/
/

Diamond-Blackfans anemi

  • Diagnos: Diamond-Blackfans anemi
  • Synonymer: DBA, Blackfan-Diamonds anemi, Kongenital hypoplastisk anemi

Innehåll


Publiceringsdatum: 2011-12-29
Version: 5.1

ICD-10

D61.0

Sjukdom/skada/diagnos

Diamond-Blackfans anemi (blodbrist) beskrevs 1938 av de amerikanska barnläkarna Louis Klein Diamond och Kenneth Blackfan. Andra benämningar är Blackfan-Diamonds anemi eller kongenital (medfödd) hypoplastisk anemi. Sjukdomen innebär att nybildningen av röda blodkroppar är nedsatt, vilket medför lågt blodvärde (hemoglobin; Hb). Den kan också ge vissa missbildningar.

Förekomst

I Sverige föds 1 till 2 barn om året med Diamond-Blackfans anemi, och man känner till ett 30-tal personer med sjukdomen i landet, de flesta av dem under 30 år.

Orsak till sjukdomen/skadan

Diamond-Blackfans anemi orsakas av en förändring (mutation) i ett arvsanlag (en gen) som styr bildningen av (kodar för) ribosomala proteiner. Det finns 79 olika ribosomala proteiner. Ribosomerna är cellens maskineri för att bilda nya proteiner. Sambandet mellan genförändringen och blodbristen är inte klarlagd, men sannolikt leder mutationen till en defekt i benmärgens blodstamceller, som gör att de inte på normalt sätt kan mogna ut till färdiga röda blodkroppar.

Hittills har ett tiotal olika gener kunnat kopplas till Diamond-Blackfans anemi. Mutationer i de här generna står tillsammans för mer än hälften av de kända fallen av sjukdomen. Vissa mutationer är associerade till särskilda missbildningar, och fler gener förväntas bli identifierade. Mutationer i RPS19-genen på kromosom 19 (19q13.2) är vanligast och står för cirka 25 procent av alla fall. Upptäckten av nya gener har inneburit att ett stort antal personer med ickeklassisk DBA har diagnostiserats. De kan ha lindriga avvikelser i blodbildningen (hematologiska avvikelser), missbildningar som hör ihop med DBA eller vara helt symtomfria men ändå bära på mutationen. Det kan också innebära att sjukdomen kanske inte ger symtom förrän i vuxen ålder, om den alls visar sig.

Typ Kromosom Gen
DBA1 19q13.2 RPS19
DBA2 8p23-p22 -
DBA3 10q22-q23 RPS24
DBA4 15q RPS17
DBA5 3q29-qter RPL35A
DBA6 1p22.1 RPL5
DBA7 1p36.1-p35 RPL11
DBA8 2p25 RPS7
DBA9 6p RPS10
DBA10 12q RPS26

Tabell. Gener kopplade till Diamond-Blackfans anemi.

Ärftlighet

Sjukdomen nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Figur: Autosomal dominant nedärvning

Hos de flesta med Diamond-Blackfans anemi orsakas sjukdomen av en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade (förändrade) genen vidare till sina barn.

Det förekommer även autosomal recessiv nedärvning. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Diamond-Blackfans anemi medför många olika symtom, men alla med sjukdomen i klassisk form har blodbrist. Blodbristen ger tidigt symtom, till exempel i form av nedsatt ork, dålig aptit, blekhet och dålig tillväxt. Den medför också att hjärtat måste arbeta snabbare, vilket visar sig som ökad puls. Det ökade blodflödet märks ofta som ett blåsljud på hjärtat.

Låg muskelspänning (hypotonus) förekommer också.

Diagnosen ställs ibland redan i nyföddhetsperioden, och de allra flesta diagnostiseras före tre månaders ålder. Det är sällsynt att diagnosen ställs efter ett års ålder.

Övriga symtom är mycket varierande. En del barn har läpp- och gomspalt. Hos cirka 30-40 procent av barnen åtföljs sjukdomen av andra missbildningar, framför allt i skelettet. Avvikande tummar anses karaktäristiskt, men skelettavvikelserna kan också märkas som hudveck på halsen på grund av sammansmältning av kotor. Kortväxthet förekommer hos en tredjedel. Diamond-Blackfans anemi kan också medföra speciella ansiktsdrag.

Personer med sjukdomen har en ökad risk för att utveckla myelodysplastiskt syndrom (MDS) samt vissa cancerformer. MDS är en störning i benmärgens förmåga att producera blodceller och ses som ett förstadium till leukemi.

Diagnostik

Diagnosen ställs med blod- och benmärgsprov, ibland med hjälp av yttre tecken och symtom.

DNA-baserad diagnostik är ofta möjlig, liksom DNA-baserad embryo- och fosterdiagnostik om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

En mindre andel av dem som har Diamond-Blackfans anemi klarar sig utan behandling. Vid uttalad blodbrist ges kortison. Hos knappt hälften fungerar det bra med kortison i låga doser. Vid höga doser uppstår biverkningar, till exempel förändrad ämnesomsättning, benskörhet och psykiska symtom med humörsvängningar och sömnsvårigheter. Ibland förlorar kortisonet sin effekt. Det kan då vara värt att göra ett nytt behandlingsförsök senare, eftersom effekten kan återkomma längre fram i behandlingen.

För hälften av dem som har sjukdomen är kortisonbehandlingen inte tillräcklig för att häva blodbristen. Då behövs regelbundna blodtransfusioner. Behovet av blod varierar, men i regel ges blodtransfusion under 2 - 4 timmar på sjukhus varannan till var fjärde vecka. För att underlätta regelbundna blodtransfusioner förses barnen ofta med venport, en liten metalldosa som opereras in under huden och förbinds med blodbanan via en slang (intravenös port). Blodvärdet blir dock inte normalt.

Blodtransfusionerna gör att kroppen tillförs för mycket järn. På sikt innebär det en risk för kronisk järnförgiftning, eftersom järnet lagras upp och orsakar skador i olika organ, som lever, hjärta och lungor. Detta kräver i sin tur behandling med desferrioxamin, så att järn kan frigöras från kroppen och utsöndras i urinen. Desferrioxamin ges som dropp i underhudsfettet (subkutan infusion), och behandlingen kan oftast skötas hemma under natten, medan man sover. Eftersom också desferrioxamin kan ge biverkningar, på syn och hörsel, är regelbundna läkarkontroller nödvändiga. Det kan även vara aktuellt med annan medicinsk behandling för att effektivisera järnutsöndringen. Tablettbehandling med desferasirox kan ibland ges som alternativ till, eller i kombination med, desferrioxamin.

Spontana förbättringar (remissioner) inträffar hos cirka en femtedel av personerna med Diamond-Blackfans anemi och kan komma många år efter att diagnosen först ställts.

De missbildningar som förekommer i samband med Diamond-Blackfans anemi varierar så mycket mellan olika personer med sjukdomen att det är svårt att ange gemensamma riktlinjer för hur de ska behandlas. Barn som föds med läpp- eller gomspalt opereras tidigt. I anslutning till de plastikkirurgiska klinikerna finns multiprofessionella team (kraniofaciala team och läpp-käk-gomspaltteam) med fastlagda rutiner för hur barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt följs upp och behandlas. I dessa team ingår bland annat plastikkirurg, logoped, käkkirurg, tandregleringsspecialist och psykolog.

Behandlingen kan medföra att barn med sjukdomen regelbundet är borta från skolan och behöver extra stöd i undervisningen, till exempel i form av hemuppgifter, de dagar de har frånvaro på grund av blodtransfusion. Det är också viktigt med socialt och psykologiskt stöd.

Andra behandlingar som påverkar immunförsvaret har också prövats, med begränsad effekt. Transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation; ’benmärgstransplantation’) övervägs när den medicinska behandlingen är otillräcklig, behovet av transfusion blir mycket påtagligt och risken för kronisk järnförgiftning är stor. En stamcellstransplantation botar sjukdomen, men i vissa fall måste behandling ges efteråt för att minska den järnupplagring som skett före transplantationen.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen inuti kroppens ben. Stamcellerna utvecklas sedan till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (inklusive lymfocyter) och blodplättar (trombocyter). Med en stamcellstransplantation kan en sjuk persons benmärg ersättas med benmärg från en frisk person. För att transplantationen ska ge ett gott resultat måste den som tar emot blodstamcellerna vara så fri från infektioner och i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs tidigt. Själva ingreppet är förhållandevis enkelt, men förberedelser, eftervård och stora risker med behandlingen gör det till en mycket krävande procedur.

För att en transplantation ska kunna utföras måste det finnas en givare vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens eller helst är helt identisk. Anlagen till vävnadstyp ärvs från föräldrarna, och det är 25 procents chans att ett syskon har samma vävnadstyp som det sjuka barnet. Det bästa är därför att transplantera stamceller från ett HLA-identiskt friskt syskon. Om denna möjlighet inte finns kan man genom nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer och infrusna enheter med navelsträngsblod söka efter en passande donator. Tobiasregistret i Sverige har cirka 40 000 registrerade givare, och i de olika registren i världen finns totalt mer än 18 miljoner givare.

Inför en stamcellstransplantation krävs förberedelser för att de nya stamcellerna ska få fäste och de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort dem. Den som ska ta emot de transplanterade cellerna förbehandlas med cellgifter (cytostatika). Detta kan vara mycket krävande, eftersom cytostatika skadar slemhinnornas funktion som barriär mot omvärlden. Risken för allvarliga infektioner ökar, och barnet måste därför hållas isolerat under många veckor, upp till månader, både före och efter transplantationen.

Vid en blodstamcellstransplantation sugs benmärg upp från höftbenet på givaren för att ges till mottagaren som dropp direkt i ett blodkärl, ungefär som vid en blodtransfusion. Blodstamceller kan även plockas ut från donatorns blod. Det passerar då en särskild centrifug som vaskar ut stamcellerna, medan övriga delar av blodet går tillbaka till donatorn. Ett tredje alternativ är att utnyttja blodet i navelsträngen hos nyfödda, vilket är ovanligt rikt på blodstamceller. Den lilla rest av blod som finns i navelsträngen efter att ett friskt nyfött barn har avnavlats kan därför frysas in och sparas för att senare transplanteras.

När blodstamceller, oavsett källan, väl har överförts till det sjuka barnet letar de själva upp märgrummen i benen på olika ställen i kroppen. Där växer de till och bildar ett nytt immunförsvar.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Diagnostiken bör ske på regionnivå, medan den löpande behandlingen kan ske på länsnivå. Det är dock viktigt att vården genomförs vid kliniker med erfarenhet av blodtransfusioner. Att sjukdomen är så sällsynt förutsätter samarbete både inom Sverige och internationellt.

Genetisk utredning görs vid Klinisk genetik, Akademiska barnsjukhuset i Uppsala.

Resurspersoner

Professor Niklas Dahl, Klinisk genetik, Akademiska barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00, e-post niklas.dahl@akademiska.se

För klinisk vägledning kan kontakt tas med läkare som hanterar blodsjukdomar hos barn på universitetssjukhusen. Särskilda barncancercentrum finns på universitetssjukhusen i Stockholm, Göteborg, Uppsala, Lund, Umeå och Linköping.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

Inom Ågrenskas familjeverksamhet arrangeras vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. Verksamheten vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt de behov som barn och ungdomar med sällsynta diagnoser har. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se

Intresseorganisationer

Den svenska föräldragruppen för barn och ungdomar med Diamond-Blackfans anemi är inte längre aktiv, men det går bra att kontakta Håkan Rosén, Labackavägen 34 E, 428 35 Kållered, tel 031-795 51 06, Pål Persson, Grims väg 3, 374 50 Asarum, tel 0454-32 17 51 och Lena-Maria Gestrin, tel 070-350 94 53, e-post lena-maria.gestrin@comhem.se.

I USA finns Diamond Blackfan Anemia Foundation, www.dbafoundation.org, och i Storbritannien finns DBA UK the Diamond Blackfan Anaemia Charity, www.diamondblackfan.org.uk.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

Barnläkarföreningens sektion för onkologi och hematologi, www.blf.net/onko/.

Nordisk förening för Pediatrisk Hematologi och Onkologi (NOPHO), Arbetsgruppen för aplastisk anemi hos barn, Niels Clausen, Børneafdelingen, Skejby Sygehus, DK-8200 Århus N, Danmark.

I samband med Ågrenskas familjevistelser erbjuds utbildningsdagar för personal som arbetar med de barn och ungdomar som deltar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Forskning och utveckling (FoU)

Medicinsk forskning inom genetik och molekylärbiologi förekommer vid institutionen för genetik och patologi, Uppsala universitet (professor Niklas Dahl). Samarbete finns med ledande forskargrupper i världen.

Det finns en arbetsgrupp för Diamond-Blackfans anemi inom European Society for Paediatric Haematology and Immunology, DBA working group of ESPHI, dr Gil Tchernia, Centre Hospitalier de Bicêtre, Laboratoire d’Hématologie, 78 Rue du Général Leclerc, F-94270 Le Kremlin-Bicêtre, France.

Informationsmaterial

Informationsfoldern Diamond-Blackfans anemi (artikelnr 2011-10-13), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Nyhetsbrev från Ågrenska om Diamond-Blackfans anemi nr 272 (2006). Nyhetsbreven är bearbetade sammanställningar av föreläsningarna vid familje- och vuxenvistelserna på Ågrenska. Kan beställas från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se. De finns också tillgängliga på www.agrenska.se.

Litteratur

Alter BP, Young NS. The bone marrow failure syndromes. In: Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood, 6 ed. David G Nathan, Stuart H Orkin, A Thomas Look, David Ginsburg, Eds. Philadelphia; W B Saunders Company 2003.

Draptchinskaia N, Gustavsson P, Andersson B, Pettersson M, Willig TN, Dianzani I et al. The gene encoding ribosomal protein S19 is mutated in Diamond-Blackfan anaemia. Nature Genet 1999; 21: 169-175.

Flygare J, Aspesi A, Bailey JC, Miyake K, Caffrey JM, Karlsson S, Ellis S. Human RPS19, the gene mutated in Diamond-Blackfan anemia, encodes a ribosomal protein required for the maturation of 40S ribosomal subunits. Blood 2007; 109: 980-986.

Gazda H, Sieff CA. Recent insights into the pathogenesis of Diamond-Blackfan anaemia. Br J Haematol 2006; 135: 149-157.

Gazda H, Grabowska A, Merida-Long LB, Latawiec E, Schneider HE, Lipton J et al. Ribosomal protein S24 gene is mutated in Diamond-Blackfan anemia. Am J Hum Genet 2006; 79: 1110-1118.

Gazda H, Lipton JM, Willig TN, Ball S, Niemeyer CM, Tchernia G et al. Evidence for linkage of familial Diamond-Blackfan anemia to chromosome 8p23.3-p22 and for non-19q non-8p disease. Blood 2001; 97: 2145-2150.

Gustavsson P, Willig T-N, van Haeringen A, Tchernia G, Dianzini I, Donnér M et al. Diamond-Blackfan anaemia: genetic homogeneity for a gene on chromosome 19q13 restricted to 1.8 Mb. Nature Genet 1997; 16: 368-371.

Lipton J. Diamond Blackfan anemia: New paradigms for a “not so pure” inherited red cell aplasia. Semin Hematol 2006; 43: 167-177.

Matsson H, Klar J, Draptchinskaia N, Gustavsson P, Carlsson B, Bowers D et al. Truncating ribosomal protein S19 mutations and variable clinical expression in Diamond-Blackfan anemia. Hum Genet 1999; 105: 496-500.

Roy V, Perez W, Eapen M, Marsh JC, Pasquini M, Pasquini R et al. Bone marrow transplantation for Diamond-Blackfan anemia. Biology Blood Marrow Transplant 2005; 11: 600-608.

Vlachos A, Muir E. How I treat Diamond Blackfan anemia. Blood 2010; 116: 3715-3723.

Vlachos A, Ball S, Dahl N, Alter BP, Sheth S, Ramenghi V et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anemia: results of an international clinic consensus conference. Br J Haematol 2008; 142: 859-876.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: diamond-blackfan anemia; dba

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: diamond-blackfan anemia

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är överläkare Gunnar Skeppner, Universitetssjukhuset i Örebro.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2011-12-29
Version: 5.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.