/
/

Costellos syndrom

  • Diagnos: Costellos syndrom
  • Synonymer: Faciokutant skeletalt syndrom, Faciocutaneoskeletal syndrome, FCS-syndromet

Innehåll


Publiceringsdatum: 2011-10-03
Version: 1.1

ICD-10

Q87.8W

Sjukdom/skada/diagnos

Costellos syndrom kännetecknas av kombinationen av kortväxthet, karaktäristiska ansiktsdrag, mjuk hud med djupa fåror i handflator och fotsulor, ökad pigmentering av huden (hyperpigmentering) samt utvecklingsstörning eller utvecklingsförsening. Hjärtfel kan också förekomma. Många andra symtom kan ingå, och de individuella variationerna är stora. Till syndromet hör också en ökad benägenhet att utveckla tumörer, både godartade (benigna) och elakartade (maligna).

Syndromet har fått sitt namn efter Jack Costello, en barnläkare från Nya Zeeland, som 1977 beskrev två barn med likartade symtom från olika familjer. Ett annat namn på syndromet är faciokutant skeletalt syndrom.

Costellos syndrom tillhör de så kallade RASopatierna, eller RAS-MAPK-syndromen (Ras/mitogen activated protein kinase), som är en grupp av sjukdomar med liknande symtom. Varje sjukdom har sina egna karaktäristiska symtom, men många symtom är gemensamma för hela sjukdomsgruppen. Det kan därför vara svårt att ställa de enskilda diagnoserna. De olika RASopatierna kan orsakas av många olika genetiska avvikelser (mutationer) i olika arvsanlag (gener) men också av att avvikelser i en och samma gen ibland ger upphov till ett syndrom och ibland ett annat. Detta försvårar ytterligare diagnostiken av de olika syndromen. Denna grupp av nära besläktade tillstånd benämns numera även neurokardiofaciokutana syndrom.

Andra syndrom som ingår i gruppen RASopatier är till exempel Noonans syndrom, LEOPARD syndrom, kardiofaciokutant syndrom, neurofibromatos typ 1 och neurofibromatos typ 1-liknande (Legius) syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns information om Noonans syndrom och kardiofaciokutant syndrom.

Förekomst

Costellos syndrom är mycket ovanligt. I Sverige känner man till ett fåtal personer med Costellos syndrom.

Orsak till sjukdomen/skadan

Både Costellos syndrom och de övriga RASopatierna orsakas av förändringar (mutationer) i arvsanlag (gener) som styr bildningen av (kodar för) proteiner i en signalväg kallad RAS-MAPK. Denna signalväg är viktig vid cellsignalering, en livsnödvändig process som gör att celler kan kommunicera med varandra och reagera på yttre stimuli, till exempel tillväxtfaktorer. RASopatierna har fått sitt samlingsnamn efter den signalväg (RAS-MAPK) som är påverkad. Costellos syndrom orsakas av en mutation i en gen kallad HRAS, belägen på den korta armen av kromosom 15 (11p15.5). Den är idag (2011) den enda gen som är känd för att orsaka Costellos syndrom.

HRAS är en viktig nyckelkomponent för av- och påkoppling av RAS-MAPK-signaleringen. Vid Costellos syndrom leder mutationen till att signalvägen ständigt är påkopplad (”gain-of-function”). Mutationer i gener som kodar för proteiner i RAS-MAPK kan också förvärvas under livet (somatiska mutationer) och ge upphov till cancer. Sådana mutationer har påvisats vid blåscancer, njurcancer och sköldkörtelcancer.

Figur. Översikt över RAS-MAPK-signalvägen. Syndrom orsakade av mutationer i de gener som styr produktionen av de olika signalpro

Figur. Översikt över RAS-MAPK-signalvägen. Syndrom orsakade av mutationer i de gener som styr produktionen av de olika signalproteinerna är markerade.

Ärftlighet

Costellos syndrom uppkommer oftast som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade (förändrade) genen vidare till sina barn genom autosomal dominant nedärvning. Det är mycket ovanligt att någon med Costellos syndrom har fått barn.

I enstaka fall har somatisk mosaicism hos en förälder rapporterats, vilket innebär att en förälder kan vara bärare av mutationen i sina könsceller utan att själv vara sjuk. Risken att få fler barn med syndromet blir då förhöjd.

Symtom

Vid Costellos syndrom är fostret oftast omgivet av onormalt mycket fostervatten (polyhydramnios). Vid födelsen har barnet ofta ökad vikt och ökat huvudomfång. Den ökade födelsevikten beror på svullnad orsakad av vätskeansamling i vävnaderna (ödem) som sedan försvinner och följs av viktminskning. Låg blodsockerhalt (hypoglykemi) är vanligt. Eftersom flera av de karaktäristiska symtomen kommer först senare kan det vara svårt att ställa diagnosen tidigt i nyföddhetsperioden.

Barn med Costellos syndrom har svårt att suga och svälja. Kräkningar i spädbarnsåldern på grund av stopp i nedre magmunnen (pylorusstenos) är vanligare än hos andra barn. Det gör att barnen inte ökar i vikt i samma takt som andra barn, men någon gång efter tre års ålder brukar svårigheterna minska. Det är vanligt med förstoppning. Hos pojkar med syndromet är testiklarna ofta kvar i bukhålan (kryptorkism).

Många av barnen har hjärtfel som kan vara medfödda eller uppträda senare. De kan vara av olika typer, till exempel förträngning av lungpulsåderns klaffar (pulmonalisstenos), förmaksseptumdefekt (ASD), hjärtrytmrubbningar (supraventrikulär eller paroxysmal takykardi) och förtjockning i hjärtmuskelns kammarväggar (hypertrofisk kardiomyopati) samt hål i skiljeväggen mellan kamrarna (VSD). Kardiomyopatin kan i vissa fall vara fortskridande.

Det är viktigt att tänka på att nedsövning medför en risk för barn med hypertrofisk kardiomyopati eller hjärtrytmrubbning.

Vissa karaktäristiska ansiktsdrag hör till syndromet, som lågt sittande öron, hög och bred panna, intryckt näsrot, hudveck på övre ögonlocket vid inre ögonvrån, framträdande läppar och bred mun. Hängande ögonlock (ptos) är också vanligt. Håret är ofta lockigt eller glest, med tunna hårstrån.

Karaktäristiskt för syndromet är också utvecklingsförsening och en lindrig eller måttlig utvecklingsstörning. Genomsnittsåldern för att sitta själv är två år, och barnen brukar gå utan stöd vid cirka fem års ålder. De första orden kommer vanligen mellan två och nio års ålder. De första åren karaktäriseras ofta av att barnen är irriterade, känsliga för ljud och beröring, har sömnsvårigheter och är extremt blyga för främlingar. Vanligtvis avtar detta, men en del kan ha fortsatta besvär av ljudkänslighet och oro. Äldre barn och vuxna beskrivs oftast ha en social och utåtriktad personlighet.

En del av barnen har epilepsi.

Skelettets tillväxt och mognad är vanligen försenad, vilket gör att barnen är kortare än sina jämnåriga. Skelettförändringar i ryggen, med onormal krökning i ryggraden (kyfoskolios) och i bröstkorgen (kilformat bröstben eller grop i bröstbenet), förekommer. Det är vanligt med muskelslapphet (muskulär hypotonus) och överrörliga leder. Felställning i handleder och spretande fingrar (ulnar deviation), liksom felställning i fötterna och förkortade hälsenor finns hos en del. Det är också vanligt att fingernaglarna är tunnare än normalt.

Puberteten är ofta försenad eller avvikande. Slutmedellängden, som uppnås vid ungefär 21 års ålder, är 130 cm för kvinnor och 142 cm för män.

Det är vanligt med skelning, som ger försenad synutveckling. Synen brukar förbättras med åren.

Mjuk och lös hud med djupa fåror i handflator och fotsulor är karaktäristiskt för syndromet. Förtjockad hud i handflator och fotsulor (hyperkeratos) tillsammans med ymniga svettningar förekommer också. Ökad hudpigmentering är vanligt. Godartade vårtliknande hudtumörer (papillom) kan uppkomma under senare delen av barnaåren. Tänderna har ofta emaljdefekter.

Benskörhet (osteoporos) är vanligt hos tonåringar och vuxna med Costellos syndrom.

En del vuxna utvecklar gastroesofageal reflux, vilket innebär att magsäckens innehåll tränger upp i matstrupens nedre del. Strukturella avvikelser (Arnold-Chiarimissbildning) i lillhjärnan har också rapporterats hos vuxna med syndromet.

Tumörer, både godartade och elakartade är vanliga. Risken för personer med syndromet att någon gång under livet utveckla maligna tumörer är ökad. De vanligaste av dessa är elakartade tumörer i bindvävnad (rabdomyosarkom), i nervvävnad (neuroblastom) och i urinblåsan. Tumörerna kan utvecklas redan i barndomen. I tonåren och vuxen ålder kan godartade vårtliknande tumörer och bröstkörteltumörer (fibroadenom) uppkomma.

Diagnostik

Diagnosen Costellos syndrom är baserad på kliniska undersökningar och bekräftas med DNA-baserad diagnostik. Hos 80 till 90 procent är det möjligt att påvisa mutationer i HRAS.

När det inte går att påvisa en mutation i HRAS bör diagnosen omprövas. Andra syndrom inom sjukdomsgruppen RAS-MAPK-syndromen bör då beaktas som alternativa diagnoser, till exempel kardiofaciokutant syndrom (CFC).

I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk information.

Behandling/åtgärder

I dagsläget finns ingen botande behandling för Costellos syndrom, men mycket kan göras för att lindra symtomen och förebygga komplikationer. Eftersom många olika organsystem kan vara påverkade är flera olika specialister inblandade i behandlingen som bör anpassas individuellt för varje person och familj. Det är viktigt med samordnande insatser.

Föräldrar till barn som har svårt att suga och äta behöver tidigt kontakt med en dietist och en logoped för att få igång bra matningsrutiner. För de riktigt små barnen kan sondmatning genom näsan vara nödvändig under en period. En del barn kan behöva få maten via en så kallad knapp eller PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi, en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen). Gastroesofageal reflux, liksom stopp i nedre magmunnen, behöver ibland opereras. Genom att öka fiberinnehållet i kosten kan problemen med förstoppning minskas.

Medfött hjärtfel diagnostiseras med hjälp av ultraljudsundersökning. Typen av hjärtfel och svårighetsgraden avgör vilken behandling som är nödvändig. En uttalad förträngning av lungpulsåderns klaffar (pulmonalisstenos) kan behöva åtgärdas direkt, antingen med så kallad ballongvidgning eller med operation. Ballongvidgningen innebär att en kateter förs in i blodbanan via ett blodkärl i ljumsken och placeras i den förträngda klafföppningen. Ballongen blåses upp så att förträngningen vidgas. Om förträngningen är mindre uttalad kan dessa ingrepp göras senare under de första barndomsåren. När hjärtfelet beror på förtjockning av hjärtmuskeln kan hjärtats funktion ibland förbättras med medicinering, och någon gång kan det behövas en operation. I sällsynta fall behövs en pacemaker (hjärtstimulator).

Felställningar i handleder och fingrar behandlas med stödskena. Inskränkt ledrörlighet i stora leder behandlas och kan fördröjas med rörelseuttag och tänjningsövningar. Förkortade senor, oftast hälsenan, kan behöva förlängas genom en operation. Även skelettförändringar med onormal krökning i ryggraden behöver ibland opereras. Eftersom benskörhet är vanligt hos ungdomar med syndromet bör mätning av bentätheten göras och benskörheten behandlas med läkemedel om det behövs.

Vid epileptiska anfall utreds den bakomliggande orsaken. Epilepsi behandlas med läkemedel.

Om testiklarna inte har vandrat ned i pungen opereras detta tidigt.

För att upptäcka maligna tumörer på ett tidigt stadium är det viktigt med regelbundna ultraljudsundersökningar. Godartade hudtumörer har mest kosmetisk betydelse men kan lätt avlägsnas om de ger upphov till besvär.

Det är viktigt med kontroller och regelbunden uppföljning av synen. Skelning kan lappbehandlas, vilket innebär att det öga som inte skelar täcks med en lapp för att synen på det skelande ögat ska övas upp. En del av barnen behöver glasögon. Nedhängande ögonlock (ptos) kan opereras med bra resultat om orsaken är dålig muskelfunktion.

Barnen behöver förstärkt förebyggande tandvård och täta tandläkarbesök. Vid tandbehandling som kan ge blödningar kan i vissa fall antibiotika ges i förebyggande syfte till personer med hjärtfel. Det beror på att bakterier i munhålan ibland kan orsaka infektioner i hjärtat (endokardit).

Habilitering

Familjen behöver tidigt kontakt med ett habiliteringsteam, i vilket det ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stödet och behandlingen sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Även synhabilitering ingår. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer. Familjen kan även ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Beroende på varje barns möjligheter och begränsningar planeras och genomförs insatserna tillsammans med barnet, föräldrarna och personer i exempelvis förskolan och skolan. Målet är att man som ung/vuxen ska kunna delta i samhället utifrån sina egna förutsättningar.

För att utveckla barnets möjlighet att kommunicera är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK, ett samlingsnamn för kommunikation som inte bygger på tal).

Rörelseträning för att stimulera den motoriska utvecklingen och för att förebygga/fördröja utveckling av felställningar i lederna är viktigt.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats.

Vuxna

Vuxna med Costellos syndrom behöver fortsatta individuellt utformade medicinska insatser och habiliteringsinsatser samt stöd i det dagliga livet. Sådant stöd kan vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Hjärtoperationer av barn görs vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg och vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Enheter för barnkardiologi finns på barnklinikerna vid regionsjukhusen.

Barnneurologiska avdelningar finns vid läns- och regionsjukhus.

Resurspersoner

Professor, överläkare Göran Annerén, Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 59 42, fax 018-55 40 25, e-post goran.anneren@igp.uu.se

Docent, sjukhusgenetiker Marie-Louise Bondeson, Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 59 39, fax 018-55 40 25, e-post marielouise.bondeson@igp.uu.se

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Handikapporganisation/patientförening/motsvarande

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, besöksadress Gävlegatan 18C, postadress Box 6436, 113 82 Stockholm, tel 08-508 866 00, e-post fub@fub.se, www.fub.se

Det finns en internationell förening, Costello Syndrome Support Group, hemsida http://costellokids.com.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Forskning kring Costellos syndrom pågår både i Europa och i USA. I Sverige bedrivs forskning om RASopatier vid Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset i Uppsala. Kliniska prövningar pågår för att utvärdera om cytostatika som används vid cancerbehandlingar kan mildra några av symtomen vid RASopatier.

Informationsmaterial

Informationsfoldern Costellos syndrom (artikelnr 2011-8-5), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

På den internationella föräldraföreningens hemsida (Costello Syndrome Support Group, hemsida http://costellokids.com) finns information på engelska.

Litteratur

Aoki Y, Niihori T, Kawame H, Ohashi H, Tanaka Y, Filocamo M et al. Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome. Nat Genet 2005; 37: 1038-1040.

Axelrad ME, Schwartz DD, Katzenstein JM, Hopkins E, Gripp K. Neurocognitive, adaptive, and behavioral functioning of individuals with Costello syndromes: a review. Am J Med Genet 2011; 157: 115-122.

Costello JM. A new syndrome: mental subnormality and nasal papillomata. Austr J Paediatr 1977; 13: 114-118.

Gripp KW. Tumour predisposition in Costello syndrome. Am J Med Genet 2005; 137: 72-77.

Gripp KW, Lin AE, Stabley DL, Nicholson L, Scott CI, Doyle D et al. HRAS mutation analysis in Costello syndrome: genotype and phenotype correlation. Am J Med Genet 2006; 140: 1-7.

Gripp KW, Innes AM, Axelrad ME, Gillan TL, Parbossingh JS, Davies C et al. Costello syndrome associated with novel germline mutations: an attenuated phenotype? Am J Med Genet 2008; 146: 683-690.

Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg, PS. Cancer in Noonan, Costello, Cardiofaciocuteneous and LEOPARD syndromes. Am J Med Genet 2011; 157: 83-89.

Rauen KA, Banerjee A, Bishop WR, Lauchle JO, McCormic F, McMahon M et al. Costello and Cardio-Facio-Cutaneous Syndromes: Moving toward clinical trials in RASopaties. Am J Med Genet 2011; 157: 136-146.

White SM, Graham JM, Kerr B, Gripp K, Weksberg R, Cytrynbaum C et al. The adult phenotype in Costello syndrome. Am J Med Genet 2005; 136: 128-135.

Databasreferenser

OMIM (Online Medelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: costello syndrome

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: costello syndrome

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Marie-Louise Bondeson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2011-10-03
Version: 1.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.