/
/

Danons sjukdom

  • Diagnos: Danons sjukdom
  • Synonymer: Lysosomassocierat membranprotein 2, LAMP2

Innehåll


Publiceringsdatum: 2014-02-27
Version: 2.1

ICD-10

I43.1

Sjukdom/skada/diagnos

Danons sjukdom kännetecknas av hjärtsvikt, muskelsvaghet och hos män ibland även utvecklingsstörning. Hjärtsvikten orsakas av hypertrofisk kardiomyopati, vilket betyder att hjärtmuskeln gradvis blir förtjockad och försvagad.

Sjukdomen beskrevs 1981 av den amerikanske neurologen Moris J Danon och hans medarbetare och ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Lysosomer är små enheter som finns i alla celler i kroppen, utom i röda blodkroppar, och kan beskrivas som cellens återvinningscentral. De har till uppgift att med hjälp av enzymer, en sorts proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas, ta hand om och bryta ned olika ämnen. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs. Exempelvis bryts på så vis proteiner ner till aminosyror. Ett återvinningssystem skapas genom att byggstenarna efter denna nedbrytning transporteras ut ur lysosomen, och därmed blir tillgängliga för cellen vid dess produktion av nya ämnen.

Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomernas funktion, orsakad av bristande funktion hos någon av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen.

I dag känner vi till ett 70-tal olika lysosomala sjukdomar. Exempel på andra sådana är aspartylglykosaminuri, cystinos, Fabrys sjukdom, Gauchers sjukdom, GM2-gangliosidos, Krabbes sjukdom, mannosidos, metakromatisk leukodystrofi, mukopolysackaridos I, II, III, IV, VI och VII, Pompes sjukdom och Sallas sjukdom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns separata informationsmaterial om dessa sjukdomar.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur vanlig sjukdomen är. I Sverige känner man till ett 10-tal personer med Danons sjukdom.

Orsak till sjukdomen/skadan

Orsaken är en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen) som benämns LAMP2 (lysosomassocierat membranprotein 2). Genen är belägen på X-kromosomen (Xq24) och styr bildningen av (kodar för) proteindelen av den sammansatta molekylen LAMP2, ett glykoprotein som består av sockerarter och ett protein. LAMP2 finns på insidan av lysosomens membran och har till uppgift att skydda membranet från påverkan av de nedbrytande enzymer som finns inne i lysosomen samt att medverka till transport av ämnen in i och ut ur lysosomen. Avsaknad av LAMP2 leder till en upplagring i lysosomerna dels av glykogen, dels av nedbrutna mitokondrier (energiomvandlande enheter i cellen) inneslutna i membran (vesikler) i olika vävnader, framför allt i hjärt- och skelettmuskulatur. Dessa vesikler utgörs sannolikt av sjukligt förändrade lysosomer. De exakta mekanismerna för hur nedbrytningen av lysosomerna går till är ännu ofullständigt känd. Även ögats näthinna skadas vid Danons sjukdom. Hur detta sker är heller inte känt.

Upplagringen av glykogen liknar mycket den vid Pompes sjukdom (se Socialstyrelsens kunskapsdatabas för ovanliga diagnoser), men till skillnad från vid Pompes sjukdom är aktiviteten av enzymet surt maltas normal.

Ärftlighet

Danons sjukdom ärvs genom X-kromosombunden dominant nedärvning, vilket innebär att sjukdomsanlaget är beläget på X-kromosomen och att det räcker med att ha en sjukdomsbärande X-kromosom för att få symtom. Eftersom män bara har en X-kromosom blir de alltid sjuka. De får sjukdomen i tidigare ålder och i en svårare form än kvinnorna. Eftersom kvinnor har två X-kromosomer klarar de sig bättre tack vare den andra kromosomen och får symtom betydligt senare i livet. För en kvinna som bär på anlaget för sjukdomen är risken 50 procent att överföra det till sina barn. Män med det förändrade anlaget överför sjukdomen till alla sina döttrar, medan sönerna aldrig blir sjuka, eftersom de ärver en Y-kromosom från pappan.

Figur: X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk, anlagsbärande kvinna

Figur: X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk, anlagsbärande man

Symtom

De karaktäristiska symtomen vid Danons sjukdom är en kombination av hjärtsvikt och muskelsvaghet samt hos män ofta lindrig utvecklingsstörning eller inlärningssvårigheter. Eftersom muskelsvagheten och utvecklingsstörningen till en början inte märks så tydligt ställs vanligen inte rätt diagnos förrän symtomen från hjärtat visar sig. Symtombilden skiljer sig åt mellan män och kvinnor med sjukdomen. Männen får en svårare sjukdomsbild än kvinnorna med fler symtom, medan kvinnorna främst har problem med hjärtsjukdomen senare i livet.

Män

Pojkar eller män med sjukdomen får vanligtvis symtom från hjärtat under tonåren, oftast mellan 15 och 19 års ålder, i form av oregelbunden puls, hjärtrusning (takykardi), svimning och andfåddhet. Det finns enstaka män som insjuknat efter 40 års ålder. Någon gång upptäcks sjukdomen först när personen drabbas av plötslig hjärtdöd.

Muskelsvagheten omfattar främst kroppsnära (proximala) muskler i skuldror/axlar, bäcken/lår och nacke. En lätt svaghet kan finnas redan tidigt i barndomen. Svagheten fortskrider långsamt men blir aldrig svår.

De flesta pojkar eller män med sjukdomen har inlärningssvårigheter eller lindrig utvecklingsstörning.

Synnedsättning är vanligt, framför allt i synfältens centrala delar, men leder sällan till allvarlig synnedsättning.

Förstorad lever och mjälte förekommer, men detta medför vanligtvis inte några allvarliga symtom.

Kvinnor

Hos kvinnorna kommer symtomen från hjärtat senare än hos männen, vanligen i 30 - 45-årsåldern. Symtomen kommer smygande i form av långsamt tilltagande hjärtsvikt.

Problem med muskelsvaghet är ovanligt. Synen påverkas men vanligtvis lindrigare än hos männen. Sjukdomen orsakar sällan inlärningssvårigheter eller utvecklingsstörning hos kvinnor.

Danons sjukdom leder hos de flesta män och kvinnor till en för tidig död på grund av hjärtsvikt. Utan hjärttransplantation dör de flesta män i 20 - 30-årsåldern och kvinnor runt 50-årsåldern.

Diagnostik

De typiska symtomen med hjärtsvikt, muskelsvaghet och lindrig utvecklingsstörning hos en pojke eller man ger misstanke om sjukdomen. Diagnosen kan sedan bekräftas med analys av muskelvävnad och DNA-analys. Hos kvinnor misstänks sjukdomen vanligen först efter att en pojke eller man i familjen fått diagnosen. I familjer där män fått diagnosen fastställd finns ofta också kvinnor med sjukdomen, men de har inga eller lindriga symtom och har därför tidigare inte fått rätt diagnos.

Hjärtats funktion undersöks med 24-timmars-EKG, ultraljud och magnetkamera (MR). Ofta påvisas då olika störningar i hjärtats fortledning av impulser samt oregelbunden hjärtrytm. Hjärtat är förstorat och hjärtmuskeln förtjockad, framför allt mellanväggen (septum) mellan hjärtats två kamrar och vänster kammares vägg. Senare kommer det försvagade hjärtat att vidgas (dilaterad kardiomyopati).

Blodprover visar tecken till hjärtsvikt (förhöjt proBNP) och muskelfiberskada (förhöjt CK). Elektromyografi (EMG) kan påvisa muskelsjukdom.

Vävnadsprov från antingen skelett- eller hjärtmuskel (muskelbiopsi) visar ökad upplagring av glykogen och vätskefyllda blåsor i cellerna (vakuoler). Muskelvävnaden analyseras även för att se om det finns eller saknas LAMP2-protein i muskelfibrerna. Avsaknad av LAMP2 gör att diagnosen kan ställas.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Någon botande behandling finns ännu inte. Den medicinska behandlingen inriktas på att lindra symtomen och ge god omvårdnad. Vanligtvis sker behandlingen vid en medicinklinik.

Hjärtats funktion ska kontrolleras ofta, både vad gäller oregelbunden puls (arytmier) och hjärtsvikt. För att kunna bedöma graden av arytmi behövs vanligtvis långtidsregistrering av EKG. Vid hjärtsvikt ges mediciner. Vissa typer av arytmier kan behandlas genom att en kateter förs in från ett blodkärl till hjärtat för att direkt behandla (med frysning eller radiovågor) de delar av hjärtat varifrån impulserna utgår. I andra fall behövs en defibrillator (ICD, implantable cardiac defibrillator), som känner av felaktig hjärtrytm och återställer den med hjälp av en strömstöt. Mediciner mot hjärtarytmi har dålig effekt vid Danons sjukdom.

Hjärttransplantation ska övervägas tidigt, framför allt hos unga män med sjukdomen. Detta gäller även för kvinnorna, som också kan få symtom på hjärtsvikt senare i livet. Hittills är det för få personer med Danons sjukdom som genomgått en hjärttransplantation för att effekten säkert ska kunna bedömas.

Konditionsträning är viktigt och bör ske ofta och på låg ansträngningsnivå, med hänsyn både till hjärtsjukdomen och till muskelsvagheten. Träningen behöver göras i samråd med en sjukgymnast med kunskap om såväl hjärtsvikt som muskelsvaghet.

De pojkar som har en utvecklingsstörning kan behöva habiliteringsinsatser. Dessa planeras då utifrån de behov som finns och i samverkan med personer i barnets närhet. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd ges också. Föräldrar, syskon och andra anhöriga kan också få stöd.

I vuxen ålder behövs fortsatt kontakt med en medicinsk klinik samt eventuellt fortsatta habiliterande insatser.

Praktiska tips

Det är viktigt att undvika kaffe och koffeinhaltiga läskedrycker samt så kallade energidrycker, eftersom de kan förvärra hjärtarytmierna.

Resurser på riks-/regionnivå

Avdelningarna för klinisk genetik på landets universitetssjukhus samarbetar med de behandlande klinikerna.

Resurspersoner

Docent Göran Solders, neurologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00, e-post goran.solders@karolinska.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Intresseorganisationer 

Scandinavian Association for Glycogen Storage Disease, e-post postmaster@sagsd.org, www.sagsd.org.

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, Industrivägen 7 (besöksadress), Box 1181, 171 23 Solna, tel 08-508 866 00, fax 08-508 866 66, e-post fub@fub.se, www.fub.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

--

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under ”Mer hos oss” i högerspalten).

Litteratur

Arad M, Maron BJ, Gorham JM, Johnson WH Jr, Saul JP, Perez-Atayde AR et al. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2005; 352: 362-372.

August DA. Anesthetic implications of Danon disease. Paediatr Anaesth 2009; 10: 1026-1028.

Charron P, Villard E, Sébillon P, Laforet P, Maisonobe T, Duboscq-Bidot L et al. Danon’s disease as a cause of hypertrophic cardiomyopathy: a systematic survey. Heart 2004; 90: 842-846.

Cheng Z, Fang Q. Danon disease: focusing on heart. J Hum Genet 2012; 57: 407-410.

Danon MJ, Oh SJ, DiMauro S, Manaligod JR, Eastwood A, Naidu S et al. Lysosomal glycogen storage disease with normal acid maltase. Neurology 1981; 31: 51-57.

Di Mauro S, Tanji K, Hirano M. LAMP-2 deficiency (Danon disease). Acta Myol 2007; 26: 79-82.

Echaniz-Laguna A, Mohr M, Epailly E, Nishino I, Charron P, Richard P et al. Novel Lamp-2 gene mutation and successful treatment with heart transplantation in a large family with Danon disease. Muscle Nerve 2006; 33: 393-397.

Kashio N, Usuki F, Akamine T, Nakagawa S, Higuchi I, Nakahara K et al. Cardiomyopathy, mental retardation, and autophagic vacuolar myopathy. Abnormal MRI findings in the head. J Neurol Sci 1991; 105: 1-5.

Konecki DS, Foetisch K, Zimmer KP, Schlotter M, Lichter-Konecki U. An alternatively spliced form of the human lysosome-associated membrane protein-2 gene is expressed in a tissue-specific manner. Biochem Biophys Res Commun 1995; 215: 757-767.

Majer F, Vlaskova H, Krol L, Kalina T, Kubanek M Stolnaya L et al. Danon disease: a focus on processing of the novel LAMP mutation and comments on the beneficial use of peripheral white blood cells in diagnosis of LAMP2 deficiency. Gene 2012; 498: 183-195.

Maron BJ, Roberts WC, Arad M, Haas TS, Spirito P, Wright GB et al. Clinical outcome and phenotypic expression in LAMP2 cardiomyopathy. JAMA 2009; 301: 1253-1259.

Nishino I, Fu J, Tanji K, Yamada T, Shimojo S, Koori T et al. Primary LAMP-2 deficiency causes X-linked vacuolar cardiomyopathy and myopathy (Danon disease). Nature 2000; 406: 906-910.

Prall FR, Drack A, Taylor M, Ku L, Olson JL, Gregory D. Ophthalmic manifestations of Danon disease. Ophthalmology 2006; 113: 1010-1013.

Ruivo R, Anne C, Sagné C, Gasnier B. Molecular and cellular basis of lysosomal transmembrane protein dysfunction. Biochim Biophys Acta 2009; 1793: 636-649.

Sabourdy F, Michelakakis H, Anastasakis A, Garcia V, Mavridou I, Nieto M et al. Danon disease: further clinical and molecular heterogeneity. Muscle Nerve 2009; 39: 837-844.

Schorderet DF, Cottet S, Lobrinus JA, Borruat FX, Balmer A, Munier FL. Retinopathy in Danon disease. Arch Ophthalmol 2007; 125: 231-236.

Spinazzi M, Fanin M, Melacini P, Nascimbeni AC, Angelini C. Cardioembolic stroke in Danon disease. Clin Genet 2008; 73: 3883-3890.

van der Kooi AJ, van Langen IM, Aronica E, van Doorn PA, Wokke JH, Brusse E. Extension of the clinical spectrum of Danon disease. Neurology 2008; 70: 1358-1359.

Yang Z, McMahon CJ, Smith LR, Bersola J, Adesina AM, Breinholt JP et al. Danon disease as an underrecognized cause of hypertrophic cardiomyopathy in children. Circulation 2005; 112: 1612-1617.

Yanf Z, Vatta M. Danon disease as a cause of autophagic vacuolar myopathy. Congenit Heart Dis 2007; 2: 404-409.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: Danon disease

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-02-27
Version: 2.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.