/
/

Hyper-IgM-syndrom

  • Diagnos: Hyper-IgM-syndrom
  • Synonymer:

    CD40-liganddefekt
    AID-defekt
    Immundefekt med normalt eller högt IgM
    Immundefekt orsakad av mutation i PIK3CD-genen (PASLI/ADPS)
    Immundefekt orsakad av mutation i PIK3R1-genen (PASLI2)

Innehåll


Publiceringsdatum: 2016-05-11
Version: 6.0

ICD-10

D80.5

Sjukdom/tillstånd

Hyper-IgM-syndrom är ett samlingsnamn för en grupp av minst åtta immunbristsjukdomar. Sjukdomarna är ärftliga och orsakas av förändringar i olika gener som leder till att immunsystemet enbart kan producera immunglobulin M (IgM). De andra klasserna av immungobuliner (lgG, lgA och lgE) produceras inte alls eller i mycket små mängder. Det kan även utvecklas en brist på en viss sorts vita blodkroppar.

Sjukdomarna gör att kroppen har svårt att försvara sig mot olika smittämnen. Det uppstår återkommande bakteriella infektioner och två av formerna medför även infektioner orsakade av virus, svamp och parasiter. Infektionerna kan vara livshotande och de uppstår vanligen redan under första levnadsåret. Risken för cancer är också förhöjd.

Behandlingen anpassas till de olika formerna av syndromet. Den består främst av tillförsel av immunglobulin, kombinerat med andra åtgärder mot infektioner som antibiotikabehandling. Vid den X-kromosombundna formen rekommenderas hematopoetisk stamcellstransplantation, vilket kan bota sjukdomen.

Den vanligaste formen, CD40-liganddefekt, beskrevs första gången 1961 av den amerikanske läkaren Fred Rosen och medarbetare i en fallbeskrivning om två bröder med lunginflammationer och förstorade halslymfkörtlar. År 1993 kartlades den bakomliggande defekten för denna form och sedan dess har ytterligare sju olika former av hyper-IgM-syndrom påvisats.

Förekomst

I Sverige finns cirka 15 personer med hyper-IgM-syndrom. Uppskattningsvis föds det ett barn med syndromet per 300 000 nyfödda, vilket motsvarar att det föds ett barn med syndromet ungefär vart tredje år i Sverige.

Orsak

För närvarande är åtta olika former av hyper-IgM-syndrom kända och de benämns efter den gen som är muterad. Cirka 80 procent av dem som har sjukdomen har den X-kromosombundna formen som endast finns hos pojkar och män.

Former som påverkar CD40-ligand och CD40-receptor

Den X-kromosombundna formen orsakas av en förändring (mutation) i genen CD40LG, även benämnd TNFSF5. Genen finns på den långa armen av X-kromosomen (Xq26) och är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet CD40-ligand, även benämnt CD154. Ligand betyder substans som binder sig till en mottagare (receptor), på samma sätt som en nyckel passar i sitt lås. CD40-liganden binder till CD40-receptorn.

Vid en annan form är orsaken en mutation i genen som kodar för CD40-receptorn. Genen har beteckningen TNFRSF5 och finns på den långa armen av kromosom 20 (20q12-q13.2). Effekten på immunsystemet blir samma som vid CD40-liganddefekt.

CD40-ligand och CD40-receptor är viktiga proteiner på ytan av vissa av immunsystemets olika celler. CD40-ligand finns bara på T-lymfocyterna. T-lymfocyterna är en sorts vita blodkroppar som har en central uppgift i vårt immunförsvar genom att skydda mot smittämnen som tar sig in i cellerna, till exempel virus och svamp. En annan viktig uppgift är att ge hjälp åt andra T-lymfocyter och åt B-lymfocyterna, som därmed effektivare bekämpar infektioner. En tredje uppgift är att styra immunförsvaret genom särskilda regulatoriska T-celler, som bland annat hindrar att immunförsvaret angriper den egna kroppens vävnader och organ.

CD40-receptor finns på både T- och på B-lymfocyterna. B-lymfocyterna har som huvuduppgift att producera antikroppar (immunglobulin) som svar på en infektion och skyddar framför allt mot bakterier. För att B-lymfocyterna ska producera immunglobulin av hög kvalitet och av olika sort (klass) krävs hjälp från T-lymfocyterna.

T-lymfocyterna binder till B-lymfocyterna som en satellit dockar till en annan satellit, och en av kontaktpunkterna utgörs av CD40-receptorn och CD40-liganden. Genom denna bindning stimuleras B-lymfocyterna till den delning och mognad som är nödvändig för en ändamålsenlig produktion av immunglobuliner.

Om CD40-ligand eller CD40-receptor är defekt eller saknas, kan inte B-lymfocyterna växla från att göra immunglobulin av IgM-klass (som alltid är det första immunglobulin som produceras av B-lymfocyterna) till de andra sorterna, IgG, IgA och IgE. Följden blir att endast IgM produceras, men inga eller obetydliga mängder av de andra immunglobulinerna. I blodet återfinns normala mängder, eller i vissa fall till och med höga halter, av IgM, vilket har gett syndromen dess namn, hyper-IgM-syndrom.

T-lymfocyterna ska, utöver att binda till B-lymfocyterna, även binda till andra T-lymfocyter för att ge hjälp att effektivare bekämpa olika smittämnen. Saknas CD40-ligand eller CD40-receptor uteblir hjälpen och det finns risk för allvarliga infektioner med till exempel Pneumocystis jirovici (en svamp) och vissa virus.

Övriga former

Idag (2016) är ytterligare sex former av hyper-lgM-syndrom kända. Dessa former orsakas av mutationer i nedanstående gener. De proteiner som generna kodar för deltar också i den komplicerade process som gör att B-lymfocyterna växlar från att göra IgM till någon av de andra immunglobulinerna.

Mutationer i genen AICDA (12p13), som kodar för proteinet AID (activation induced cytedin deaminase). AID startar det första steget i B-cellerna, som gör att de kan producera immunglobuliner av annan klass än IgM. Mutationer i AICDA är den näst vanligaste orsaken till hyper-IgM-syndrom.

Mutationer i genen UNG (12q23-q24.1), som kodar för proteinet UNG (uracil DNA glycosylase). UNG tar bort nukleinsyran uracil, bildat från cytosin av AID. Uracil ska inte ingå som del i normalt DNA. Denna form är endast känd hos enstaka personer.

Mutationer i genen INO80 (15q15.1), som kodar för INO80-kromatinkomplexet. Vid växlandet från tillverkning av IgM till övriga immunglobuliner så klipps DNA-tråden med IgM-genen av och slängs. INO80-kromatinkomplexet är viktigt för att stabilisera de kvarvarande DNA-trådarna i väntan på att de ska sättas samman igen.

Mutationer i genen MSH6 (2p16.3), som kodar för proteinet MSH6. Proteinet är en del av det system (mismatch repair, MMR machinery) som cellen har för att reparera fel som kan uppstå när DNA-trådar klipps av och sätts ihop igen. Detta system är mycket viktigt vid cellens normala delning och det vanligaste symtomet vid mutationer i MSH6 är olika former av cancer. Denna form beskrivs inte i denna text.

Mutationer i genen PIK3CD (1p36.22) och i genen PIK3R1 (5q13.1). Bägge PIK3-generna kodar för subenheter av olika fosfatidylinositol-3-kinaser (PI3K). Fosfatidylinositolkinaser har viktiga funktioner i cellernas tillväxt och utveckling. De deltar i signalöverföring från receptorer på cellens yta in till cellens kärna. Till skillnad från mutationerna i övriga gener som orsakar hyper-IgM-syndrom så minskar inte mutationerna i PIK3CD och PIK3R1 funktionen av det protein som genen kodar för, utan ökar i stället aktiviteten av proteinet.

Nedärvningsmönster Gen som är muterad Protein Typ av infektioner, andra symtom
X-kromosombunden CD40LG/TNFSF5
(Xq26)
CD40-ligand Alla sorter, börjar ofta under första levnadsåret med lunginflammation orsakad av Pneumocystis jirovici
Autosomal recessiv TNFRSF5
(20q12-q13.2)
CD40 Alla sorter, börjar ofta under första levnadsåret med lunginflammation orsakad av Pneumocystis jirovici
Autosomal recessiv AICDA
(12p13)
AID Bakteriella infektioner
X-kromosombunden UNG
(12q23-q24.1)
UNG Bakteriella infektioner
Autosomal recessiv INO80
(15q15.1)
INO80-kromatinkomplex-subenhet Bakteriella infektioner
Autosomal recessiv MSH6
(2p16.3)
MSH6 Bakteriella infektioner, ärftliga cancersjukdomar (Lynchsyndromet)
Autosomalt dominant PIK3CD
(1p36.22)
PI3Kp110δ Bakteriella infektioner, virusinfektioner (CMV och EBV)
Autosomalt dominant PIK3R1
(5q13.1)
Flera olika subenheter av fosfatidylinositol-kinaser Bakteriella infektioner

Tabell. Sammanställning över kända former av hyper-IgM-syndrom.

I enstaka fall av hyper-IgM-syndrom har det inte varit möjligt att påvisa den bakomliggande mutationen. En trolig förklaring är att också andra proteiner än de beskrivna deltar i den komplicerade process som leder till att B-lymfocyterna kan växla från att producera IgM till att producera IgG, IgA och IgE.

Ärftlighet

Hyper-IgM-syndrom nedärvs X-kromosombundet recessivt, autosomalt recessivt eller autosomalt dominant. Se tabell för de olika formernas nedärvningsmönster ovan under rubriken Orsak.

Vid X-kromosombunden recessiv nedärvning orsakas syndromet av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

Figur: X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen

Figur: X-kromosombunden recessiv nedärvning från sjuk man, med muterad gen

Autosomal recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Figur. Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Figur. Autosomal dominant nedärvning

Symtom 

Symtomen varierar mellan de olika formerna av hyper-IgM-syndrom och är allvarligare vid de former där både T- och B-lymfocyternas funktion är nedsatt. Detta gäller vid defekt CD40-ligand eller CD40-receptor, samt vid ökad aktivering av fosfatidylinositol-3-kinaser (PI3K). När T- och B-lymfocyternas funktion är påverkad ökar risken för infektioner med både bakterier, virus, svamp och parasiter. Vid ökad aktivering av proteinet PI3Kp110δ finns dessutom en förhöjd risk för cancer. När enbart B-lymfocyternas funktion är påverkad, som vid defekt AID och UNG, ökar risken för framför allt bakteriella infektioner.

Det kan vara svårt att diagnostisera infektioner hos personer med immunbrist, eftersom de ofta har mindre uttalade symtom. Den inflammatoriska reaktion med feber och allmänpåverkan som vi förknippar med en infektion styrs av immunförsvarets celler. När dessa celler inte fungerar minskar ofta den inflammatoriska reaktionen. Detta är viktigt att känna till både för de som själva har immunbrist och deras anhöriga, liksom behandlande läkare.

Bakteriella infektioner

Som vid alla immunglobulinbrister dominerar bakteriella infektioner i luftvägarna. Man får upprepade infektioner i öron, svalg, bihålor och lungor. Risken är stor för allvarliga bakteriella infektioner, som blodförgiftning (sepsis), hjärnhinneinflammation (meningit) och infektion i benvävnaden (osteomyelit).

Alla barn som föds efter en fullgången graviditet får under den sista delen av fosterlivet immunglobulin överfört från modern via moderkakan (placentan). Detta förråd av immunglobulin varar under det nyfödda barnets första 4 - 8 levnadsmånader. Det betyder att barn med immunglobulinbrist är skyddade under denna tid och att de första bakteriella infektionerna inträffar först efter ungefär ett halvt års ålder.

Infektioner med virus och svamp

Barn som har nedsatt funktion i både T- och B-lymfocyterna får ofta upprepade livshotande lunginfektioner med svampen Pneumocystis jirovici och olika herpesvirus, framför allt cytomegalovirus, CMV (andra virus som tillhör samma familj är vattkoppsvirus och körtelfebervirus). Många gånger är en lunginflammation med Pneumocystis jirovici eller ett herpesvirus den första infektionen som barnen får. Detta kan inträffa redan när barnet är några månader gammalt.

Neutropeni

Med neutropeni menas brist på neutrofila granulocyter, som är en typ av vita blodkroppar med uppgift att äta (fagocytera) och bryta ner smittämnen. En majoritet av dem som har hyper-IgM-syndrom med defekt CD40-ligand får någon gång brist på neutrofila granulocyter. Detta ökar ytterligare infektionskänsligheten och märks framför allt genom smärtsamma sår i munslemhinnan och variga infektioner i slemhinnor och hud.

Lymfkörtelförstoring

Personer med defekt CD40-ligand har små lymfkörtlar och halsmandlar (tonsiller). Vid defekt AID utvecklas i stället ofta en förstoring av lymfkörtlarna på halsen och i svalget (mandlarna och polypen bakom näsan). Förstoringen kan vara uttalad och, förutom att vara ett kosmetiskt problem, ge andningsbesvär. Lymfkörtelförstoring förekommer inte lika ofta idag, vilket kan bero på ett mer aktivt omhändertagande med tidigare och mer intensiv behandling av infektioner.

Andra symtom

Många får besvär från tarmen med kronisk diarré, som kan leda till näringsbrist. Ofta orsakas diarréerna av infektioner, och särskilt utanför Skandinavien anges parasiten Cryptosporidium som en vanlig orsak. Samma parasit kan orsaka inflammation i gallgångarna (kolecystit) och levern (hepatit). Symtomen från tarmen kan också vara uttryck för autoimmunitet, det vill säga att immunförsvaret angriper kroppens egen vävnad. Ungefär en femtedel av alla med hyper-IgM-syndrom utvecklar autoimmunitet. Andra tecken på detta kan vara leverinflammation och blodbrist.

Risken för tumörsjukdomar är ökad vid hyper-IgM-syndrom, liksom vid många immunbristsjukdomar, framför allt för leukemi och lymfkörtelcancer (lymfom). Det gäller särskilt den form som ger ökad aktivitet av PI3Kp110δ, där också andra tumörformer uppkommer.

Vid defekt CD40-ligand är prognosen allvarlig och omkring hälften av de som har denna form dör innan de uppnått vuxen ålder. Detta beror på komplikationer till de många infektionerna och på cancerrisken. Med hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation) är prognosen mycket bättre, se under rubriken Behandling.

Diagnostik

Vid upprepade och allvarliga bakteriella luftvägsinfektioner behöver halten av immunglobulin i blodet undersökas. Typiskt för de olika formerna är mycket låg halt eller total avsaknad av immunglobulin G och A (IgG och IgA) med normalt eller i en del fall högt IgM, eller paradoxalt nog lågt IgM. Om ett spädbarn insjuknar i lunginflammation orsakad av Pneumocystis jirovici eller cytomegalovirus måste barnet utredas, eftersom orsaken nästan alltid är en mycket svår immunbrist. I första hand inriktas utredningen på att diagnostisera svår kombinerad immunbrist eller CD40-liganddefekt och att utesluta HIV/AIDS. I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns separat informationsmaterial om svår kombinerad immunbrist.

Vid speciallaboratorier kan diagnosen vid den X-kromosombundna formen bekräftas genom att studera förekomsten av CD40-ligand på T-lymfocyternas cellyta. Övriga former är mycket ovanliga.

DNA-analys bekräftar diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Det är viktigt att skilja hyper-lgM-syndrom från andra former av immunglobulinbrist, till exempel X-kromosombunden agammaglobulinemi (Brutons sjukdom). Bägge sjukdomarna behandlas med tillförsel av immunglobulin, men hyper-IgM-syndrom med defekt CD40-ligand eller CD40-receptor har en allvarligare prognos och måste utredas med tanke på behandling med stamcellstransplantation.

Behandling/stöd

Behandlingen anpassas till de olika formerna av sjukdomen. Vid defekt CD40-ligand rekommenderas i första hand hematopoetisk stamcellstransplantation.

Oavsett orsak till sjukdomen är målet med behandlingen att minska antalet infektioner för att lindra symtomen och undvika att det utvecklas skador på lungor och andra organ. Behandlingen består främst av tillförsel av immunglobulin, kombinerat med andra åtgärder som förebygger infektioner, till exempel antibiotikabehandling. Utöver den medicinska behandlingen är det viktigt att tillgodose familjens behov av psykologiskt och socialt stöd och behovet av hjälp med samordning av olika insatser.

Immunglobulinbehandling

Alla med hyper-IgM-syndrom behöver direkt efter att sjukdomen konstaterats, regelbundet behandlas med immunglobulin Genom att rätt anpassad mängd immunglobulin tillförs minskar antalet bakteriella infektioner och risken för att utveckla skador till följd av dem. Immunglobulin är ett koncentrat av antikroppar som tagits fram ur blodplasman från olika blodgivare. Blodet från varje givare är noggrant testat för att utesluta smitta med exempelvis gulsot (hepatit) och HIV. Blodplasman behandlas för att oskadliggöra eventuella virus och bakterier. Resultatet blir en vätska som innehåller renade IgG-antikroppar plus en mycket liten mängd IgA- och IgM-antikroppar. Eftersom immunglobulin är en blodprodukt går det inte, trots alla säkerhetssteg i tillverkningen, att till hundra procent garantera att inga smittämnen överförs, men med dagens framställningssätt och testning av blodgivare är säkerheten mycket stor.

Immunglobulinet ges under huden (subkutant) eller i en blodåder (intravenöst). Om det ska ges subkutant eller intravenöst beror på allmäntillstånd och livssituation och avgörs i samråd mellan personen med immunbrist, behandlande läkare och sjuksköterska. När diagnosen ställs ges ofta ett par omgångar immunglobulin intravenöst för att snabbt normalisera mängden IgG i kroppen och därmed bryta mönstret med upprepade bakteriella infektioner.

Både subkutan och intravenös tillförsel kan ges som hembehandling. Det innebär att den som har hyper-lgM-syndromet själv kan sköta tillförseln av immunglobulin i hemmet, efter träning och undervisning. Subkutan hembehandling är vanligast, medan intravenös hembehandling inte förekommer lika ofta då den ställer större krav på träning.

De tillförda antikropparna bryts ned successivt. Beroende på hur mycket immunglobulin som tillförs varje gång måste behandlingen upprepas med en till tre veckors mellanrum. Om immunglobulinet ges intravenöst tillförs vanligen en större dos var tredje vecka. Ges det subkutant behöver det tillföras oftare och i mindre doser.

Biverkningar kan förekomma vid behandling med immunglobulin. Frossa och feber är ganska vanligt i samband med de första behandlingarna. Det kan också inträffa i ett senare skede om man har en pågående infektion samtidigt med behandlingen. Reaktionen beror som regel inte på överkänslighet utan på en normal inflammatorisk reaktion när antikropparna kommer in i kroppen och börjar bekämpa infektioner. Allvarliga överkänslighetsreaktioner mot immunglobulin är ytterst sällsynt. Biverkning i form av huvudvärk under pågående intravenös tillförsel kan förekomma men försvinner i allmänhet om tillförseln sker långsammare.

Effekten märks genom utläkning av pågående infektioner, färre nya infektioner och förbättrat allmäntillstånd med bland annat minskad trötthet samt viktuppgång.

Det är viktigt att gå på regelbundna kontroller hos behandlande läkare och sjuksköterska för att utvärdera hur behandlingen fungerar. Då mäts bland annat immunglobulinnivåerna i blodet, lungfunktionen kontrolleras och tecken på infektioner följs upp. Vid besöken bör det också finnas tillfälle att ta upp frågor kring sjukdomen och behandlingen samt hur den inverkar på till exempel skola, arbete och fritid.

Behandlingen pågår hela livet eller till dess att sjukdomen är botad efter en hematopoetisk stamcellstransplantation. Risken för allvarliga svamp- och virusinfektioner, som är typiska för CD40-liganddefekt minskar inte med immunglobulinbehandling.

Undvika smitta

Det är som regel inte lämpligt att barn med hyper-IgM-syndrom vistas på förskola eller att vuxna med immunbrist arbetar med förskolebarn. Detta beror på att barn har sin högsta infektionsfrekvens i 2 - 4-årsåldern och det är stor risk att bli smittad. Även friska barn i den åldern är ofta bärare av bakterier i näsa och svalg som kan orsaka infektioner i luftvägarna, vilket utgör en särskild risk för barn och vuxna med immunbrist. Att vistas hos dagmamma i en liten grupp av äldre förskolebarn och skolbarn fungerar däremot ofta bra.

Hos friska barn minskar antalet infektioner drastiskt efter 6 - 7-årsåldern. Skolan medför därför sällan samma problem med smitta som förskolan. För barn med hyper-IgM-syndrom är det viktigt med ett nära samarbete mellan hemmet och skolan för att hitta ett bra förhållningssätt som gör att barnet mår så bra som möjligt. Periodvis kan barnet ha hög frånvaro och kan behöva vara hemma i förebyggande syfte under infektionsperioder. Av Primär immunbristorganisationen (PIO) kan man beställa en broschyr med råd om förskola/skola vid nedsatt immunförsvar, se nedan under rubriken Ytterligare information.

Personer med de svåra formerna av hyper-lgM-syndrom måste vara observanta på risken för smitta med Cryptosporidiumparasiten via dricksvattnet. Sverige har tidigare varit förskonat från parasiten, men förekomsten i norra Sverige de senaste åren gör det nödvändigt att koka eller filtrera dricksvattnet vid misstanke om att det innehåller Cryptosporidium. Vid resa utanför Skandinavien måste man vara medvetna om att parasiten oftare finns i dricksvattnet i resten av världen och det måste därför alltid kokas eller filtreras.

Behandling av infektioner

Det är viktigt att alla infektioner tas på allvar och behandlas tidigt. Antibiotika behövs vid alla bakteriella infektioner. För lunginflammation med Pneumocystis jirovici och cytomegalovirus finns särskilda mediciner som måste sättas in mycket tidigt. För barn som har haft lunginflammationer med Pneumocystis jirovici bör man överväga förebyggande behandling med antibiotika hela livet eller till dess att sjukdomen har botats med en stamcellstransplantation.

Neutropeni (brist på neutrofila granulocyter) kan framgångsrikt behandlas med G-CSF (granulocyt-kolonistimulerande faktor). Detta är en kroppsegen tillväxtfaktor för de neutrofila granulocyterna, framställd med genteknik.

Noggrann munhygien och regelbundna besök hos tandläkare är viktigt för att förebygga infektioner i munnen. Vid större ingrepp, till exempel tandutdragning, behöver antibiotika ges för att förebygga spridning av munhålans bakterier till blodet, med risk för allvarliga infektioner.

Vaccinationer

Personer med hyper-IgM-syndrom bör inte vaccineras. Levande vaccin får inte ges till någon med misstänkt eller påvisat hyper-IgM-syndrom utan noggrann medicinsk bedömning! Exempel på levande vaccin är vaccin mot mässling, påssjuka och röda hund, tuberkulos (BCG-vaccin), gula febern, vattkoppor och en form av influensavaccin som ges som nässpray. Vaccin med levande eller avdödat smittämne ges i vanliga fall för att få oss att producera antikroppar och på så sätt utveckla ett skydd (immunitet) mot det smittämne vaccinet innehåller. Eftersom personer med de svåra formerna av hyper-IgM-syndrom inte bara har bristande produktion av antikroppar utan också dåligt fungerande T-lymfocyter, kan vissa levande vacciner ge upphov till kroniska infektioner. Avdödat vaccin är inte skadligt men ger inte heller önskad effekt, eftersom ett av kännetecknen vid hyper-IgM-syndrom är just en dålig eller upphävd antikroppsproduktion. Därför bör alla vacciner undvikas, eftersom en del kan utgöra en stor fara, medan andra visserligen inte skadar men inte heller gör någon nytta.

Blodtransfusioner

Blod innehåller T-lymfocyter. Normalt är detta inget problem vid en blodtransfusion, eftersom blodgivarens lymfocyter stöts bort av lymfocyterna hos den som får blodet. Vid de svåra formerna av hyper-IgM-syndrom (där T-lymfocyternas funktion är påverkad) går det däremot inte att vara säker på att mottagaren klarar att stöta bort lymfocyterna i det givna blodet. Det finns därför risk för att de tillförda lymfocyterna startar en avstötningsreaktion mot den som får blodet med dödligt förlopp. Blodprodukter måste därför alltid bestrålas innan de ges till personer med hyper-IgM-syndrom. Bestrålningen görs för att döda lymfocyterna.

Hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation)

En lyckad stamcellstransplantation botar sjukdomen, och behandlingen med immunglobulin kan avslutas. Med dagens kunskap om den allvarliga prognosen vid hyper-IgM-syndrom med CD40-liganddefekt rekommenderas som regel stamcellstransplantation. Hyper-IgM-syndromet med defekt CD40-receptor är så sällsynt att erfarenhet av stamcellstransplantation är mycket begränsad och frågan om transplantation får avgöras individuellt. Vad gäller den allvarliga form av syndromet som innebär ökad aktivitet av PI3K, är det än så länge inte känt om stamcellstransplantation leder till bot.

Benmärgen finns i hålrummen inuti kroppens ben. Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen. Stamcellerna utvecklas till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) av olika slag, inklusive lymfocyter, samt blodplättar (trombocyter). Med en stamcellstransplantation finns möjlighet att ersätta en sjuk persons blodstamceller med blodstamceller från en frisk person. Att transplantera stamceller från en annan person kallas för allogen transplantation. I vissa fall används stamceller från personen själv. Detta kallas för en autolog transplantation och används bland annat vid autoimmuna sjukdomar. Här beskrivs allogen blodstamcellstransplantation.

För att transplantationen ska ge ett gott resultat måste den som tar emot blodstamceller vara så fri från infektioner och i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs tidigt i sjukdomsförloppet. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelser, eftervård och stora risker med behandlingen gör det till en mycket krävande procedur.

Hitta rätt givare
För att kunna utföra en stamcellstransplantation måste det finnas en givare vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska de vara helt identiska. Generna som styr tillverkningen av de proteiner som bildar vävnadstypen ärvs från föräldrarna, och varje syskon har 25 procents chans att ha samma vävnadstyp som sitt sjuka syskon. Bäst är att transplantera stamceller från ett friskt syskon med samma vävnadstyp. Om denna möjlighet inte finns kan man genom nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer och infrusna enheter med navelsträngsblod söka efter en passande donator. Tobiasregistret i Sverige har cirka 56 000 registrerade givare, och totalt i de olika registren i världen finns mer än 27 miljoner givare förtecknade.

Förberedelser
Inför stamcellstransplantationen måste patienten förbehandlas, dels för att de nya stamcellerna ska kunna få fäste och dels för att de inte ska starta en avstötningsreaktion riktad mot patienten. Förberedelserna innebär att den som ska ta emot de transplanterade cellerna behandlas med cytostatika för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Detta kan vara mycket krävande, eftersom cytostatika även skadar slemhinnornas funktion som barriär mot omvärlden. Risken för allvarliga infektioner ökar, och den som ska genomgå en transplantation måste därför hållas isolerad under många veckor, upp till månader, både före och efter transplantationen.

Så går transplantationen till
Vid en blodstamcellstransplantation sugs benmärg upp från höftbenet på givaren (donatorn). Därefter görs kontroller på benmärgen som sedan ges till mottagaren som en intravenös infusion (dropp i ett blodkärl). Enstaka stamceller finns också i blodet, och antalet kan ökas genom att donatorn behandlas med en specifik tillväxtfaktor (G-CFS). Ett alternativ till att ta benmärg från höften är därför att låta en förbehandlad givares blod passera en särskild centrifug som vaskar ut stamcellerna, medan övriga delar av blodet går tillbaka till donatorn. De framvaskade stamcellerna genomgår liknande kontroll som benmärgen och ges på motsvarande sätt. Ytterligare ett alternativ är att utnyttja det blod som finns kvar i navelsträngen och i moderkakan hos nyfödda barn. Blodet hos nyfödda är ovanligt rikt på blodstamceller och den lilla rest av blod som finns i navelsträngen och i moderkakan efter att ett nyfött barn har avnavlats kan därför frysas in och sparas för att senare transplanteras.

Efter transplantationen
När blodstamceller har transplanterats letar de själva upp märgrummen hos mottagaren (i benen på olika ställen i kroppen), växer till och bildar successivt ett nytt immunförsvar. Inledningsvis är infektionsrisken stor för patienten. Den första tiden efter transplantationen innebär därför isolering på sjukhuset och senare i hemmet. Efter hand kan isoleringen minskas och efter cirka ett halvår kan äldre barn återgå till förskola och skola, och vuxna börjar arbeta igen, om inga komplikationer tillstött. Först cirka två år efter transplantationen fungerar immunförsvaret normalt.

Komplikationer som kan inträffa efter en transplantation är framför allt infektioner och att de nya cellerna orsakar en avstötningsreaktion (kallad graft-versus-host eller förkortat GvH). Cellerna uppfattar sin nya omgivning som främmande och angriper den. För att förhindra komplikationer ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Insikten om hyper-lgM-syndromens allvarliga prognos har kommit först efter att genen för CD40-ligand kartlagts och det säkert gått att skilja sjukdomen från andra former av immunglobulinbrist. I kombination med att sjukdomen är så ovanlig gör detta att internationellt har endast cirka 100 barn med syndromet genomgått stamcellstransplantation hittills.

Övrigt

Att ha ett infektionskänsligt barn kan vara påfrestande och också medföra social isolering. Om och när föräldrarna önskar bör de erbjudas möjlighet att komma i kontakt med andra föräldrar i liknande situation som kan dela med sig av sina erfarenheter.

Hyper-IgM-syndrom är sjukdomar vars symtom inte är synliga för omgivningen. Det kan därför vara svårt att få förståelse för den funktionsnedsättning de kan föra med sig. Information till den närmaste omgivningen, i skolan eller på arbetsplatsen, behövs för att öka medvetenheten och förståelsen för de speciella behov en person med hyper-IgM-syndrom har. Det kan till exempel gälla behovet av extra noggrann städning, att undvika folksamlingar och frånvaro på grund av egna infektioner eller för att undvika andras.

En person med immunbrist bör inte välja ett yrke som innebär kontakt med många människor, speciellt inte med små barn, eftersom det innebär ökad smittrisk. Det kan vara bra att informera arbetsgivaren om sjukdomen för att öka förståelsen för frånvaro.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning som kartlägger mutationer och deras förhållande till den kliniska bilden bedrivs av professor Luigi Notarangelo, Division of Immunology, Children’s Hospital, Boston, USA, e-post luigi.notarangelo@childrens.harvard.edu och professor Alain Fischer, Hõpital Necker-Enfants Malades, Rue de Sèvrés, Paris, e-post alain.fischer@nck.ap-hop-paris.fr.

Det pågår även forskning om hämmare av signalvägar i cellen kan hjälpa dem som har ökad aktivitet av PI3K.

Resurser på riks- och regionnivå

Sektionen för pediatrisk immunologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

Centrum för sällsynta diagnoser är under uppbyggnad och utveckling vid universitetssjukhusen. Syftet är att öka kunskapen inom området och förbättra omhändertagandet av personer med sällsynta diagnoser. Information om det fortlöpande arbetet finns på Nationella funktionen sällsynta diagnosers (NFSD) webbplats.

Resurspersoner

Professor Anders Fasth, sektionen för pediatrisk immunologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post anders.fasth@gu.se.

Intresseorgansiationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för sina medlemmar, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

PIO, Primär immunbristorganisationen, Mellringevägen 120 B, 703 53 Örebro, tel 019-673 21 24, e-post info@pio.nu, www.pio.nu.

Det finns en internationell sammanslutning för immunbristföreningar där PIO ingår, The International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI), www.ipopi.org.

För många ovanliga diagnoser finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar/närstående.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord Hyper-IgM syndrome with susceptibility to opportunistic infections.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området ovanliga/sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

Primär immunbristorganisationen (PIO) erbjuder utbildning, stöd, information och möjlighet att träffa andra i samma situation. PIO ger ut informationsmaterial och anordnar föreläsningar och informationsträffar för personer med primär immunbrist, anhöriga och andra berörda. Varje år arrangeras läger för barn och ungdomar med primär immunbrist och deras familjer. Det anordnas även möten med de nordiska immunbristföreningarna. För ytterligare information kontakta PIO, www.pio.nu.

IPOPI, den internationella sammanslutningen för immunbristföreningar där PIO ingår, anordnar vartannat år internationella konferenser samtidigt som sjuksköterskor och läkare inom området har sina vetenskapliga möten. För ytterligare information kontakta PIO, www.pio.nu.

Ågrenska arrangerar vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. I samband med dessa anordnas även utbildningsdagar för personer som i sitt arbete möter barn och ungdomar med den aktuella diagnosen. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar. För information se www.agrenska.se eller kontakta Ågrenska på tel 031-750 91 00 eller e-post agrenska@agrenska.se.

SLIPI, Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, anordnar möten och symposier, www.slipi.nu.

SISSI, Sveriges immunbristsjuksköterskors intresseförening ger ut ett nyhetsblad och har återkommande konferenser för medlemmar, vartannat år tillsammans med ESID, IPOPI och INGID, www.sissi.nu.

ESID, European Society for Immunodeficiencies, har återkommande internationella konferenser och summer schools för läkare och forskare, www.esid.org.

INGID, International Nursing Group for Immunodeficiencies, www.ingid.org, anordnar internationella sammankomster i samarbete med ESID och den internationella patientorganisationen IPOPI, www.ipopi.org.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan laddas ned och skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).
På PIO - Primär immunbristorganisationens webbplats, www.pio.nu/bestallningssida, finns informationsmaterial att beställa om bland annat primär immunbrist, råd inför förskola/skola, tips för övergång från barn- till vuxensjukvård och mall för vårdbidragsansökan. Det finns även en mall för ett personligt kort där diagnos och personliga ordinationer kan skrivas in.
Nationella funktionen sällsynta diagnoser (www.nfsd.se) och Ågrenska (www.agrenska.se) har mycket information om ovanliga diagnoser på sina webbplatser, bland annat personliga berättelser och filmer.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: immunodeficiency with hyper-IgM

Litteratur

Al-Saud BK, Al-Sum Z, Alassiri H, Al-Ghonaium A, Al-Muhsen S, Al-Dhekri H et al. Clinical, immunological, and molecular characterization of hyper-IgM syndrome due to CD40 deficiency in eleven patients. J Clin Immunol 2013; 33: 1325-1335.

Allen RC, Armitage RJ, Conley ME, Rosenblatt H, Jenkins NA, Copeland NG et al. CD40 ligand gene defects responsible for X-linked hyper-IgM syndrome. Science 1993; 259: 990-993.

Andrew R. Gennery AR, Mary A. Slatter MA, Laure Grandin L, Pierre Taupin P et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: Entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 602-610.

Aruffo A, Farrington M, Hollenbaugh D, Li X, Milatovich A, Nonoyama S et al. The CD40 ligand, gp 39, is defective in activated T cells from patients with X-linked hyper-IgM syndrome. Cell 1993; 72: 291-300.

Deau M-C, Heurtier L, Frange P, Suarez F, Bole-Feysot C, Nitschke P et al. A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest 2014; 124: 3923-3928.

Elgizouli M, Lowe DM, Speckmann C, Schubert D, Hülsdünker J, Eskandarian Z et al. Activating PI3Kδ mutations in a cohort of 669 patients with primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol 2016; 183: 221-229.

Ferrari S, Giliani S, Insalaco A, Al-Ghonaium A, Soresina AR, Loubser M et al. Mutations of CD40 gene cause an autosomal recessive form of immunodeficiency with hyper IgM. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 12614-12619.

Gardès P, Forveille M, Alyanakian MA, Aucouturier P, Ilencikova D, Leroux D et al. Human MSH6 deficiency is associated with impaired antibody maturation. J Immunol 2012; 188: 2023-2029.

Imai K, Slupphaug G, Lee WI, Revy P, Nonoyama S, Catalan N et al. Human uracil-DNA glycosylase deficiency associated with profoundly impaired immunoglobulin class-switch recombination. Nat Immunol 2003; 4: 1023-1028.

Korthauer U, Graf D, Mages HW, Briere F, Padayachee M, Malcolm S et al. Defective expression of T-cell CD40 ligand causes X-linked immunodeficiency with hyper-IgM. Nature 1993; 361: 539-541.

Kracker S, Di Virgilio M, Schwartzentruber J, Cuenin C, Forveille M, Deau MC et al. An inherited immunoglobulin class-switch recombination deficiency associated with a defect in the INO80 chromatin remodeling complex. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 998-1007.

Levy J, Español-Boren T, Thomas C, Fischer A, Tovo P-A, Bordignon P et al. The clinical spectrum of CD40 ligand deficiency. J Pediatrics 1997; 137: 47-54.

Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110-delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nature Immunol 2014; 15: 88-97.

Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol 2015; 35: 696-726.

Qamar N, Fuleihan RL. The hyper IgM syndromes. Clin Rev Allergy Immunol 2014; 46: 120-130.

Quartier P, Bustamante J, Sanal O, Plebani A, Debre M, Deville A et al. Clinical immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to activation-induced cytidine deaminase deficiency. Clin Immunol 2004; 110: 22-29.

Revy P, Muto T, Levy Y, Geissman F, Plebani A, Sanal O et al. Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the Hyper-IgM syndrome (HIGM2). Cell 2000; 102: 565-575.

Rosen FS, Kevy SV, Merler E, Janeway CA, Gitlin D. Recurrent bacterial infections and dysgammaglobulinemia: deficiency of 7s gamma-globulins in the presence of elevated 19s gamma-globulins: Report of Two Cases. Pediatrics 1961; 28: 182-195.

Subaste CS, Wessendarp M, Sorensen RU, Leiva LE. CD40-CD40-ligand interaction is central to cell-mediated immunity against Toxoplasma gondii: patients with hyper-IgM syndrome have a defective type q immune response that can be restored by soluble CD40 ligand trimer. J Immunol 1999; 162: 6690-6700.

Thomas C, de Saint Basile G, Le Deist F, Theophile D, Benkerrou M, Haddad E et al. Correction of X-linked hyper-IgM syndrome by allogenic bone marrow transplantation. New Eng J Med 1995; 333: 426-429.

Thusberg J, Vihinen M. The structural basis of hyper IgM deficiency - CD40L mutations. Protein Eng Des Sel 2007; 20: 133-141.

Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest 2014; 124: 3688-3690.

Författare/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser vid Göteborgs universitet har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

Publiceringsdatum: 2016-05-11
Version: 6.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.