finns drygt 500 personer med syndromet.

Att sjukdomen är ungefär sex gånger vanligare hos män än hos kvinnor beror på att en variant av Kallmanns syndrom orsakas av ett förändrat (muterat) arvsanlag (gen) på X-kromosomen. Andra varianter, som inte är kopplade till X-kromosomen, förekommer lika ofta hos flickor som hos pojkar.

Orsak till sjukdomen/skadan

Hypofysen är en körtel som sitter på undersidan av hjärnan. Den har till uppgift att producera olika hormoner, det vill säga molekyler som fungerar som budbärare från en cell eller ett organ i kroppen till en annan cell eller grupp av celler. Den främre delen av hypofysen insöndrar hormoner som reglerar tillväxt, ämnesomsättning (metabolism) och fortplantning (reproduktion). Under fosterlivet vandrar nervceller från näsan till hjärnan för att bilda luktnerver samt till hypotalamus i mellanhjärnan. Hypotalamus utsöndrar hormon (gonadotropinfrisättande hormon, GnRH) som styr bildningen av hypofysen och dess frisättning av hormoner som påverkar könskörtelfunktionen (gonadotropiner).

Vid Kallmanns syndrom finns en störning i vandringen av celler till hjärnan under fosterlivet. Detta leder till en brist på eller avsaknad av GnRH, som i sin tur gör att hypofysen och dess frisättning av gonadotropiner påverkas, liksom till att luktsinnet drabbas.

Flera gener har kunnat kopplas till syndromet. Den vanligaste kallas KAL-1, finns på korta armen av X-kromosomen (Xp22.3) och orsakar den X-kromosombundet recessivt nedärvda formen. Genen styr bildningen av (kodar för) ett protein kallat anosmin-1. Anosmin fungerar som ett cellklister och påverkar luktreceptorernas nervtrådar (axoner). En annan gen är FGFR1, som är belägen på den korta armen av kromosom 8 (8p12) och kodar för en tillväxtfaktorreceptor kallad FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1). FGFR1 har kunnat knytas till autosomal dominant nedärvning av syndromet, liksom två andra gener, PROK2 och PROKR2. Ytterligare gener som har visat sig ha samband med syndromet är CHD7 och FGF8.

Sjukdomstyp Gen Protein Genlokalisation Ärftlighet
Typ 1 KAL1 anosmin-1 Xp22.31 X-kromosom-bundet recessivt
Typ 2 FGFR1 fibroblast growth factor receptor 1 8p11.23-p11.22 autosomal dominant
Typ 3 PROKR2 prokineticin receptor 2 20p12.3 autosomal dominant, autosomal recessiv
Typ 4 PROK2 prokineticin 3p13 autosomal dominant
Typ 5 CHD7 chromodomain helicase dna-binding protein 7 8q12.1-q12.2 autosomal dominant
Typ 6 FGF8 androgen-induced growth factor 10q24.32 autosomal dominant

Figur. Gener som när de är förändrade kan orsaka Kallmanns syndrom.

Hos ungefär 30 till 40 procent av alla med syndromet är det idag (2014) möjligt att identifiera en mutation i någon av de sex generna i tabellen ovan.

Eftersom det för närvarande sker en snabb kunskapsutveckling när det gäller Kallmanns syndrom går det inte att ge en fullständig bild av den genetiska bakgrunden. Flera ytterligare gener har identifierats som, när de är muterade, kan ge upphov till brist på gonadotropinfrisättande hormon i kombination med avsaknad av eller nedsatt luktsinne. Sådana gener är NELF (9q34.3), WDR11 (4p), HS6ST1 (2q14.3) och SEMA3A (7q21.11).

Ärftlighet

Den variant av Kallmanns syndrom som kopplas till genen KAL1 nedärvs X-kromosombundet recessivt. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel endast hos män och överförs via vanligen friska kvinnliga bärare av en förändrad (muterad) gen. Söner till kvinnliga bärare av en muterad gen löper 50 procents risk att ärva sjukdomen och döttrarna löper samma risk att bli friska bärare av en muterad gen.

Figur: X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk, anlagsbärande kvinna

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom överför normalt inte X-kromosomen, och därmed inte sjukdomen, till sina söner, men alla döttrarna blir bärare av den muterade genen.

Gener som kopplas till autosomal dominant nedärvning av syndromet är FGFR1, PROKR2 och PROK2. Om den ena föräldern har sjukdomen blir risken för såväl söner som döttrar att ärva den 50 procent. De barn som inte fått den muterade gen som orsakar sjukdomen får inte sjukdomen och riskerar inte att föra den vidare.

Figur: Autosomal dominant nedärvning

Hur sjukdomen yttrar sig kan variera mycket inom samma familj, även mellan enäggstvillingar.

Autosomal recessiv nedärvning förekommer troligen också. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får sjukdomen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den skadade genen. I 50 procent av fallen får barnet den skadade genen i enkel uppsättning och blir liksom föräldrarna friskt men bärare av den skadade genen.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomal recessiv sjukdom, som alltså har två förändrade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomal recessiv sjukdom får barn med en bärare av den skadade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den förändrade genen.

Kallmanns syndrom uppstår dock ofta som en nymutation, vilket innebär att felet i arvsmassan uppträder för första gången hos personen själv och inte är nedärvt. Föräldrarna till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med syndromet. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och personen riskerar att föra den muterade genen vidare till sina barn. 

Symtom

Kallmanns syndrom upptäcks vanligen när puberteten uteblir, men ibland kan misstanke om sjukdomen uppstå redan när barnet föds. Anledningen kan vara liten penis eller att testiklarna inte vandrat ned i pungen, i kombination med så kallade medellinjestörningar, som läpp-gomspalt.

För pojkarna innebär en utebliven pubertetsutveckling att den normala tillväxtspurten uteblir och att de inte kommer i målbrottet eller får skäggväxt och kroppsbehåring samt att penis förblir liten (hypogonadism). En viss behåring runt penis och i armhålorna kan förekomma och beror då på att det, helt oberoende av gonadotropiner, bildas manligt könshormon i binjurarna. Hos flickor uteblir menstruationsstarten (menarche), och de får inte heller någon bröstutveckling. Utan behandling leder syndromet till utebliven pubertetsutveckling och infertilitet.

Typiskt för personer med Kallmanns syndrom är att de saknar luktsinne eller att luktsinnet är nedsatt på grund av att luktnerver i hjärnans primära luktområde, den så kallade luktbulben, inte har utvecklats. Många med sjukdomen är inte medvetna om att deras luktsinne är påverkat förrän det upptäcks vid en undersökning.

Det är vanligt med långa armar och ben, beroende på att tillväxtzonerna (epifyserna) inte sluts som de ska. Eftersom de könshormoner som behövs för processen saknas blir tillväxtperioden längre än normalt. Risken för benskörhet (osteoporos) ökar också, eftersom benmassan normalt byggs upp under puberteten, med hjälp av könshormonerna testosteron och östrogen.

Spegelrörelser (synkinesier) i de övre extremiteterna förekommer hos en del med Kallmanns syndrom. Det innebär att den ena kroppshalvan ofrivilligt gör samma rörelser som den andra kroppshalvan.

En förkortning av det fjärde mellanhandsbenet (metakarpalbenet) är vanligt. Detta märks när man knyter handen, genom att knogen över ringfingret är betydligt mindre framträdande än de övriga.

Hjärtfel förekommer, liksom läpp- och/eller gomspalt. Andra symtom som kan förekomma är avsaknad av ena eller båda njurarna, avsaknad av ett eller ett par tandanlag (hypodonti), hörselnedsättning, ofrivilliga snabba ögonrörelser (nystagmus), nedhängande ögonlock (ptos) och färgblindhet.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån kombinationen av onormalt låg funktion av könskörtlarna, orsakad av brist på GnRH, och att luktsinnet saknas. Undersökning med magnetkamera (MR) kan ibland visa att luktbulberna är underutvecklade eller saknas. Misstanke om syndromet kan också uppstå i samband med att ultraljudsundersökning under graviditeten visar att barnet saknar en eller båda njurarna.

DNA-baserad diagnostik är ofta möjlig. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Den uteblivna pubertetsutvecklingen behandlas genom att könshormon tillförs på ett sätt som efterliknar den normala situationen. Med behandlingen, som bör påbörjas före 16 års ålder, kommer den kroppsliga utvecklingen igång och en normal könsmognad inträder. Eftersom könskörtlarna för det mesta inte mognar av denna behandling förblir de flesta ofruktsamma om de inte får fertilitetsbefrämjande behandling.

Det finns ingen behandling som kan ge personer med Kallmanns syndrom möjlighet att känna lukter.

Hormonbehandling

Pojkar med underutvecklade yttre könsorgan (mikropenis) kan redan som nyfödda behandlas med det manliga könshormonet dihydrotestosteron (DHT) i salvform, som ger viss tillväxt av penis.

För att starta pubertetsutvecklingen hos pojkar krävs behandling med testosteron enligt ett särskilt program under flera år. Dosen höjs gradvis för att efterlikna en naturlig pubertet. Behandlingen sker med injektioner, hormonplåster eller gel, som ger pojken pubertetsutveckling och utveckling av sekundära manliga könskaraktärer som skäggväxt och könsbehåring. Behandlingen är oftast livslång.

Flickor med Kallmanns syndrom behandlas med könshormoner, som kan tillföras i form av p-piller. Under den första perioden av behandling räcker det med tillförsel av östrogen, därefter behövs också gestagen. Hormonbehandlingen leder till menstruationsliknande blödningar. För kvinnor justeras doserna i samband med klimakteriet, då produktionen av östrogen normalt minskar kraftigt.

Om eller när det är aktuellt att skaffa barn avbryts behandlingen med könshormoner. I stället ges fertilitetsbehandling med gonadotropiner, som finns i två former: follikelstimulerande hormon (FSH) och luteinstimulerande hormon (LH). Hos kvinnor påverkas då tillväxten av äggstockarna samt tillverkningen av östrogen och progesteron, medan behandlingen hos män påverkar tillväxten av testiklarna, spermiebildningen samt bildningen av testosteron.

En annan behandling innebär att ge gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) som läkemedel. GnRH produceras normalt av nervcellerna i hypotalamus och utsöndras rytmiskt, hos kvinnor var 80:e minut och hos män var 120:e minut, och kan ges i pulser via en pump under huden (subkutant) eller i en ven (intravenöst).

Övrigt

En operation för att lägga ned testiklarna i pungen görs före ett års ålder. De flesta hjärtfel behöver också opereras.

För de barn som har läpp-gomspalt behöver en plastikkirurg kopplas in tidigt. Spaltbildning kan behandlas med mycket goda resultat men kräver operation i flera steg under uppväxten.

Om tandanlag saknas behövs kontakt med specialister i barntandvård (pedodonti), tandreglering (ortodonti) och tandersättning (protetik).

Vid nedsatt hörsel behövs kontakt med hörselvården, som kan hjälpa till att prova ut hörselhjälpmedel.

Benskörhet kan, utöver hormonbehandlingen, behöva behandlas med fysiska aktiviteter som belastar skelettet samt kalktillskott och bisfosfonater.

I samband med att diagnosen ställs behövs psykologiskt stöd. För de barn som fått diagnosen tidigt bör psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad erbjudas fortlöpande under uppväxten.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Centrum för andrologi och sexualmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Barnendokrinologiska kliniker vid regionsjukhusen.

Resurspersoner

Docent Stefan Arver, Centrum för andrologi och sexualmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00, e-post stefan.arver@karolinska.se.

Professor Aleksander Giwercman, Reproduktionsmedicinskt centrum, Skånes universitetssjukhus, 205 02 Malmö, tel 040-33 10 00, e-post aleksander.giwercman@med.lu.se.

Barnläkare Sten Ivarsson, forskningsenheten för pediatrisk endokrinologi, CRC, Lunds universitet, Skånes universitetssjukhus, 205 02 Malmö, tel 040-33 10 00, e-post stenanders.ivarsson@telia.com.

Docent Ulrik Kvist, Centrum för andrologi och sexualmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00, e-post ulrik.kvist@karolinska.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Intresseorganisationer

Det finns ingen svensk förening för Kallmanns syndrom, men Stödföreningen Hypophysis företräder personer med syndromet, www.hypofysis.se, info@hypofysis.se. Ordförande är Pia Lindström, e-post hypo.physis@telia.com.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Sturegatan 4 C (besöksadress), Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se.
Sällsynta diagnoser är ett riksförbund som verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.

En engelsk webbsida med utförlig information finns på www.hypohh.net, e-post hypohh@fsmail.net

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

--

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Litteratur

Bhagavath B, Xu N, Ozata M, Rosenfield, Bick DP, Sherins RJ et al. Kal1 mutations are not a common cause of idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism in humans. Mol Hum Reprod 2007; 13: 165-170.

Bhagavath B, Layman LC. The genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Semin Reprod Med 2007; 25: 272-286.

Cadman SM, Kim SH, Hu Y, González-Martinez D, Bouloux PM. Molecular pathogenesis of Kallmann’s syndrome. Horm Res 2007; 67: 231-242.

Cariboni A, Maggi R. Kallmann’s syndrome, a neuronal migration defect. Cell Mol Life Sci 2006; 63: 2512-2526.

Dodé C, Hardelin J-P. Kallmann syndrome. Eur J Hum Genet 2009; 17: 139-146.

Fechner A, Fong S, McGovern P. A review of Kallmann syndrome: genetics, pathophysiology, and clinical management. Obstet Gynecol Surv 2008; 63: 189-194.

Garaffo G, Provero P, Molineris I, Pinciroli P, Peano C, Battaglia C et al. Profiling, bioinformatic, and functional data on the developing olfactory/GnRH system reveal cellular and molecular pathways essential for this process and potentially relevant for the Kallmann syndrome. Front Endocrinol (Lausanne) 2013; 4: 203.

Kallman FJ, Schoenfeld WA, Barrera SE. The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defic 1944; 48: 203-236.

Layman LC. Clinical genetic testing för Kallman syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1860-1862.

Schwarting GA, Wierman ME, Tobet SA. Gonadotropin-releasing hormone neuronal migration. Semin Reprod Med 2007; 25: 305-312.

Tommiska J, Känsäkoski J, Christiansen P, Jørgensen N, Lawaetz JG, Juul A et al. Genetics of congenital hypogonadotropic hypogonadism in Denmark. Eur J Med Genet 2014 Apr 11. pii: S1769-7212(14)00079-2. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.04.002. [Epub ahead of print].

Tsai PS, Gill JC. Mechanisms of disease: Insights into X-linked and autosomal-dominant Kallmann syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2: 160-171.

Xu N, Qin Y, Reindollar RH, Tho SP, McDonough PG, Layman LC. A mutation in the fibroblast growth factor receptor 1 gene causes fully penetrant normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1155-1158.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: hypogonadotropic hypogonadism with or without anosmia

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1334/
Sökord: isolated gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

De medicinska experter som skrivit det ursprungliga underlaget är docent Ulrik Kvist  och docent Stefan Arver, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av barnläkare Sten Ivarsson, Skånes universitetssjukhus, Malmö.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-06-05
Version: 2.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, fax 031-786 55 91, e-post ovanligadiagnoser@gu.se

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.