Hypofosfatasi

  • Diagnos: Hypofosfatasi
  • Synonymer:

Innehåll


Publiceringsdatum: 2009-09-28
Version: 1.1

ICD-10

E83.3

Sjukdom/skada/diagnos

Hypofosfatasi (låg halt av enzymet alkaliskt fosfatas) är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som bland annat medför skelettmissbildningar, tidig förlust av mjölktänderna och upprepade frakturer. Detta beror främst på att förkalkningen av skelett och tänder är nedsatt. En del personer med hypofosfatasi har också försvagade muskler.

Sjukdomen kan även medföra förhöjda nivåer av fosfat och kalcium i blodet. Sjukdomen delas in i fem olika typer: perinatal (kring födseln), infantil (första levnadsåret), juvenil (barn-) form och adult (vuxen-) form samt odontohypofosfatasi. De olika sjukdomsformerna varierar mycket i svårighetsgrad. Vid den allvarligaste formen dör fostret ofta under graviditeten eller strax efter födseln. Personer med den lindrigaste formen av hypofosfatasi får diagnosen först i vuxen ålder. Det enda symtomet kan då vara frakturer.

Den infantila formen av hypofosfatasi beskrevs första gången 1948 av den kanadensiske läkaren John Campbell Rathbun. I vissa länder är sjukdomen därför även känd som Rathbuns sjukdom.

Förekomst

Förekomsten är inte känd, men de allvarliga formerna beräknas finnas hos ett barn av 100 000 födda. Det skulle innebära att det föds ett barn varje år i Sverige med en allvarlig form av hypofosfatasi.

Orsak till sjukdomen/skadan

Hypofosfatasi orsakas av en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen) som finns på den korta armen på kromosom 1 (1p36.1). Genen kartlades 1990 och har beteckningen TNSALP (tissue-nonspecific alkaline phosphatase) eller bone/liver/kidney ALP. Nästan 200 olika mutationer har beskrivits.

Genen TNSALP styr bildningen av (kodar för) proteinet alkaliskt fosfatas (ALP), som är viktigt för förkalkningen av skelettet och tändernas rotcement. Proteinet har bland annat till uppgift att bryta ner pyrofosfat, ett ämne som förhindrar att kalciumsalter fälls ut i olika vävnader. Vid hypofosfatasi fungerar inte spjälkningen av pyrofosfat som den ska, vilket leder till minskad utfällning av kalcium- och fosfatjoner i kristallform. Därmed minskar mineraliseringen av benvävnaden.

Ärftlighet

De svåra formerna av hypofosfatasi (perinatal och infantil form) nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Den juvenila formen, vuxenformen och odontohypofosfatasi kan även ärvas autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Figur: Autosomal dominant nedärvning

Symtom

Samtliga fem former av hypofosfatasi kan medföra onormalt höga halter av fosfat samt förhöjda nivåer av kalcium i blodet. Andra gemensamma symtom är skelettmissbildningar av varierande grad och upprepade frakturer. En del har även försvagade muskler, men orsaken till den försvagade muskulaturen är inte känd. Hypofosfatasi ger även tandsymtom. De olika sjukdomsformerna är inte tydligt avgränsade utan överlappar varandra. Även inom samma form kan svårighetsgraden variera mycket.

Perinatal hypofosfatasi är den allvarligaste formen av sjukdomen. Att sjukdomsformen är perinatal syftar på att symtomen uppstår strax före eller strax efter födseln. Det är stor risk att foster med perinatal hypofosfatasi dör under graviditeten. Barnen föds med ofullständigt utvecklad bröstkorg, vilket leder till underutvecklade lungor som gör det svårt att andas. Den allvarliga störningen av skelettbildningen ger bland annat sporrliknande broskutväxter under huden och kortare armar och ben.

Ungefär hälften av barnen med den infantila formen (spädbarnsformen) har så allvarliga missbildningar i bröstet att de dör under sitt första levnadsår. Barn med denna sjukdomsform utvecklar ofta symtomen under sina första sex levnadsmånader. Bristande förkalkning av benvävnaden i bröstkorgen ger andningssvårigheter.

Den juvenila formen (ungdomsformen) av hypofosfatasi varierar mycket i svårighetsgrad. Denna sjukdomsform kan medföra skelettmissbildningar, till exempel avlångt, mjukt kranium där fontanellerna sluter sig sent, och förstorade leder. Många av barnen får upprepade frakturer under uppväxten, vilket kan leda till ökade skelettmissbildningar och orsaka smärta. Barn med svårare juvenil hypofosfatasi kan också vara kortväxta.

Många av barnen tappar sina mjölktänder betydligt tidigare än normalt, ibland redan mellan ett och tre års ålder. De förlorar tänderna med hela roten kvar och utan tandköttsinflammation. Detta gäller framför allt för framtänderna i underkäken, men alla mjölktänder kan drabbas.

Barn med den juvenila formen av hypofosfatasi lär sig gå sent, ibland först i två-treårsåldern, och gången är vaggande.

Sjukdomen leder till att det ackumuleras substanser som kan störa omsättningen av vitamin B6 i kroppen. I svåra fall kan detta leda till epilepsi.

De förhöjda nivåerna av kalcium kan i sällsynta fall skada vävnaden i njurarna och leda till njursten och njursvikt.

Vuxenformen av hypofosfatasi visar sig ofta först i medelåldern, vanligen som smärta i foten på grund av små sprickor i mellanfotsbenet eller i lårbenet (stressfrakturer). När diagnosen väl är ställd kan det framkomma att det funnits vaga symtom redan i barndomen, som för tidig förlust av mjölktänderna eller upprepade frakturer under uppväxten.

Till skillnad från de övriga formerna av hypofosfatasi medför odontohypofosfatasi vanligtvis inte missbildningar av skelettsystemet. Denna form karaktäriseras i stället huvudsakligen av tandsymtom, till exempel för tidig spontan förlust av intakta mjölktänder där hela roten finns kvar, förstorade pulparum och vida rotkanaler. Vuxna med denna form av hypofosfatasi har ökad risk för tandlossning och förlorar ofta de permanenta tänderna tidigt på grund av avvikelser i rotcementet. Andra tandavvikelser som beskrivits är bullig kronform och defekt dentin, den hårdvävnad som finns innanför emaljen.

Diagnostik

Vid den perinatala formen av hypofosfatasi har skelettmissbildningen ofta upptäckts vid ultraljudsundersökning under graviditeten.

Röntgenbilder vid den juvenila formen och vuxenformen kan likna rakit, förändringar i skelettet på grund av otillräcklig mineralinlagring.

Flera analysmetoder används för att ställa diagnosen hypofosfatasi. Analys av urinprov visar på förhöjda halter av fosfaterande ämnen, som fosfoetanolamin och pyrofosfat. Laboratorieundersökning av blodprov visar på låga halter av enzymet alkaliskt fosfatas. Ibland kan analysen också visa på en förhöjd nivå av fosfat, i kombination med något förhöjda nivåer av kalcium.

Diagnosen bekräftas genom att en mutation i TNSALP-genen påvisas med DNA-analys av blodprov.

Vid den juvenila formen, vuxenformen och odontohypofosfatasi med lindriga kliniska symtom kan tidig förlust av mjölktänder vara det huvudsakliga eller enda tecknet på sjukdomen. Barn som spontant förlorar intakta mjölktänder före fem års ålder bör utredas för hypofosfatasi.

I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk information. Fosterdiagnostik är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Någon botande behandling finns ännu inte. Behandlingar som är effektiva mot många benskörhetssjukdomar fungerar inte vid hypofosfatasi och kan till och med vara direkt farliga.

Behandlingen bör skötas vid eller i samråd med kliniker som har erfarenhet av hypofosfatasi.

Barn med den infantila formen av hypofosfatasi behöver alltid vårdas på sjukhus under nyföddhetsperioden. De kan behöva andningshjälp, och det är också vanligt att de måste sondmatas under den första tiden, eftersom de har svårt att suga. För att få igång matningsrutiner kan föräldrarna behöva hjälp och stöd av en dietist och en logoped.

Frakturer behandlas på flera olika sätt, beroende på vilket ben som brutits eller spruckit och hur frakturen ser ut. Ofta krävs operation. Felställningar i leder och skelettmissbildningar som uppstått som en följd av upprepade frakturer kan också behöva korrigeras kirurgiskt.

Barn som fått diagnosen hypofosfatasi bör remitteras till en specialist i barntandvård (pedodonti) för information om noggrann munvård samt kontroller. Både barn och vuxna med sjukdomen har ökad risk för förlust av den del av käkbenet som förankrar tänderna och bör behandlas som riskpatienter för tandlossningssjukdom. Noggranna dagliga munvårdsrutiner och regelbunden professionell tandrengöring hos en tandhygienist kan sannolikt fördröja förlusten av käkbenet och tandlossningen. Ett fåtal personer i Sverige med hypofosfatasi har fått förlorade tänder ersatta med tandimplantat. Implantaten har växt fast i käkbenet utan komplikationer.

Personer med hypofosfatasi och epilepsi behandlas med mediciner.

För att inte förvärra eventuella njurskador är det viktigt med en korrekt diagnos. Behandling med kalcium och vitamin D ska inte ges vid hypofosfatasi, eftersom det leder till ökad utsöndring av kalcium i urinen, vilket kan förvärra en eventuell njurskada. Personer med njurskador ska ha kontakt med en njurmedicinsk klinik för uremivård. Uremivård innebär systematisk kontroll av saltnivån i blodet, urinvolym och blodtryck.

En del barn och deras familjer behöver kontakt med ett habiliteringsteam. I teamet ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns. De varierar över tid men sker alltid i nära samverkan med de personer som finns i barnets/den unges nätverk.

Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska och sociala området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet/den unge kan även föräldrar och syskon få stöd. Familjen kan också ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser. I de familjer där barnen dör tidigt behövs särskilt psykologiskt och socialt stöd.

Äldre tonåringar och vuxna behöver fortsatt regelbunden medicinsk uppföljning och individuellt utformade habiliteringsinsatser, som det också kan behövas hjälp att samordna. Beroende på den motoriska funktionsnedsättningens omfattning kan förändrade arbetssätt och hjälpmedel behövas för att vardagen ska fungera bättre i hemmet, skolan och arbetet.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Vid universitetssjukhusen i Sverige finns kunskap om sjukdomen. Barn behandlas på barnklinik och vuxna vid medicinska eller endokrinologiska kliniker med specialintresse för benmetabola sjukdomar. Ortopedkirurger med speciell kompetens utför de operationer som behövs.

Ett nationellt resurscenter för sällsynta diagnoser inom tandvården finns vid Odontologiska Institutionen i Jönköping. I de flesta landsting finns specialister i barntandvård (pedodonti) och övriga specialiteter inom tandvården.

Resurspersoner

Läkare (barn och ungdomar)
Professor Lars Sävendahl, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Docent Jan Alm, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Professor Jan Gustafsson, Akademiska barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Professor Sten Ivarsson, Forskningsenheten för pediatrisk endokrinologi, CRC, Lunds universitet, Universitetssjukhuset MAS, 205 02 Malmö, tel 040-33 10 00, e-post stenanders.ivarsson@telia.com

Läkare (vuxna)
Professor Östen Ljunggren, Endokrinologen, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00, e-post osten.ljunggren@medsci.uu.se

Överläkare Maria Sääf, kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00, e-post maria.saaf@ki.se

Professor Kerstin Landin-Wilhelmsen, medicinkliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.

Överläkare Göran Toss, medicinkliniken, Universitetssjukhuset, 581 85 Linköping, tel 013-22 20 00.

Tandläkare (barn och ungdomar)

Övertandläkare Johanna Norderyd, Kompetenscenter för sällsynta odontologiska tillstånd, Odontologiska Institutionen, Box 1030, 551 11 Jönköping, tel 036-32 46 66, fax 036-32 46 67, e-post johanna.norderyd@lj.se

Tandläkare (vuxna)

Övertandläkare Birgitta Bergendal, Kompetenscenter för sällsynta odontologiska tillstånd, Odontologiska Institutionen, Box 1030, 551 11 Jönköping, tel 036-32 46 66, fax 036-32 46 67, e-post birgitta.bergendal@lj.se

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Handikapporganisation/patientförening/motsvarande

För närvarande finns det ingen förening i Sverige för denna sjukdom. Den kanadensiska patientföreningen Canadian Hypophosphatasia Contact erbjuder möjlighet till kontakt med andra i liknande situation. Deras hemsida nås via http://hypophosphatasia.homestead.com.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Behandlingsförsök pågår där personer med hypofosfatasi behandlas med parathyroideahormon (PTH), som är ett viktigt signalämne för omsättningen av kalcium och fosfat. Resultaten tyder på att personer som behandlas med hormonet får en bättre mineralisering av skelettet, men studierna är ännu inte avslutade. I Sverige har kliniska försök utförts vid Karolinska universitetssjukhuset, Solna. Kontaktperson är överläkare Maria Sääf.

Det finns försöksdjur, möss, där forskare tagit bort genen för proteinet ALP. Dessa djur utvecklar symtom som liknar de som människor med hypofosfatasi får och används i studier för att få mer kunskap om de mekanismer som orsakar sjukdomen. Det pågår även studier där mössen behandlas med tillförsel av ALP. Förhoppningen är att hitta nya möjliga behandlingar för människor med hypofosfatasi.

Enstaka behandlingar med syntetiskt alkaliskt fosfatas har genomförts på nyfödda med svår hypofosfatasi. Långtidseffekterna är ännu inte kända.

Informationsmaterial

Informationsfoldern Hypofosfatasi (artikelnr 2009-126-1243), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Litteratur

Bimstein E, Wignall W, Cohen D, Katz J. Root surface characteristics of children teeth with periodontal diseases. J Clin Pediatr Dent 2008; 32: 101-104.

Camacho PM, Painter S, Kadanoff R. Treatment of adult hypophosphatasia with teriparatide. Endocr Pract 2008; 14: 204-208.

Cole DE. Hypophosphatasia update: recent advances in diagnosis and treatment. Clin Genet 2008; 73: 232-235.

Collmann H, Mornet E, Gattenlöhner S, Beck C, Girschick H. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia. Childs Nerv Syst 2009; 25: 217-223.

Drake MT, Khosla S. Bone-targeted replacement therapy for hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2008; 23: 775-776.

Fedde KN, Blair L, Silverstein J, Coburn SP, Ryan LM et al. Alkaline phosphate knock-out mice recapitulate the metabolic and skeletal defects of infantile hypophosphatasia. J Bone Miner Res 1999; 14: 2015¬-2026.

Girschick HJ, Haubitz I, Hiort O, Schneider P. Long-term follow-up of bone mineral density in childhood hypophosphatasia. Joint Bone Spine 2007; 74: 263-269.

Harraway JR, Sheard JM, Soule SJ, Florkowski CM, George PM. Autosomal recessive adult-onset hypophosphatasia. Pathology 2005; 37: 563-565.

Lundgren T, Westphal O, Bolme P, Modéer T, Norén JG. Retrospective study of children with hypophosphatasia with reference to dental changes. J Dent Res 1991; 99: 357-364.

Mornet E. Hypophosphatasia. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22: 113-127.

Moulin P, Vaysse F, Bieth E, Mornet E, Gennero I, Dalicieux-Laurencin S et al. Hypophosphatasia may lead to bone fragility: don’t miss it. Eur J Pediatr 2008; 168: 783-788.

Olsson A, Matsson L, Blomquist HK, Larsson A, Sjödin B. Hypophosphatasia affecting the permanent dentition. J Oral Pathol Med 1996; 25: 343-347.

Reibel A, Maniére MC, Clauss F, Droz D, Alembik Y, Mornet E et al. Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis 2009; 4: 6.

Rathbun JC. Hypophosphatasia; a new developmental anomaly. Am J Dis Child 1948; 75: 822-831.

Simon-Bouy B, Taillandier A, Fauvert D, Brun-Heath I, Serre JL, Armengod CG et al. Hypophosphatasia: molecular testing of 19 prenatal cases and discussion about genetic counseling. Prenat Diagn 2008; 28: 993-998.

Spentchian M, Merrien Y, Herasse M, Dobbie Z, Gläser D, Holder S et al. Severe hypophosphatasia: characterization of fifteen new mutations in the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP) gene. Human Mutation 2003; 22: 105.

Stevenson DA, Carey JC, Coburn SP, Ericson KL, Byrne JL, Mumm S et al. Autosomal recessive hypophosphatasia manifesting in utero with long bone deformity but showing spontaneous postnatal improvement. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3443-3448.

Whyte MP, Wenkert D, McAlister WH, Zulf Mughal M, Freemont AJ, Whitehouse R et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis mimicked in childhood hypophosphatasia. JBone Miner Res 2009; 24: 1493-1505.

Zankl A, Mornet E, Wong S. Specific ultrasonographic features of perinatal lethal hypophosphatasia. Am J Med Genet A 2008; 146A: 1200-1204.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man),
internetadress www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: hypophosphatasia

GeneReviews (University of Washington),
internetadress www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: hypophosphatasia

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Östen Ljunggren, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Vid framtagningen av materialet har även Kompetenscenter för sällsynta odontologiska tillstånd, Odontologiska Institutionen, Jönköping, medverkat.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2009-09-28
Version: 1.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.