/
/

Isovaleriansyrauri

  • Diagnos: Isovaleriansyrauri
  • Synonymer: Isovaleric acid CoA dehydrogenase deficiency

Innehåll


Publiceringsdatum: 2016-01-20
Version: 1.2

ICD-10

E71.1B

Sjukdom/tillstånd

Isovaleriansyrauri är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom (metabol sjukdom), som tillhör gruppen organiska acidemier. Organiska acidemier innebär en störning i den normala omsättningen av aminosyror i kroppen, vilket leder till ökad surhet av blodet (acidemi). Isovaleriansyrauri orsakas av brist på ett enzym som behövs för att kroppen ska kunna bryta ned aminosyran leucin. Sjukdomen förekommer i olika former och brukar delas in i en akut neonatal form, som visar sig under nyföddhetsperioden, och i en lindrigare kronisk intermittent form, där symtomen visar sig senare under barndomen, ibland först i vuxen ålder.

Enzymbristen leder till att giftiga nedbrytningsprodukter ansamlas, som kan skada centrala nervsystemet med neurologiska symtom som följd. Livshotande ämnesomsättningskriser kan uppstå i samband med situationer som kräver hög ämnesomsättning, till exempel vid för stort intag av proteinrik föda samt vid fysisk stress som svält, feber och infektioner. De kännetecknas av matthet och kräkningar, och leder i svåra fall till medvetandeförlust. Förebyggande dietbehandling finns och är effektiv.

Isovaleriansyrauri är en av de sjukdomar som ingår i screeningen av nyfödda (PKU-provet) för att upptäcka medfödda metabola sjukdomar.

Sjukdomen beskrevs första gången i mitten på 1960-talet av de amerikanska läkarna K Tanaka, M Budd och ML Efron.

I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns särskilda informationsmaterial om andra sjukdomar som ingår i gruppen acidemier, till exempel glutarsyrauri typ 1 och propionsyrauri.

Förekomst

Ungefär ett barn per 50 000-100 000 födda har sjukdomen, vilket betyder att det föds ett till två barn med isovaleriansyrauri i Sverige varje år.

Orsak

Isovaleriansyrauri orsakas av en förändring (mutation) i en gen som är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet isovaleryl-coenzym A dehydrogenas. Genen benämns IVD och finns på kromosom 15 (15q15.1). Mutationen medför att enzymet antingen saknar eller har en försämrad funktion att bryta ner aminosyran leucin. Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas.

Leucin är en av 20 aminosyror som utgör byggstenar i proteiner. Det är en livsnödvändig essentiell aminosyra, som kroppen inte själv kan tillverka. Därför måste den tillföras via maten. Nedbrytningen av aminosyror sker i olika steg för att ta vara på energiinnehållet (katabolism). Varje steg regleras av ett särskilt enzym, som är specialiserat för ett visst steg i metabolismen. Enzymet isovaleryl-coenzym A dehydrogenas är viktigt för ett mellansteg i nedbrytningen av leucin. Enzymbristen leder till ett överskott av isovaleriansyra och nedbrytningsprodukter som valeriansyra, 3OH-isovaleriansyra samt isovalerylkarnitin och isovalerylglycin. Det innebär att höga nivåer av dessa ämnen ansamlas i kroppen. Isovaleriansyra och 3OH-isovaleriansyra är neurotoxiska nedbrytningsprodukter, vilket betyder att de är skadliga för centrala nervsystemet.

Ärftlighet

Isovaleriansyrauri nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Figur. Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Isovaleriansyrauri ingår i den allmänna nyföddhetsscreeningen för medfödda ämnesomsättningssjukdomar. Om sjukdomen upptäcks vid screeningen kan förebyggande behandling hinna starta innan symtomen visar sig, men det är viktigt att vara uppmärksam på att symtom kan uppträda innan screeningprovet har hunnit analyseras.

Isovaleriansyrauri förekommer i olika former och brukar delas in i en akut neonatal form och en kronisk intermittent (periodvis återkommande) form, men gränserna mellan formerna är flytande. Svårighetsgraden bestäms i första hand av hur väl enzymet isovaleryl-co enzym A dehydrogenas fungerar.

Vid den svåra akuta neonatala formen visar sig symtomen under nyföddhetsperioden, ofta under de första levnadsdagarna. Barnen blir slöa, svaga och slappa i kroppen samt kräks ofta och orkar inte suga. De kan också få kramper. Andningsfrekvensen är ökad och barnen andas snabbt. Ett typiskt tecken på sjukdomen vid en ämnesomsättningskris är att urinen har en speciell lukt, som liknar fotsvett, orsakad av den ökade ansamlingen av isovaleriansyra. Barnen kan förlora medvetandet och tillståndet är livshotande om inte sjukdomen upptäcks och behandlas. Det är mycket viktigt för prognosen att diagnosen ställs snabbt och att behandlingen kan starta genast. De akuta symtomen kan då försvinna, och risken för resttillstånd minskar.

Vid den kroniska intermittenta formen startar symtomen senare under barndomen och symtomen kan då vara mer ospecifika med dålig tillväxt och allmänt påverkad utveckling.

Vid båda sjukdomsformerna finns det risk för att ämnesomsättningskriser uppkommer, till exempel vid fysisk stress i samband med infektioner, svält, skador eller operationer samt om man äter för stora mängder protein. Allt eftersom barnen med isovaleriansyrauri blir äldre tenderar de att klara ämnesomsättningskriser bättre och utan att allmäntillståndet påverkas.

En tidig diagnos är viktig för att minska risken för bestående funktionsnedsättningar. En långtidsuppföljning av personer med isovaleriansyrauri visar att en del har inlärningssvårigheter. Utvecklingsstörning kan förekomma. Det är oklart hur antalet ämnesomsättningskriser påverkar uppkomsten av neurologiska funktionsnedsättningar.

Diagnostik

Sedan 2010 är isovaleriansyrauri en av de sjukdomar som ingår i screeningen av nyfödda för att upptäcka medfödda metabola sjukdomar. Internationell erfarenhet har visat att metoden är effektiv, men lindriga och intermittenta former är svåra att upptäcka. Därför går det inte att utgå från att alla barn med isovaleriansyrauri upptäcks vid screeningen. Ibland uppkommer en ämnesomsättningskris hos nyfödda innan provet hunnit analyseras.

Symtomen som visar sig är inte specifika för isovaleriansyrauri och gör det svårt att skilja sjukdomen från andra och vanligare sjukdomar i till exempel hjärnan, mag-tarmkanalen, immunsystemet eller hjärtat. Kännetecknande för isovaleriansyrauri vid en ämnesomsättningskris är den speciella lukten av fotsvett i urinen, vilket inte alltid är lätt att känna igen.

Diagnosen ställs genom speciella analyser av blod och urin, plasma aminosyror och urinorganiska syror, som påvisar höga halter av ansamlade ämnen specifika för sjukdomen. Den kroniska intermittenta formen kan vara svår att fastställa. Under en metabol obalans ses ofta stigande ammoniakvärden som ett tecken på att även ureacykelns funktion är påverkad.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.
I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ingen botande behandling, utan insatserna inriktas på att förhindra ämnesomsättningskriser, lindra symtom och kompensera för funktionsnedsättningar som uppkommer samt ge stöd och god omvårdnad.

För att förebygga ämnesomsättningskriser är en noggrant genomförd dietbehandling nödvändig. Eftersom allt protein i kosten innehåller aminosyran leucin innebär dieten att det totala proteinintaget minskas till en nivå som täcker kroppens behov för tillväxt och proteinomsättning. Det är viktigt att kosten innehåller tillräckliga mängder aminosyror och fettsyror som kroppen inte själv kan producera (essentiella aminosyror och fettsyror), liksom vitaminer och spårämnen. Kaloriinnehållet måste också vara tillräckligt för att undvika energibrist. Det finns ett utbud av lågproteinprodukter på marknaden som underlättar dieten, men dieten måste genomföras med stöd av en dietist med särskild kunskap om ämnesomsättningssjukdomar. Leucinfritt aminosyratillskott ges ibland, framför allt under de första levnadsåren.

Med tiden uppstår brist på karnitin och glycin hos alla med sjukdomen, vilket gör att tillskott med dessa substanser behöver ges. Karnitin och glycin är nödvändigt för att binda den skadliga isovaleriansyran, som därefter kan utsöndras i urinen.

Behovet av energi ökar vid fysisk stress. Då måste tillräckligt mycket vätska och energi tillföras från början, oftast intravenöst. Det är mycket viktigt att noggrant anpassa näringsbalans, vätskebalans och temperatur, eftersom det i hög grad påverkar barnets välbefinnande. Vid till exempel narkos, operation, olyckor med kroppsskada och hög feber bör en läkare med särskild kunskap om sjukdomen kontaktas.

Det är vanligt att personer med isovaleriansyrauri försämras i samband med magsjuka.

Vid försämring i samband med exempelvis en övre luftvägsinfektion bör behandling med antibiotika övervägas.

Vid livshotande ämnesomsättningskriser ges omedelbart glukos och karnitin samt behandling för att minska den ökade surheten av blodet (acidos). Samtidigt måste intaget av protein stoppas eller minskas kraftigt. Denna behandling är extremt viktig. Om den sätts in snabbt kan den rädda barnet från obotlig hjärnskada och plötslig död.

Personer med isovaleriansyrauri behandlas av ett team med läkare, dietister, sjuksköterskor och psykologer med specialistkunskap om ärftliga ämnesomsättningssjukdomar. Det är mycket viktigt med regelbundna kontroller av barnets näringstillstånd, tillväxt och utveckling. Behandlande läkare på hemorten bör ha nära och regelbunden kontakt med ett sådant team. Utöver den medicinska behandlingen är det även viktigt med psykologiskt och socialt stöd.

Barnen och ungdomarna bör erbjudas fortlöpande stöd utifrån ålder och mognad, liksom även i vuxen ålder. Kontakt med andra i liknande situation är ofta betydelsefullt.

Habiliteringsinsatser

Barn och ungdomar med neurologiska funktionsnedsättningar kan behöva kontakt med ett habiliteringsteam. I teamet ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, tekniska och sociala området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra närstående får också stöd. Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Personlig assistans kan ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. Avlösning i form av en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är andra exempel på stödinsatser.

I vuxen ålder kan det finnas ett fortsatt behov av habiliteringsinsatser, liksom av stöd i det dagliga livet, till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Övrigt

Alla med sjukdomen bör bära en amulett eller information med uppgifter om sjukdomen och behovet av energitillförsel i form av kolhydrater eller glukos vid stressituationer, olyckor med kroppsskada och akuta operationer med narkos.

Vid fysisk stress, som narkos, magsjuka, operation och feber över 38 grader, är det viktigt att energitillskottet ökas. Behandlande läkare vid metabolt centrum ger muntlig och skriftlig information om hur en sådan situation ska hanteras.

Resurser på riks- och regionnivå

Särskild kunskap om isovaleriansyrauri finns vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. Kontaktpersoner är docent Anna Nordenström (för barn) och specialistläkare Mikael Oscarsson (för vuxna), se adress under rubriken Resurspersoner.

Regionala metabola centrum finns vid: Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg, Skånes Universitetssjukhus Lund, Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm, Norrlands universitetssjukhus Umeå och Akademiska sjukhuset Uppsala. Kontaktinformation via denna länk: http://rmms.se/regionala-centra.

Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, ansvarar för screeningundersökning av blodprov från nyfödda. Kontaktperson är barnläkare Rolf Zetterström, se adress under rubriken Resurspersoner.

Enzymdiagnostik görs vid Klinisk kemiska laboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. Vid centrumen finns expertteam för olika diagnoser och diagnosgrupper. Kontakta i första hand CSD i din region för att få vägledning, hänvisning och information. Länkar till respektive CSD finns under Kompetenscentrum ovanliga diagnoser.

Resurspersoner

Göteborg
Överläkare Annika Reims, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post annika.reims@vgregion.se.

Lund
Biträdande överläkare Domniki Papadopoulou, Barn- och ungdomssjukhuset, Skånes universitetssjukhus, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00, e-post domniki.papadopoulou@skane.se.

Stockholm
Docent Anna Nordenström, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS) och barnendokrinologiska mottagningen, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00, e-post anna.nordenstrom@ki.se.

Specialistläkare Mikael Oscarsson, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Specialistläkare Rolf Zetterström, Barnens Sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00, e-post rolf.zetterstrom@ki.se.

Uppsala
Överläkare Maria Halldin, Akademiska Barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00, e-post maria.halldin@kbh.uu.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för sina medlemmar, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

Det finns ingen specifik förening för personer med isovaleriansyrauri i Sverige.

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning,

Industrivägen 7, box 1181,171 23 Solna, tel 08-508 866 00, e-post fub@fub.se, www.fub.se.

En internationell intresseorganisation finns i USA, Organic Acidemia Association, www.oaanews.org/index.htm.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord isovaleric acidemia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarium och konferenser inom området ovanliga/sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

Forskning

Forsknings- och utvecklingsarbete kring isovaleriansyrauri bedrivs vid Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm, samt vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

Molekylärbiologins framsteg har i första hand förbättrat diagnostiken. För närvarande är det mest fokus på att förbättra behandlingen för att undvika och minimera biverkningar i form av muskelsymtom och kognitiv funktionsnedsättning.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan laddas ner eller skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Personliga berättelser om hur det är att leva med en ovanlig sjukdom och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbsidor (se under rubriken Intresseorganisationer). Även Nationella funktionen sällsynta diagnoser (www.nfsd.se) och Ågrenska (www.agrenska.se) har personliga berättelser och filmer på sina webbplatser, tillsammans med annan värdefull information.

Litteratur

Vockley J, Ensenauer R. Isovaleric acidemia: new aspects of genetic and
phenotypic heterogeneity. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006 15; 142C: 95-103. Review.

Cho JM, Lee BH, Kim GH, Kim YM, Choi JH, Yoo HW. Chronic intermittent form of isovaleric aciduria in a 2-year-old boy. Korean J Pediatr 2013; 56: 351-354.

Dercksen M, Duran M, Ijlst L, Mienie LJ, Reinecke CJ, Ruiter JP et al. Clinical variability of isovaleric acidemia in a genetically
homogeneous population. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 1021-1029.

Ensenauer R, Vockley J, Willard J-M, Huey JC, Sass JO, Edland SD et al. A common mutation is associated with a mild, potentially asymptomatic phenotype in patients with isovaleric acidemia diagnosed by newborn screening. Am J Hum Genet 2004; 75: 1136-1142.

Grünert SC, Wendel U, Lindner M, Leichsenring M, Schwab KO, Vockley J et al. Clinical and neurocognitive outcome in symptomatic isovaleric acidemia. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 9.

Pascarella A, Rosa M, della Casa R, Andria G, Parenti G. Isovaleric acidemia. J Pediatr Endocrinol Metab 2011; 24: 399.

Tanaka K, Budd MA, Efron ML, Isselbacher KJ. Isovaleric acidemia: a new genetic defect of leucine metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A 1966; 56: 236-242.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net 
Sökord: isovaleric acid CoA dehydrogenase deficiency

Författare/granskare/redaktion

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Anna Nordenström, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2016-01-20
Version: 1.2

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.