-
Diagnos:
Gauchers sjukdom
-
Synonymer:
Morbus Gaucher
Innehåll
Publiceringsdatum: 2008-01-09
Version: 4.2
Gauchers sjukdom, också kallad Morbus Gaucher, orsakas av brist på enzymet glukosylceramidas. Enzymbristen medför att glukosylceramid inte kan brytas ned utan inlagras i kroppen, vilket leder till att olika organ, främst mjälten och levern, skadas. Sjukdomen delas in i tre huvudtyper och svårighetsgraden varierar från svåra symtom redan vid födseln, till mild sjukdom som visar sig först i vuxen ålder.
Gauchers sjukdom räknas till de lysosomala upplagringssjukdomarna. Lysosomer är strukturer i cellen där nedbrytning av olika ämnen sker. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas för ovanliga diagnoser finns separata informationsmaterial om flera av dessa sjukdomar.
I Sverige är sjukdomen vanligast i Norrbotten och Västerbotten. Där föddes tidigare 1 av 10 000 barn med sjukdomen, men under senare år har siffran sjunkit. I övriga Sverige föds det färre än 1 barn per 100 000. Det finns cirka 5 personer med sjukdomen per miljon invånare i Sverige, och totalt i landet finns 40-50 personer. Omkring hälften har typ 3 och övriga har typ 1, se närmare under rubriken Symtom.
Sjukdomen orsakas av brist på enzymet glukosylceramidas (andra benämningar är glukocerebrosidas, cerebrosid-ß-glukosidas, E.C. 3.2.1.45). Enzymbristen gör att nedbrytningen av glukosylceramid inte fungerar, utan detta fettliknande ämne inlagras, framför allt i en speciell typ av vita blodkroppar (makrofager). Makrofager fyllda med glukosylceramid kallas Gaucherceller och ansamlas i olika organ i kroppen.
Arvsanlaget (genen) för enzymet sitter på långa armen på kromosom 1 och betecknas GBA. Mer än 300 skador (mutationer) i genen som leder till Gauchers sjukdom har påvisats.
Ibland är det inget fel på enzymet utan i stället saknas ett aktivatorprotein. Detta är ovanligt och ingen i Sverige har diagnostiserats med brist på aktivatorprotein.
Gauchers sjukdom ärvs autosomalt recessivt. Vid autosomal recessiv nedärvning är båda föräldrarna friska bärare av en skadad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får sjukdomen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den skadade genen. I 50 procent av fallen får barnet den skadade genen i enkel uppsättning och blir liksom föräldrarna friskt men bärare av den skadade genen.
Om en person med en autosomal recessiv sjukdom, som alltså har två skadade gener, får barn med en person som inte är bärare av den skadade genen ärver samtliga barn den skadade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomal recessiv sjukdom får barn med en bärare av den skadade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den skadade genen.
Sjukdomens svårighetsgrad varierar från svåra symtom redan vid födseln till lindrig sjukdom som visar sig först i vuxen ålder. Variationen i svårighetsgrad beskrivs bäst som en glidande skala utan skarpa gränser mellan de lindrigaste formerna och den svåraste formen, men sjukdomen delas trots detta in i tre huvudtyper:
Typ 1 är internationellt den vanligaste typen, som i första hand drabbar ungdomar och vuxna. Vid denna typ finns inga neurologiska symtom. På grund av inlagringen av glukosylceramid växer lever och mjälte. Den växande mjälten kan anta enorma proportioner och orsaka sekundära förändringar av blodet, som blodbrist (anemi), lågt antal blodplättar (trombocytopeni) och få vita blodkroppar (leukopeni). Mjältinfarkter kan också uppstå.
Inlagring i skelettet leder till missbildning, benbrott och till att delar av skelettvävnaden förstörs (aseptiska bennekroser). Skrumplever (levercirros) som leder till åderbråck i matstrupen (esofagusvaricer), förekommer ibland.
Utan behandling varierar förloppet mycket, från svåra förändringar av blodet och symtom från skelettet redan i barnaåren, till att mjälten förstoras utan att ge symtom förrän vid 70-80 års ålder. Skelettskadorna kan leda till rörelsehinder.
Typ 2 eller akut infantil (småbarns-) neuronopatisk (som skadar nervceller) form finns också spridd över hela världen, men är sällsynt. Det är en svår, snabbt fortskridande sjukdom, som ger lever- och mjältförstoring redan under de första levnadsmånaderna. Vid 5-6 månader tillstöter neurologiska symtom från kranialnervskärnorna och de basala ganglierna, till exempel svårigheter att öppna munnen (trismus), inåtskelning (strabism), sprättbågeställning med bakåtböjt huvud, livliga reflexer och symtom från hjärnstammen, som bland annat leder till sväljningssvårigheter. Mat kommer ner i luftvägarna (aspiration), med lunginflammationer som följd. Det förekommer också attacker med kramp i struphuvudet (laryngospasm). Skadornas utseende och spridning i hjärnan talar för att de delvis har inträffat redan under fosterlivet. De flesta barn dör före ett års ålder.
Typ 3 eller juvenil (ungdoms-) neuronopatisk form är, förutom i norra Sverige, mycket ovanlig. De flesta med typ 3 finns framför allt i Norrbotten och Västerbotten (Norrbottensformen). Flera olika mutationer kan orsaka typ 3, men Norrbottensformen orsakas av en och samma mutation (L444P). Förändringarna av blodet och skadorna i skelettet är desamma som vid typ 1, och också här varierar förloppet mycket.
Neurologiska symtom kan vara svårigheter att snabbt förflytta blicken i sidled (okulär motorisk apraxi), inåtskelning, successivt ökande demens, vissa balanssvårigheter (ataxi), lätt spastisk spänning i benmusklerna samt epilepsi. Tas mjälten bort tidigt tycks det påskynda sjukdomsförloppet och försämra prognosen.
Diagnosen fastställs utifrån symtomen, främst stor mjälte och lever, och bekräftas genom att brist på enzymet glukosylceramidas påvisas. Standardmetoden är att mäta aktiviteten i lymfocyter (en del av blodets vita celler). Den mycket sällsynta bristen på aktivatorprotein kan dock missas. För att motverka komplikationer och förbättra prognosen är det viktigt att fastställa diagnosen tidigt hos barnen.
Fosterdiagnostik är möjlig. Anlagsbärardiagnostik hos släktingar är också möjlig om mutationen/mutationerna är kända.
Det finns ännu inte någon behandling som botar sjukdomen. Insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna, och anpassas efter personens ålder och livssituation.
Enzymbehandling väljs i första hand. Behandlingen har använts sedan 1992 och innebär att en modifierad form av det enzym som saknas ges i en ven (intravenöst) som dropp under 1-2 timmar, vanligen en gång varannan vecka. Små barn får dropp 1-2 gånger per vecka, åtminstone i början av behandlingen. Enzymbehandling ska ges tidigt i förloppet, innan komplikationer uppstår.
Vid typ 1 (måttlig till svår) har enzymbehandling mycket god effekt mot alla symtom. Enzymbehandling har prövats i några fall av typ 2, utan att förbättra prognosen. Vid typ 3 har enzymbehandling god effekt mot de symtom som är gemensamma med typ 1. Behandlingen tycks bromsa även fortsatt neurologisk försämring vid typ 3, men längre uppföljning behövs för att uttala något säkert om resultaten. Gravida kvinnor och ammande mödrar har utan komplikationer behandlats med enzym.
Substratreduktion är en behandlingsmetod som har börjat användas. Miglustat är en kemisk förening som hämmar enzymet glukosylceramidsyntetas och därigenom minskar bildningen av glukosylceramid i kroppen. Behandlingen med miglustat har visat sig ha effekt på lindrig till måttlig Gauchers sjukdom typ 1. Den lilla kvarstående nedbrytningsförmåga som personer med Gauchers sjukdom typ 1 har räcker för att bryta ned bildat glukosylceramid och förhindra inlagring. Effekten av miglustat kommer långsammare än vid enzymbehandling. Miglustat tas i tablettform dagligen. Behandlingen har nu godkänts för behandling av vuxna med lindrig till måttlig Gauchers sjukdom typ 1, där enzymbehandling av något skäl inte är lämplig. Gravida kvinnor, ammande mödrar och barn behandlas inte med miglustat, eftersom man inte är säker på hur de påverkas av behandlingen. Studier angående effekten av kombinationen enzym och miglustat vid svårare former av Gauchers sjukdom pågår.
Hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation) var innan enzymbehandlingen kom den enda effektiva behandlingsmetoden. Den har använts med viss framgång vid typ 3 och svår typ 1. Eftersom enzymbehandlingen visat sig vara effektiv, och benmärgstransplantation innebär risker och komplikationer, så används denna behandling inte längre.
Det finns inga rapporter om att benmärgstransplantation har prövats vid typ 2. Eftersom skadorna på nervsystemet sannolikt skett under fosterlivet och barnen vid diagnos redan uppvisar svåra neurologiska symtom kan man inte förvänta sig någon förbättring genom denna behandling.
Kirurgisk behandling, till exempel operation av höftled och sned rygg (kyfos och skolios), kan bli aktuell.
Att ta bort mjälten (splenektomi) bör undvikas. Om det blir nödvändigt bör endast en del av mjälten tas bort.
Vissa läkemedel mot benskörhet prövas för närvarande för att försöka förebygga komplikationer i skelettet.
Lindriga tugg- och sväljningssvårigheter kan ibland förekomma vid typ 3, och barn med typ 2 har ofta sug- och sväljningssvårigheter. Om tugg- och sväljningssvårigheterna är allvarliga är det nödvändigt att göra en öppning i bukväggen och lägga in en sond till magsäcken, en ”knapp” eller PEG (perkutan endoskopisk gastrotomi), genom vilken man kan ge hela kostbehovet som en balanserad sondvälling.
Vid de svåra formerna, som uppstår hos barn, behövs tidig kontakt med barn- och ungdomshabiliteringen. Habiliteringen har en samlad kompetens med bland annat arbetsterapeut, kurator, läkare, psykolog och sjukgymnast, som kan stimulera och stödja barnets utveckling, och hjälpa till med åtgärder som underlättar det dagliga livet.
Hela familjens behov av psykologiskt och socialt stöd behöver tillgodoses. Kontakt med kurator och psykolog kan ordnas genom exempelvis barn- och ungdomshabiliteringen. Familjen kan också behöva få tillgång till någon form av fungerande avlösning, som personlig assistans eller kontaktfamilj.
Innan det fanns behandling var livslängden förkortad, men om behandling med enzym startas i tid kan många vuxna med lätt till måttlig typ 1 och lindrig typ 3 leva ett liv som andra. Vuxna med svår typ 3 kan, trots behandling, få ökade neurologiska funktionsnedsättningar och behöva stöd av vuxenhabiliteringen.
--
Barn- och ungdomskliniken, Norrlands universitetssjukhus, 901 85 Umeå har kunskap om symtom och behandling.
Kliniskt kemiska och neurokemiska laboratoriet, avdelningen neurokemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal och Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm utför enzymdiagnostik, analys av glukosylceramid i plasma och röda blodkroppar (för att styra enzymbehandling) och undersöker de vanligast förekommande mutationerna med DNA-analys.
Avdelningen för klinisk genetik, Norrlands universitetssjukhus i Umeå har kunskap om Norrbottensmutationen L444P.
Överläkare Isa Lundström, Barn- och Ungdomskliniken, Norrlands universitetssjukhus, 901 85 Umeå, tel 090-785 00 00, fax 090-785 17 17, e-post isa.lundstrom@vll.se
Överläkare Maciej Machaczka, Stockholm Gaucher Center och Hematologiskt Centrum Karolinska, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00, fax 08-585 825 25, e-post maciej.machaczka@karolinska.se
Docent Jan-Eric Månsson, Kliniskt kemiska och neurokemiska laboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal, 431 80 Mölndal, tel 031-343 24 07, fax 031-343 24 26,
e-post jan-eric.mansson@vgregion.se
Docent Ulrika von Döbeln, CMMS, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.
--
Morbus Gaucher-föreningen, ordförande Lars Magnusson, Akvilejagången 29, 507 52 Borås, tel 033-15 84 33, e-post lars.em.magnusson@tele2.se Vice ordförande Bo Johansson, e-post bo.johansson@ltu.se,
internetadress www.morbusgaucher.se
Föreningen sänder ut informationsbrev till medlemmarna 4-5 gånger per år och varje år hålls årsmöte. Föreningen förmedlar direktkontakt mellan medlemmarna.
Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se.
Sällsynta diagnoser är ett riksförbund som verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.
Morbus Gaucher-föreningen är medlem i European Gaucher Alliance, internetadress www.EuropeanGaucherAlliance.org
Engelska föreningen - Gauchers Association
internetadress www.gaucher.org.uk/sources.htm
Här finns uppgifter om till exempel diagnos, behandling, nyheter och länkar till andra länders föreningar.
--
På flera håll i världen försöker man få fram speciella små molekyler, så kallade chaperones, som kan förbättra den restenzymaktivitet som finns. I bland annat Lund pågår forskning för att försöka få fram fungerande genterapi.
Informationsfoldern Gauchers sjukdom (artikelnr 1996-126-1015), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens beställningsservice, 120 88 Stockholm, fax 08-779 96 67, e-post socialstyrelsen@strd.se eller tel 08-779 96 66. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Aerts JM, Hollak CE, Boot RG, Groener JE, Maas M. Subtrate reduction therapy of glucosphingolipid storage disorders. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 449-456.
Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Di Bisceglie AM et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency - macrophage targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991; 324: 1464-1470.
Beck M. New therapeutic options for lysosomal storage disorders: enzyme replacement, small molecules and gene theraphy. Hum Genet 2006 (E-pub ahead of print).
Beutler E. Gaucher disease as a paradigm of current issues regarding single gene mutations of humans. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 5384-5390.
Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease, New York, Mc Graw-Hill, 2001; 3635-3668.
Cox TM, Aerts JM, Andria G, Beck M, Belmatoug N, Bembi B et al. The role of the iminosugar N-butyldeoxynojirimycin (miglustat) in the management of type 1 (non-neuronopathic) Gaucher disease: a position statement. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 513-526.
Erikson A. Gaucher disease - Norrbottnian type, neuropaediatric and neurobiological aspects of clinical patterns and treatment. Acta Paediatr Scand suppl 1986; 326: 1-42.
Erikson A, Forsberg H, Nilsson M, Astrom M, Mansson JE. Ten years’ experience of enzyme infusion therapy of Norbottnian (type 3) Gaucher disease. Acta Paediatr 2006; 95: 312-317.
Erikson A, Johansson K, Månsson JE, Svennerholm L. Enzyme replacement therapy of infantile Gaucher disease. Neuropediatrics 1993; 24: 237-238.
Ringdén O, Groth CG, Erikson A, Granqvist S, Månsson JE, Sparrelid E. Ten years’ experience of bone marrow transplantation for Gaucher disease. Transplantation 1995; 59: 864-870.
Zimran A (editor). Bailliere´s Clinical Haematology International Practice and Research, Gauchers disease. London 1997.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).
Internetadress: www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: gaucher disease, type I, gaucher disease, type II, gaucher disease, type III
GeneReviews (University of Washington). internetadress www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: gaucher disease
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Den medicinska expert som skrivit underlaget är Anders Eriksson, docent, Norrlands universitetssjukhus, Umeå.
Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2008-01-09
Version: 4.2
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.