/
/

Coffin-Lowrys syndrom

  • Diagnos: Coffin-Lowrys syndrom
  • Synonymer: --

Innehåll


Publiceringsdatum: 2013-01-22
Version: 1.3

ICD-10

Q87.0

Sjukdom/skada/diagnos

Coffin-Lowrys syndrom kännetecknas bland annat av utvecklingsstörning, kortväxthet, skelettavvikelser, hjärtproblem, hörselnedsättning och en form av anfall med plötslig förlust av muskelkraft. Män får i allmänhet svårare symtom än kvinnor.

Syndromet rapporterades första gången 1966 av den amerikanske barnläkaren Grange S Coffin, som beskrev två obesläktade pojkar med kortväxthet, utvecklingsstörning, överrörliga leder och ett karaktäristiskt utseende. Några år senare rapporterade den i Kanada verksamme brittiske genetikern Robert Brian Lowry 1971 ytterligare fem personer med likartad klinisk bild.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har syndromet i Sverige, men man beräknar att det förekommer hos 2-3 personer per 100 000 invånare.

Orsak till sjukdomen/skadan

Syndromet orsakas i ungefär hälften av fallen av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) RPS6KA3 lokaliserad till korta armen av X-kromosomen (Xp22.2-p22.1). Genen styr bildningen av (kodar för) ett protein kallat RSK2 (ribosomalt S6-kinas 2). Proteinet är ett enzym som hjälper till att kontrollera aktiviteten hos andra gener som är nödvändiga för att nervceller ska överleva. Dessa signalvägar är av betydelse för bland annat inlärning och minnesfunktioner. Mutationen leder till att det bildas för lite eller inget alls av proteinet.

RPS6KA3 är den hittills enda kända sjukdomsorsakande genen vid Coffin-Lowrys syndrom.

Ärftlighet

Coffin-Lowrys syndrom ärvs genom X-kromosombunden dominant nedärvning. Detta innebär att sjukdomsanlaget är beläget på X-kromosomen och att anlagsbärande kvinnor (med genmutation på en av sina två X-kromosomer) oftast får lindrigare eller inga symtom alls, medan män (med genmutation på sin enda X-kromosom) får mer uttalade symtom.

Figur: X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk, anlagsbärande kvinna

I 70-80 procent av fallen uppstår syndromet sporadiskt som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade genen vidare till hälften av sina barn.

Föräldrar till ett barn med en nymutation har en mycket liten ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Det går ändå inte att helt utesluta förekomst av germinal mosaicism, det vill säga att en andel av könscellerna hos någon av föräldrarna har mutationen.

20-30 procent av alla barn med Coffin-Lowrys syndrom har ärvt mutationen från sin mor, som antingen själv har syndromet eller som har få och lindriga symtom.

För en kvinna som bär på anlaget för sjukdomen är risken 50 procent att överföra det till sina barn. Även om kvinnan själv har lindriga symtom kan hon få en dotter med svåra symtom. De söner och döttrar som har ärvt den normala av moderns två RPS6KA3-gener får inte syndromet och kan inte heller föra mutationen vidare.

Män med Coffin-Lowrys syndrom överför det förändrade anlaget till alla sina döttrar, medan sönerna inte blir sjuka, eftersom de ärver en Y-kromosom från pappan. Det är emellertid osannolikt att män med syndromet bildar familj.

Symtom

Varje person med Coffin-Lowrys syndrom har en unik symtombild, som vanligen är allvarligare hos män än hos kvinnor. Symtomen kan bestå av utvecklingsstörning, kortväxthet, skelett- och bindvävsavvikelser, hjärtproblem, speciella ansiktsdrag och en särskild sorts anfall med plötslig förlust av muskelkraft. Alla symtom som finns beskrivna kan förekomma hos anlagsbärande kvinnor.

Barn med syndromet har ofta normal födelsevikt och -längd. Nyfödda kan ha slappa muskler (hypotonus) och överrörliga leder. Andra tidiga tecken kan vara kuddiga händer med korta, avsmalnande fingrar.

Det blir alltmer uppenbart under de första åren att barnen inte växer eller utvecklas normalt. Den språkliga och motoriska utvecklingen är försenad, och barnen lär sig sitta, krypa och gå senare än sina jämnåriga.

Med tiden blir de för syndromet typiska ansiktsdragen mer framträdande. Ansiktsdragen utgörs av bred panna, brett mellan ögonen (hypertelorism), nedåtsluttande ögonspringor, veck i inre ögonvrån (epikantusveck), kort, bred näsa med låg näsrygg, tjocka näsvingar och bred nässkiljevägg, vilket kan göra att näsborrarna ser små ut, tjocka läppar, stor mun som ofta hålls öppen, stora öron och litet huvud (mikrocefali). Hakan är liten (mikrognati) i barnaåren men blir sedan framträdande (prognati).

Händerna är ofta stora och mjuka med överrörliga leder och fingrarna korta, breda och konformade med smala naglar. Fyrfingerfåra kan finnas i handflatan. Underarmarna kan vara mjuka och stora på grund av ökad mängd underhudsfett.

Andra symtom som förekommer är muskelsvaghet, mjuk och tänjbar hud, överrörliga leder, plattfothet, navel- och ljumskbråck, utbuktningar (divertiklar) i tarmen, framfall (prolaps) av ändtarmen samt försenad slutning av den främre fontanellen.

Syndromet medför en utvecklingsstörning, som oftast är svår eller medelsvår. Alltifrån normal intelligens till svår utvecklingsstörning finns beskrivet hos kvinnliga anlagsbärare. Alla pojkar har sen talutveckling och talsvårigheter i varierande grad. Språkförståelsen är i regel bättre än förmågan att tala. Barnen beskrivs som glada och sociala, men självdestruktivt beteende kan förekomma. Symtom inom autismspektrum förekommer också, och kvinnliga anlagsbärare har ofta psykiatriska symtom. Psykoser och tvångssyndrom finns beskrivna hos patienter med syndromet.

Minskad hjärnvolym, strukturella missbildningar och vidgade hålrum (ventriklar) i hjärnan är vanligt förekommande.

Speciellt för syndromet är så kallade SIDE-attacker (stimulus induced drop episodes), som finns hos cirka 20 procent. Det är en form av anfall med plötslig förlust av muskelkraft (atoniska anfall och kataplexi) eller anfall av ökad muskeltonus (hyperexplexi). Anfallen utlöses av oväntade ljud eller plötslig beröring, börjar vanligen i skolåldern och drabbar både pojkar och flickor. De är mycket kortvariga och orsakar inte medvetslöshet men innebär en risk att falla ihop och skada sig.

Omkring fem procent med syndromet har epilepsi. Det är också vanligt med en kombination av epileptiska anfall och SIDE-attacker, liksom att symtombilden varierar över åren. Sömnapné kan också förekomma.

Hörselnedsättning förekommer hos cirka 30 procent och beror på att nervsystemet inte kan förmedla ljudimpulser (sensorineural hörselnedsättning) från innerörat till hjärnan. Synproblem är ovanliga men kan förekomma i form av grå starr eller förtvining (atrofi) av näthinnan och synnerven. Inflammerade ögonlock (blefarit) förekommer.

Ungefär hälften av pojkarna och en tredjedel av flickorna med syndromet har en kraftig ryggradskrökning (kyfos och skolios). Bröstkorgen kan också ha avvikelser, till exempel kycklingbröst (pectus carinatum), trattbröst (pectus excavatum) och tudelat bröstben. Försämring av skelettavvikelser kan ske snabbt, speciellt i tillväxtperioder. Problemen blir framför allt märkbara i tonåren. Oftast sker sedan en gradvis försämring även i vuxen ålder, eftersom felställningarna inte stabiliseras när barnet har slutat växa. Följden kan bli inskränkt rörlighet och påverkan på hjärta och lungfunktion, vilket kan medföra för tidig död.

Medfödd förträngning i ryggmärgskanalen (spinal stenos) i kombination med tilltagande förkalkningar av ligament kan leda till påverkan på ryggmärgen, med neurologiska symtom som tilltagande spasticitet och förlamningssymtom. Dessa kan i sin tur orsaka kontrakturer och uttalade gångsvårigheter. Kroppshållningen kan också bli alltmer framåtböjd och avvikande med åren.

Hjärtfel av olika slag förekommer hos cirka 15 procent av pojkarna med syndromet, men mera sällan hos flickor, och kan påverka livslängden. Hjärtfel som beskrivits är bland annat klaffel, till exempel mitralisinsufficiens eller prolaps, olika former av hjärtmuskelpåverkan (kardiomyopati) samt utvidgning (aneurysm) av stora kroppspulsådern och lungartären. Det är också vanligt med lungproblem som emfysem och lunginflammationer.

Tandavvikelser är vanligt. Både mjölktänderna och de permanenta tänderna kan bryta fram senare än normalt och tappas tidigt, för mjölktändernas del utan att roten först har brutits ned (resorberats). En del barn kan helt sakna tandanlag. Bettavvikelser, med framför allt öppet bett och underbett, beskrivs ofta hos barn med syndromet, och högt gomtak är vanligt. Tungan kan ha en fåra i mittlinjen.

Barnen föds ofta normalstora men får senare oftast en disproportionerlig kortväxthet med korta ben. Litet huvud är vanligt.

Vuxna med Coffin-Lowrys syndrom har problem med stelhet och smärtor samt neurologiska svårigheter på grund av skelettförändringarna. Livslängden kan vara förkortad hos en del med syndromet. Det gäller framför allt för dem som har hjärtfel, lungproblem, epilepsi, spinal stenos och/eller svår kyfoskolios.

Diagnostik

Diagnosen ställs med hjälp av yttre tecken och symtom. Skelettröntgen kan vara till hjälp för att konstatera sådant som kan styrka diagnosen, till exempel försenad skelettmognad, förtjockad skalle, stora bihålor, smalt bäcken, förkalkningar i ledbanden mellan ryggkotbågarna (ligamenta flava), kyfoskolios och andra kotmissbildningar samt förändringar i handskelettet.

DNA-baserad diagnostik med analys av RPS6KA3-genen är möjlig, men en normal analys utesluter inte diagnosen, eftersom man i dag (2012) endast finner cirka 40 procent med en mutation. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk information. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Det finns ingen botande behandling för Coffin-Lowrys syndrom, utan insatserna består i att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna.

Det är viktigt att tidigt upptäcka hjärtfel och avvikelser i skelettet för att förebygga allvarliga komplikationer. Eftersom kraftiga ryggradskrökningar är vanliga behövs regelbundet återkommande kontroller av ryggen under hela livet. Röntgenundersökningar kan behöva göras för att mäta avvikelserna exakt och avgöra om de tilltar. Ibland kan en korsett användas. Om ryggradsavvikelsen blir alltför stor kan det bli nödvändigt med operation.

Medfödda hjärtfel diagnostiseras med hjälp av bland annat ultraljudsundersökning. Typen av hjärtfel och svårighetsgraden avgör vilken behandling som är nödvändig. Vissa typer av hjärtfel kan behöva opereras, medan andra kan behandlas med mediciner. Eftersom hjärtpåverkan kan visa sig senare i livet krävs upprepade ultraljudsundersökningar.

För att förebygga SIDE-attackerna bör personer med syndromet så mycket som möjligt skyddas från de situationer som utlöser attackerna. För att förhindra skada kan det behövas behandling med läkemedel, till exempel valproinsyra, klonazepam eller selektiva serotoninförstärkande läkemedel (SSRI-preparat). Epilepsi kan behöva behandlas med medicinering. I kombination med neurologiska symtom, spasticitet och förlamningssymtom, som kan uppstå till följd av påverkan på ryggmärgen, kan det i vissa fall bli aktuellt med rullstol och andra skydd.

Regelbundna kliniska undersökningar, inklusive neurologisk undersökning och kontroller av tillväxten, bör göras. Problem kring maten och övervikt bör utredas, följas och behandlas.

Det är viktigt med kontroller och regelbunden uppföljning av syn och hörsel. En tidig upptäckt av syn- och hörselnedsättningar underlättar planeringen av kommunikationsinsatserna. Om en hörselnedsättning upptäcks kan hörseln i vissa fall förbättras med hörapparat eller kokleaimplantat (CI).

Barnen bör ha kontakt med en barntandvårdsspecialist (pedodontist) och få förstärkt förebyggande tandvård.

Barn och ungdomar med Coffin-Lowrys syndrom behöver tidigt habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra anhöriga kan också få stöd.

Ett nära samarbete sker med kommunen, som kan erbjuda olika former av insatser för att underlätta familjens vardagsliv, till exempel avlösning i form av personlig assistans, kontaktfamilj eller korttidsboende.

Tal- och språkstörningar utreds av en logoped, och individuellt utformade insatser ges tidigt för att stimulera språk- och kommunikationsförmågan. Det kan bli aktuellt med alternativa och kompletterande kommunikationsvägar (AKK, ett samlingsnamn för kommunikation som inte bygger på tal). Hörselnedsättning påverkar valet av kommunikationsväg, och hörselhabilitering är viktig för språk- och kommunikationsutvecklingen.

Att ha möjlighet att göra sig förstådd kan minska eventuella beteendestörningar, men ofta kan barnen behöva behandling med mediciner.

Vuxna med syndromet behöver fortsatta, individuellt utformade, habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Det kan vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Om modern till ett barn med syndromet själv har symtom är det viktigt att stötta henne för att säkerställa att hon orkar och klarar av situationen.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Kliniskt genetiska avdelningar på universitetssjukhusen.

Regionalt kompetenscentrum för sällsynta diagnoser, Klinisk genetik, L4:03, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, koordinator Eva Ekblom, tel 08-517 756 26, e-post sallsyntadiagnoser@karolinska.se

Speciellt kunnande då det gäller orofaciala problem (i mun- och ansiktsregionen) finns vid Mun-H-Center, Odontologen Göteborg, Medicinaregatan 12A, 413 90 Göteborg, tel 031-750 92 00, fax 031-750 92 01, e-post mun-h-center@vgregion.se, www.mun-h-center.se

Resurspersoner

Docent, överläkare Ann Nordgren, kliniskt genetiska avdelningen, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 67 18, fax 08-32 77 34.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

-- 

Intresseorganisationer

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, Industrivägen 7 (besöksadress), Box 1181, 171 23 Solna, tel 08-508 866 00, fax 08-508 866 66, e-post fub@fub.se, www.fub.se.

Föreningen för kortvuxna - DHR, e-post info@fkv.se, www.fkv.se.  

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

--

Informationsmaterial

Informationsfoldern Coffin-Lowrys syndrom (artikelnr 2012-11-15), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Litteratur

Coffin GS, Siris E, Wegienka LC. Mental retardation with osteocartilaginous anomalies. Am J Dis Child 1966; 112: 205-213.

Coffin GS. Postmortem findings in the Coffin-Lowry syndrome. Genet Med 2003: 5: 187-193.

Delaunoy JP, Dubos A, Marques Pereira P, Hanauer A. Identification of novel mutations in the RSK2 gene (RPS6KA3) in patients with Coffin-Lowry syndrome. Clin Genet 2006; 70: 161-166.

Harum KH, Alemi L, Johnston MV. Cognitive impairment in Coffin-Lowry syndrome correlates with reduced RSK2 activation. Neurology 2001; 56: 207-214.

Horn D, Delaunoy JP, Kunze J: Prenatal diagnosis in Coffin-Lowry syndrome demonstrates germinal mosaicism confirmed by mutation analysis. Prenat Diagn 2001; 21: 881-884.

Hunter AGW. Coffin-Lowry syndrome: a 20-year follow-up and review of long-term outcomes. Am J Med Genet 2002; 111: 345-355.

Jacquot S, Merienne K, Pannetier S, Blumenfeld S, Schinzel A, Hanauer A. Germline mosaicism in Coffin-Lowry syndrome. Eur J Hum Genet 1998; 6: 578-582.

Jin S, Hahn JS, Hanauer A. Stimulus-induced drop episodes in Coffin–Lowry syndrome. Eur J Med Genet 2012; 55: 335-337.

Lowry B, Miller JR, Fraser F. A new dominant gene mental retardation syndrome. Am J Dis Child 1971; 121: 496-500.

Marques Pereira P, Schneider A, Pannetier S, Heron D, Hanauer A. Coffin-Lowry syndrome. Europ J Hum Genet 2010; 18: 627-633.

Massin MM, Radermecker MA, Verloes A, Jacquot S, Grenade T. Cardiac involvement in Coffin-Lowry syndrome. Acta Paediat 1999; 88: 468-470.

Mehmood T, Schneider A, Sibille J, Marques Pereira P, Pannetier S, Ammar MR et al. Transcriptome profile reveals AMPA receptor dysfunction in the hippocampus of the Rsk2-knockout mice, an animal model of Coffin-Lowry syndrome. Hum Genet 2011; 129: 255-269.

Norderyd J, Aronsson J. Hypoplastic root cementum and premature loss of primary teeth in Coffin-Lowry syndrome: a case report. Int J Paediatr Dent 2012; 22: 154-156.

Simensen RJ, Abidi F, Collins JS, Schwartz CE, Stevenson RE. Cognitive function in Coffin-Lowry syndrome. Clin Genet 2002; 61: 299-304.

Stephenson JB, Hoffman MC, Russell AJ, Falconer J, Beach RC, Tolmie JL et al. The movement disorders of Coffin-Lowry syndrome. Brain Dev 2005; 27: 108-113.

Trivier E, De Cesare D, Jacquot S, Pannetier S, Zackai E, Young I et al. Mutations in the kinase Rsk-2 associated with Coffin-Lowry syndrome. Nature 1996; 384: 567-570.

Wilson WG, Kelly TE. Early recognition of the Coffin-Lowry syndrome. Am J Med Genet 1981; 8: 215-220.

Zeniou M, Ding T, Trivier E, Hanauer A. Expression analysis of RSK gene family members: the RSK2 gene, mutated in Coffin Lowry syndrome, is prominently expressed in brain structures essential for cognitive function and learning. Hum Mol Genet 2002; 11: 2929-2940.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: coffin-lowry syndrome, CLS

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: coffin-lowry syndrome

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net
Sökord: coffin-lowry syndrome

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent, överläkare Ann Nordgren, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2013-01-22
Version: 1.3

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.