/
/

Infantil neuronal ceroidlipofuscinos

  • Diagnos: Infantil neuronal ceroidlipofuscinos
  • Synonymer: INCL, Santavuori-Haltias sjukdom, CLN1

Innehåll


Publiceringsdatum: 2016-12-28
Version: 7.1

ICD-10

E75.4

Sjukdom/tillstånd

Infantil neuronal ceroidlipofuscinos (INCL) tillhör en grupp ärftliga fortskridande sjukdomar där barnen föds friska men sedan går tillbaka i utvecklingen och förlorar förvärvade motoriska och kognitiva förmågor, får epilepsi och förlorar synen.

Under två till tre år efter insjuknandet förlorar barn med infantil neuronal ceroidlipofuscinos samtliga kognitiva funktioner. Även rörelseförmågan försvinner och barnen blir blinda. Deras förmåga att uppleva sin egen situation eller att ha kontakt med omgivningen blir mycket begränsad. Behandlingen inriktas på att ge så god understödjande vård som möjligt. Barnen kan ibland leva till upp till tidiga tonår men avlider ofta tidigare, vanligen till följd av en infektionssjukdom.

Sjukdomen beskrevs första gången 1968 av den svenske barnneurologen Bengt Hagberg och hans medarbetare och gällde ett barn i Sverige med finsk härstamning. I Finland, där sjukdomen är mycket vanligare än i andra länder, kallas den även Santavuori-Haltias sjukdom. Sjukdomen har också namnet CLN1.

Ceroidlipofuscinoser räknas till gruppen lysosomala sjukdomar. Lysosomer är små enheter som finns i alla kroppens celler, utom i röda blodkroppar, och fungerar som kroppens återvinningsstationer. Gemensamt för de lysosomala sjukdomarna är bristande funktion hos någon av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen. Enzymer är proteiner som reglerar hastigheten av olika kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas.

Neuronala ceroidlipofuscinoser har likartade symtom med kognitiv och motorisk tillbakagång, nedsatt syn och epilepsi. Sjukdomarna ger också inlagringar av ett pigmentämne i celler. Symtomen varierar något beroende på vid vilken ålder sjukdomen startar, vilket har legat till grund för den tidigare klassificeringen.

Här beskrivs den klassiska infantila formen CLN1. I Socialstyrelsens databas finns även information om den juvenila formen CLN3. Övriga former är mycket ovanliga.

Förekomst

I Sverige insjuknar färre än 1 barn per 100 000 i infantil neuronal ceroidlipofuscinos varje år. Sjukdomen är vanligare i Finland och nästan alla barn i Sverige som har fått diagnosen har släktband till Finland. Förekomsten för hela gruppen neuronala ceroidlipofuscinoser beräknas till 1-7 per 100 000 personer.

Orsak

Neuronala ceroidlipofuscinoser orsakas av förändringar i gener (mutationer). Hittills (2016) har 14 olika former och 13 gener identifierats som när de är muterade orsakar någon form av sjukdomen. Flera av formerna är mycket ovanliga och finns endast beskrivna i enstaka familjer, se tabell.

Infantil neuronal ceroidlipofuscinos orsakas oftast av en mutation i genen PPT1 på den korta armen av kromosom 1 (1p34.2). Flera olika mutationer i PPT1 är kända och kan ge olika sjukdomsformer med symtom som uppträder senare och ett långsammare förlopp, men den infantila CLN1-sjukdomen är vanligast. Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett enzym, palmitoylproteintioesteras 1 (PPT1).

Enzymet har olika funktioner i cellerna, men exakt vilka är inte klarlagt.

Enzymbristen påverkar lysosomens funktion i många olika celler vid infantil neuronal ceroidlipofuscinos, men det är framför allt nervceller som förstörs. Bristen på enzymet gör att det sker en upplagring av ämnen som i sin tur leder till en snabb nedbrytning av nervcellerna i hjärnan.

Form Gen Lokalisation Protein
CLN1, infantil (symtom under de 2 första levnadsåren) PPT1 1p34.2 palmitoylproteintio­esteras 1
CLN2, seninfantil (2-4 år) TPP1 11p15.4 tripeptidylpeptidas 1
CLN3, juvenil (från ungefär 5 år) CLN3 16p12.1 battenin
CLN4, adult (vuxen) DNAJC5 20q13.33 dnaJ homolog subfamily C member 5
CLN5, seninfantil CLN5 13q22.3 ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 5
CLN6, seninfantil CLN6 15q23 ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6
CLN7, seninfantil MFSD8 4q28.2 major facilitator superfamily
CLN8, seninfantil CLN8 8p23.3 protein CLN8
CLN9 Okänd    
CLN10, kongenital (medfödd) CTSD 11p15.5 katepsin
CLN11, adult GRN 17q21.31 granuliner
CLN12, juvenil ATP13A2 1p36.13 probable cation-transporting ATPase 13A2
CLN13, adult CTSF 11q13.2 katepsin F
CLN14, infantil KCTD7 7q11.21 BTB/POZ domain-containing protein KCTD7

Tabell. De olika formerna av neuronal ceroidlipofuscinos. Många av generna kan orsaka sjukdomar med start i andra åldrar, men här anges den vanligaste formen förknippad med genen.

Ärftlighet

Infantil neuronal ceroidlipofuscinos nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning 

Symtom

Sjukdomen visar sig i genomsnitt i ettårsåldern, med en variation mellan 6 och 20 månaders ålder. Barnen förlorar snabbt i stort sett alla förvärvade färdigheter. Förmågan till kontakt med omgivningen minskar och efter hand försvinner även synförmågan.

Svårigheter att samordna rörelserna i armar och ben (koordinationsstörningar) tillkommer, muskulaturen blir slapp (hypotonus) och det uppstår ofrivilliga ryckningar i hela kroppen (myoklonier). Tillväxten av huvudet avtar. Barnen får också epilepsi och ofrivilliga handrörelser (handstereotypier) som kan likna dem vid Retts syndrom. I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns ett separat informationsmaterial om Retts syndrom.

Med början från ett och ett halvt års ålder fram till två-tre år efter insjuknandet förlorar så gott som alla barn med INCL samtliga kognitiva och motoriska funktioner. Försämringen går mycket snabbt, och barnen förlorar alla högre hjärnfunktioner, samtidigt som rörelseförmågan försvinner och de blir blinda. Musklerna i kroppen blir spända (spastiska). Barnen har en mycket begränsad förmåga att uppleva sin egen situation och att ha kontakt med omgivningen. Endast basala hjärnfunktioner finns kvar på samma sätt som efter de svåraste hjärnskadorna vid till exempel olycksfall.

Eftersom livsuppehållande funktioner i hjärnstammen finns kvar kan barnen ibland leva upp till tidiga tonår, men ofta avlider de tidigare. Dödsorsaken är vanligen en infektion.

Diagnostik

Diagnosen grundas på den karaktäristiskt mycket snabba och totala tillbakagången av utvecklingen. Med blodprov påvisas bristen av PPT1-enzymet. EEG-undersökningar visar en karaktäristisk utveckling mot utslocknad aktivitet i storhjärnan, och undersökning av hjärnan med magnetkamera (MR) eller datortomografi (CT) visar nedbrytning av nervceller (atrofi). Hudbiopsi i elektronmikroskop visar snöbollsliknande inlagringar i cellerna.

DNA-baserad diagnostik är möjlig.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen botande behandling för sjukdomen, utan insatserna inriktas på symtomen och på god understödjande omvårdnad.

För att barnen ska få i sig tillräckligt med näring behövs sondmatning genom en slang som förs via näsan, svalget och matstrupen till den övre delen av tunntarmen. Näringstillförseln kan också ske genom en sond direkt till magsäcken, en så kallad knapp eller PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi). Eftersom barnen har begränsad förmåga att röra sig finns risk för förstoppning, som kan behandlas med läkemedel.

Det är vanligt att andningen påverkas, med rosslighet och mycket slem, vilket ökar risken för infektioner. Ibland kan hjälpmedel som sug, syrgas samt inhalationsapparat för koksalt och luftrörsvidgande mediciner vara till stor hjälp.

Ryckningar, muskelspänningar och sömnsvårigheter kan ibland lindras med mediciner. Epilepsi behandlas med förebyggande läkemedel. Långa epilepsianfall behandlas med diazepam via ändtarmen (klysma eller rektallösning) eller midazolam (lösning) som ges i munnen vid kindens insida.

Barn med infantil neuronal ceroidlipofuscinos behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och svårigheterna de medför i det dagliga livet. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om olika typer av stöd och insatser från samhället, till exempel ekonomisk ersättning och praktisk hjälp i vardagen. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Behandlingen sker vanligen bäst på hemortens barnklinik med ett och samma personalteam eller med avancerad sjukvård i hemmet, i samarbete med barn- och ungdomshabiliteringen.

Många föräldrar vill så långt möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhuset. Ibland blir det aktuellt med palliativ vård. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra närstående och personal med olika kompetens.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Det är viktigt att komma ihåg att familjer som har barn med snabbt fortskridande sjukdomar har ett speciellt behov av hjälp med samordning av olika insatser. Eftersom barnen ofta är svårt sjuka och många dör tidigt innebär vården ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra närstående och personal med olika kompetens. Det är mycket viktigt att föräldrarnas och syskonens behov av fortlöpande psykologiskt stöd tillgodoses och att det stödet vid behov fortsätter även efter att barnet har avlidit.

Forskning

Forsknings- och utvecklingsarbete bedrivs vid HUCS, Barn- och Ungdomssjukhus/Barnneurologi, SF-00029 Helsingfors, Finland.

Medicinsk forskning inom klinik, genetik och neurokemi pågår vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet. Omfattande forskningssamarbete pågår inom Norden och Europa samt internationellt.

Olika behandlingsförsök har gjorts och görs för att bromsa sjukdomsförloppet. Exempel är genterapi, enzymbehandling och stamcellstransplantation. Vissa effekter har uppnåtts i olika djurstudier. Det har också tagits initiativ till studier på människor, i ett första steg för att undersöka om behandlingarna fungerar. Behandlingsförsök med cysteamin bitartrat och N-acetylcystein har gjorts, i syfte att minska det inlagrade ämnet, men någon säker effekt på sjukdomsutvecklingen har inte kunnat påvisas.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord infantile neuronal ceroid lipofuscinosis.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord infantile neuronal ceroid lipofuscinosis.

Resurser på riks- och regionnivå

Utredning görs på region- eller riksnivå och omfattar barnneurologisk undersökning kompletterad med biokemisk specialutredning av blodprov och biopsiundersökning (vanligen hud) samt neuroradiologisk, neurofysiologisk och genetisk specialbedömning.

Vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-342 10 00, finns särskild samlad erfarenhet av INCL. Kontaktpersoner är docent Niklas Darin och professor Paul Uvebrant.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. Vid centrumen finns expertteam för olika diagnoser och diagnosgrupper. Kontakta i första hand CSD i din region för att få vägledning, hänvisning och information. Länkar till respektive CSD finns under Kompetenscentrum ovanliga diagnoser.

Resurspersoner

Biträdande överläkare Karin Naess, sektionen för barnneurologi och habilitering, Astrid Lindgrens Barnsjukhus och Centrum för Medfödda metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm, tel 08-517 714 40.

Docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post niklas.darin@vgregion.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för sina medlemmar, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

Familjer som har barn med INCL är välkomna i Svenska Spielmeyer-Vogt föreningen, http://ssvf.nu.

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, tel 08-508 866 00, teletal 020-22 11 44, e-post fub@fub.se, www.fub.se.

INCL-föreningen i Finland (Suomen INCL-yhdistys ry) har svensktalande medlemsfamiljer samt information på svenska på sin hemsida www.incl.fi,
e-post yhdistys@incl.fi.

I USA finns en föräldraförening för en hel grupp NCL-sjukdomar i vilka INCL ingår, Batten Disease Support and Research Association, e-post bdsral@bdsra.org, www.bdsra.org.

För många ovanliga diagnoser finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar/närstående.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord infantile neuronal ceroid lipofuscinosis.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området ovanliga/sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan laddas ner och skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Information på engelska finns på den amerikanska föreningens hemsida, www.bdsra.org.

Personliga berättelser om hur det är att leva med en ovanlig sjukdom och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbsidor (se under rubriken Intresseorganisationer). Även Nationella funktionen sällsynta diagnoser (www.nfsd.se) och Ågrenska (www.agrenska.se) har personliga berättelser och filmer på sina webbplatser, tillsammans med annan värdefull information.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.omim.org 
Sökord: ceroid lipofuscinosis, neuronal, 1; CLN1

GeneReviews (University of Washington)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1428 
Sökord: neuronal ceroid-lipofuscinosis

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net 
Sökord: infantile neuronal ceroid lipofuscinosis

Litteratur

Gavin M, Wen GY, Messing J, Adelman S, Logush A, Jenkins EC et al. Substrate reduction therapy in four patients with milder CLN1 mutations and juvenile-onset Batten disease using cysteamine bitartrate. JIMD Rep 2013; 11: 87-92.

Geraets RD, Seung VK, Hastings ML, Kielian T, Pearce DA, Weimer JM. Moving towards effective therapeutic strategies for neuronal ceroid lipofuscinosis. Orphanet J Rare Dis 2016; 40 DOI 10.1186/s13023-016-0414-2.

Hagberg B, Sourander P, Svennerholm L. Late infantile progressive encephalopathy with disturbed polyunsaturated fat metabolism. Acta Paediatr Scand 1968; 57: 495-499.

Kousi M, Lehesjoki A-E, Mole SE. Update of the Mutation Spectrum and Clinical Correlations of over 360 Mutations in Eight Genes that Underlie the Neuronal Ceroid Lipofuscinoses. Hum Mutat 2012; 1: 42-63.

Lönnqvist T, Vanhanen SL, Vettenranta K, Autti T, Rapola J, Santavuori P et al. Hematopoietic stem cell transplantation in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Neurology 2001; 57: 1411-1416.

Mink JW, Augustine EF, Adams HR, Marshall FJ, Kwon JM. Classiification and natural history of the neuronal ceroid lipofuscinoses. J Child Neurol 2013; 28: 1101-1105.

Mole SE. The genetic spectrum of human neuronal ceroid-lipofuscinosis. Brain Pathol 2004; 14: 77-85.

Mole SE, Cotman SL. Genetics of the neuronal cerois lipofuscinoses (Batten disease). Biochimica et Biophysica Acta 2015; 1852: 2237-2241.

Nita DA, Mole SE, Minassian BA. Neuronal ceroid lipofuscinoses. Epileptic Disord 2016; 18 (Suppl 2): S73-S88.

Salonen T, Heinonen-Kopra O, Vesa J, Jalanko A. Neuronal trafficking of palmitoyl protein thioesterase provides an excellent model to study the effects of different mutations which cause infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Cell Neurosci 2001; 18: 131-140.

Salonen T, Jarvela I, Peltonen L, Jalanko A. Detection of eight novel palmityol protein thioesterase (PPT) mutations underlying infantile neuronal lipofuscinosis (INCL; CLNI). Hum Mutat 2000; 15: 273-279.

Santavuori P, Haltia M, Rapola J, Raitta C. Infantile type of so-called neuronal ceroid liopfuscinosi Part I. A clinical study of 15 patients. J Neurol Sci 1973; 18: 257-267.

Santavuori P, Haltia M, Rapola J. Infantile type of so-called neuronal ceroid lipofuscinosis. Dev Med Child Neurol 1974; 16: 644-653.

Santavuori P, Vanhanen SL, Sainio K, Nieminen M, Wallden T, Launes J et al. INCL: Diagnostic criteria. J Inher Metab Dis 1993; 16: 227-229.

Selden NR, Al-Uzri A, Huhn SL, Koch TK, Sikora DM, Nguyen-Driver MD et al. Central nervous system stem cell transplantation for children with neuronal ceroid lipofuscinosis. J Neurosurg Pediatr 2013; 11: 643-652.

Uvebrant P, Hagberg B. Neuronal ceroid lipofuscinoses in Scandinavia: epidemiology and clinical pictures. Neuropediatrics 1997; 28: 6-8.

Vanhanen S-L, Raininko R, Autti T, Santavuori P. MRI evaluation of the brain in infantile neuronal ceroid-lipofuscinosis: part 2: MRI findings in 21 patients. J Child Neurol 1995; 10: 444-450.

Vanhanen SL, Puranen J, Autti T, Raninko R, Liewendahl K, Nikkinen P et al. Neuroradiological findings (MRS, MRI, SPECT) in infantile neuronal ceroid-lipofuscinosis (infantile CLN1) at different stages of the disease. Neuropediatrics 2004; 35: 27-35.

Vesa J, Hellsten E, Verkruyse LA, Camp LA, Rapola J, Santavouri P et al. Mutations in the palmitoyl protein thioesterase gene causing infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Nature 1995; 376: 584-587.

de Vries BB, Kleijer WJ, Keulemans JL, Voznyi YV, Franken PF, Eurlings MC et al. First-trimester diagnosis of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL) PPT enzyme assay and CLN1 mutation analysis. Prenat Diagn 1999; 19: 559-562.

Böcker

The neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). Mole S, Williams R, Goebel H, Machado da Silva G. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2011, 2nd ed.

Medicinsk omvårdnad vid svåra flerfunktionshinder. Ann-Kristin Ölund. Gothia Fortbildning, Stockholm 2011, www.gothiafortbildning.se. ISBN 978-91-7205-778-4.

Det är nu som räknas. Handbok i medicinsk omvårdnad av barn och ungdomar med svåra flerfunktionshinder. Red Ölund AK, Westerberg B, Larsson C. Gothia Fortbildning, Stockholm 2003. Boken finns som pdf på www.lul.se/Global/HOH/BOV/Dokument/Det_ar_nu.pdf.

Författare/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Bengt Hagberg i Göteborg.

Revideringen av materialet har gjorts av professor Paul Uvebrant och docent Ingrid Olsson Lindberg, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser vid Göteborgs universitet har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

Publiceringsdatum: 2016-12-28
Version: 7.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.