CADASIL

  • Diagnos: CADASIL
  • Synonymer: Cerebral autosomal dominant arteriopati med subkortikala infarkter och leukoencefalopati

Innehåll


Publiceringsdatum: 2014-06-23
Version: 4.1

ICD-10

I67.8

Sjukdom/skada/diagnos

Namnet CADASIL är en akronym, en initialförkortning som kan läsas som ett ord, bildad av de första bokstäverna i Cerebral Autosomal Dominant Arteriopati med Subkortikala (under hjärnbarken) Infarkter och Leukoencefalopati (förändringar i hjärnans vita substans). Sjukdomen är ärftlig och drabbar små och medelstora pulsådror (artärer) i kroppen, främst i hjärnan. Förändringar i artärernas väggar gör dem stelare och smalare och orsakar syrebrist som leder till hjärninfarkter. Infarkter i hjärnan (stroke) ger i sin tur symtom i form av förlamningar, språksvårigheter intellektuella och psykiska symtom.

Sjukdomen beskrevs första gången av den belgiske neurologen Ludo van Bogaert 1955. Den rapporterades första gången i Norden 1987 av de finska forskarna Vesa Sonninen och Marja-Liisa Savontaus under namnet hereditary multi-infarct dementia. Benämningen CADASIL började användas 1993.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd, men i Sverige känner man till minst 20 släkter och internationellt minst 500 släkter med sjukdomen. I Finland och Skottland har förekomsten uppskattats till 2-4 personer per 100 000 invånare.

Orsak till sjukdomen/skadan

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i genen NOTCH3 på kromosom 19 (19p13.2-p13.1). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett single pass transmembrane heterodimer receptorprotein benämnt NOTCH3 (N3), som har betydelse för utveckling och funktion av kärlväggarnas muskelceller genom signalering mellan cellerna. Genen är aktiv i blodkärlens muskelceller, men vilken funktion den har senare i livet är inte känt.

Symtomen vid CADASIL orsakas av förändringar i artärernas kärlväggar. Muskelcellerna bryts ned och ersätts av bindväv. Kärlväggarna i artärerna blir stelare och tjockare och hålrummet (lumen) blir mindre. Hjärnans vita substans försörjs normalt med blod av både korta och långa artärer, som tränger djupt in i den vita substansen. Vid CADASIL skadas de mindre artärgrenarna, vilket leder till minskat blodflöde och syrebrist. Syrebristen ger i sin tur upphov till vävnadsdöd i form av små infarkter i hjärnans vita substans och i den djupt liggande grå substansen (basala ganglier), så kallade lakunära infarkter.

Orsaken till att muskelcellerna i kärlväggen bryts ned är inte känd. En teori är att de små korniga partiklar (granulärt osmiofilt material) som samlas på de vaskulära glatta muskelcellerna i kärlväggen hindrar cellernas informationsutbyte, vilket i sin tur leder till nedsatt produktion av olika proteiner. I cellodlingar har man sett att muskelceller från en person med CADASIL delar sig långsammare än normalt.

Sjukdomen börjar tidigt. Redan i tioårsåldern finns förändringar i kärlväggarna, men symtomen visar sig oftast först någon gång efter 50 års ålder.

Ärftlighet

CADASIL nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Figur. Autosomal dominant nedärvning

Sjukdomen kan också uppkomma som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon eller han att föra den muterade genen vidare till sina barn. Hittills känner man till två familjer med sjukdomen där en nymutation har påvisats.

Symtom

En stor andel av dem som har CADASIL (60 procent) insjuknar antingen med en transitorisk ischemisk attack (TIA) eller i ett lindrigt slaganfall (stroke) mellan 40 och 60 års ålder.

TIA innebär en övergående syrebrist som ger symtom liknande dem vid stroke. Besvären försvinner inom ett dygn. Vid en lindrig stroke är det vanligaste symtomet lätt förlamning och nedsättning av känseln i armen eller benet i ena kroppshalvan. Detta går oftast tillbaka inom några dagar. Efter en attack kan man få talsvårigheter, speciellt när man blir trött. Även övergående minnesstörningar och annan påverkan på kognitiva funktioner kan förekomma.

Stroke är engelska för slaganfall och den gemensamma benämningen på hjärninfarkt och hjärnblödning. Vid CADASIL handlar det oftast om hjärninfarkt. Om en artär i hjärnan täpps till av en blodpropp kan ett stort antal nervceller bli utan syremättat blod. Efter några minuter drabbas cellerna av en obotlig skada, en hjärninfarkt. Hos 30-70 procent av personer med sjukdomen förekommer små hjärnblödningar som inte ger några kliniska symtom, oftast i den del av hjärnan som kallas talamus.

Före insjuknandet i en första stroke har närmare hälften haft migrän med aura, (migränanfall som föregås av en förkänning). Auran är ibland mycket svår och ger symtom i form av domningar eller nedsatt kraft i arm och/eller ben, otydligt tal eller annan språkstörning. Hos dem som också har migrän med aura är det svårt att avgöra om det är TIA/lindrig stroke eller ett migränanfall. En del med sjukdomen insjuknar med ett smygande förlopp, där de långsamt förlorar funktioner utan att ha haft någon tydlig TIA eller stroke. Man får svårare att till exempel planera och genomföra en uppgift (exekutiv funktionsnedsättning). Arbetsuppgifterna tar längre tid, man blir också snabbare trött och orkar oftast inte arbeta en hel dag.

Sjukdomen fortskrider långsamt, och ungefär hälften insjuknar i nya TIA eller får en ny hjärninfarkt. I genomsnitt får en person med sjukdomen flera korta anfall med övergående neurologiska symtom under sin livstid, men bara två-tre av dem leder till stroke. Antalet kan variera mellan olika personer med sjukdomen. Eftersom rörelseförmågan (motoriken) och de kognitiva funktionerna påverkas relativt lite i början av sjukdomsförloppet klarar man sitt dagliga liv trots upprepade hjärninfarkter. Rörelseförmågan påverkas oftast i begränsad omfattning, och bara ett fåtal får omfattande förlamning, till exempel halvsidig förlamning (hemipares).

Den kognitiva förmågan försämras långsamt. Sent i medelåldern tillkommer koncentrationssvårigheter, och tankeförmågan försämras. Förmågan att ta initiativ och planera och lösa problem minskar successivt. En del personer med sjukdomen utvecklar kognitiva funktionsnedsättningar i sådan grad att arbete och socialt liv inte fungerar som tidigare. Sjukdomen drabbar i huvudsak den vita substansen i hjärnan samt basala ganglier, den grå substansen djupt inne i hjärnan, och ger en symtombild som kallas frontal subkortikal typ av kognitiv funktionsnedsättning. Det innebär att minnet för händelser (episodiska minnet) inte drabbas så mycket som vid Alzheimers sjukdom. De kognitiva symtomen och graden av funktionsnedsättningar varierar mycket mellan olika personer, även inom samma familj. Vilka faktorer som leder till svårare former av sjukdomen är inte kända. Personer med CADASIL lever ofta 30-40 år efter att de första symtomen visat sig.

Minnesstörning, nedstämdhet, sömnsvårigheter, aptitlöshet, trötthet och andra depressiva symtom finns hos 20 procent av alla med sjukdomen. Även psykiska sjukdomar, som till exempel psykotiska tillstånd, kan förekomma. Ungefär 10 procent får epileptiska anfall.

Diagnostik

Misstanke om CADASIL bör uppstå om en person har

  • stroke eller TIA vid 30-60 års ålder utan att ha högt blodtryck
  • släktingar som haft stroke eller TIA vid flera tillfällen i medelåldern
  • förändringar av den vita substansen i hjärnan (i främre delen av tinningloben) och lakunära infarkter (se under rubriken Orsak) som syns vid datortomografi eller magnetkameraundersökning. Hos en del med sjukdomen finns förändringar av den vita substansen redan i 20-årsåldern. Vid 40 års ålder har alla med CADASIL vitsubstansförändringar.

Diagnosen kan bekräftas med analys av vävnadsprov som innehåller artärer från huden (hudbiopsi) och som i elektronmikroskopisk undersökning visar ett för sjukdomen typiskt granulärt osmiofilt material (GOM) utanför artärernas muskelceller. Förekomst av GOM kan också bekräftas med antikroppar och har bara kunnat konstateras vid CADASIL. Diagnosen kan även bekräftas med hjälp av hudbiopsi genom att förekomsten av N3ECD påvisas immunohistokemiskt.

Genom DNA-baserad diagnostik är det möjligt att upptäcka mutationer i NOTCH3. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd. Barn under 18 år testas bara vid uppenbar misstanke om egen sjukdom.

Andra sjukdomar kan ge liknande symtom och undersökningsresultat som CADASIL och är därför viktiga att utesluta (differentialdiagnostik). Det kan till exempel vara multipel skleros, MELAS syndrom, Binswangers sjukdom, familjär hemiplegisk migrän, hereditär spastisk parapares och CARASIL (cerebral autosomal recessiv arteriosklerotisk arteriopati med subkortikala infarkter och leukoencefalopati). För MELAS syndrom och hereditär spastisk parapares finns separata informationsmaterial i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser.

Behandling/åtgärder

Det finns ännu ingen botande behandling för sjukdomen, utan insatserna inriktas på att behandla riskfaktorer, lindra symtom och kompensera för funktionsnedsättningar. Personer med CADASIL behöver kontakt med neurolog- eller medicinklinik.

Alla riskfaktorer för kärlsjukdomar måste uppmärksammas vid utredning och behandling. Sådana riskfaktorer är till exempel högt blodtryck, förhöjda blodfetter och övervikt. Förebyggande åtgärder är viktiga, till exempel att låta bli att röka och att vara försiktig med alkohol. Både rökning och hög alkoholkonsumtion ökar strokerisken och gör att man kan insjukna tidigare. Det är också viktigt att motionera.

Blodtrycket bör kontrolleras regelbundet. Även blodsocker, blodvärde (hemoglobin, Hb), blodfetter, B12-vitamin och folsyra bör kontrolleras och behandlas om brister upptäcks.

Vanligen behandlas personer som har haft TIA eller stroke med acetylsalicylsyra i låg dos eller en kombination av acetylsalicylsyra och dipyridamol, ibland också klopidogrel. Behandling med både acetylsalicylsyra och klopidogrel bör dock inte ges under en längre tid. För att hindra blodet att koagulera ges warfarin, som kan orsaka mikroblödningar och därför inte rekommenderas som förstahandsval. Trombolytiska läkemedel bör användas endast vid infarkter i de stora hjärnartärerna och med stor försiktighet på grund av blödningsrisken i samband med konfluerande (= som smälter samman) förändringar i vitsubstansen. Risken för blodproppar (trombosrisken) gör att även östrogeninnehållande p-piller, liksom hormonbehandling i klimakteriet, bör undvikas.

Det är viktigt att undvika sådant som kan utlösa migränattacker. Vid ett anfall kan acetylsalicylsyra och paracetamol liksom ibuprofen och andra coxhämmare användas. Vanliga migränmediciner (selektiva 5HT1-receptoragonister, så kallade triptaner) är olämpliga, eftersom de får kärlen att dra ihop sig. Om migränattackerna kommer tätt, med tre eller fler i månaden, kan förebyggande medicinering i form av betablockerare eller amitriptylin ges.

Blodet blir mer trögflytande om man inte får i sig tillräckligt med vätska. Därför är det viktigt med tillräcklig vätsketillförsel, särskilt i samband med operationer för att undvika lågt blodtryck (hypotoni) samt vid magsjuka och fysisk träning för att undvika intorkning. Personer med CADASIL bör heller inte undersökas med kontraströntgen av artärer i hjärnan eller halspulsådern, eftersom det kan orsaka stroke.

Under en graviditet löper kvinnor med sjukdomen större risk att få havandeskapsförgiftning med krampanfall (preeklampsi), och ungefär sex till åtta veckor efter förlossningen har de en större risk att få neurologiska symtom och migränanfall, vilka kan vara svåra. Noggranna kontroller är därför viktiga.

Rehabiliteringsinsatser behövs för att om möjligt få tillbaka och upprätthålla en så god funktionsnivå som möjligt. Insatserna omfattar träning av motorik, tal och kognitiva funktioner, utifrån vilka funktionsnedsättningar som har uppstått. Beroende på hur stor den motoriska funktionsnedsättningen är kan hjälpmedel, anpassningar och förbättrade arbetssätt behövas för att underlätta vardagen. En arbetsterapeut på sjukhus eller en distriktsarbetsterapeut ansvarar för detta. Vid talsvårigheter och afasi kan det behövas råd och träning av en logoped.

Att leva med en fortskridande sjukdom kan vara en stor påfrestning både för den enskilde och för hela familjen. Därför är det viktigt att behovet av socialt och psykologiskt stöd tillgodoses. Information om samhällets stödinsatser behövs också.

Efter hand som sjukdomen fortskrider ökar oftast behovet av hjälp och stöd i det dagliga livet. Hjälpinsatser i hemmet, personlig assistans och avlösning är olika former av stöd som kan göra det möjligt att bo kvar i sin vanliga miljö. Möjlighet till dagverksamhet ger stimulans och dessutom avlösning för de anhöriga. Längre fram i sjukdomsförloppet kan det bli aktuellt med bostad med särskild service. Lämpligt stöd planeras i samråd mellan den som har sjukdomen, de anhöriga och kommunens biståndsbedömare eller LSS-handläggare.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Minnesmottagningen, geriatriska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Neurologiska mottagningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.

Minnesmottagningen, neuropsykiatriska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Malmö, 205 02 Malmö, tel 040-33 10 00.

Medicincentrum, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Neurocentrum, Norrlands universitetssjukhus, 901 85 Umeå, 090-785 00 00.

Resurspersoner

Docent Peter Andersen, Neurocentrum, Norrlands Universitetssjukhus, 901 85 Umeå, tel 090-785 00 00.

Överläkare Anne Börjesson Hanson, Neuropsykiatri, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal, 431 41 Göteborg, tel 031-343 10 00.

Docent Elisabeth Englund, patolog/cytologkliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00.

Docent Katarina Jood, neurologmottagningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.

Överläkare Katarina Nägga, neuropsykiatriska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Malmö, 205 02 Malmö, tel 040-33 10 00.

Specialistläkare Anna Stenborg, medicinkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-616 30 00.

Professor Matti Viitanen, geriatriska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen speciell förening för personer med CADASIL, men generell kunskap om neurologiska sjukdomar, stroke och demens finns i följande intresseorganisationer:

Neuroförbundet, S:t Eriksgatan 44 (besöksadress), Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, e-post info@neuroforbundet.se, www.neuroforbundet.se.

STROKE-Riksförbundet, Måsholmstorget 3, 127 48 Skärholmen, tel 08-721 88 20, e-post info@strokeforbundet.se, www.strokeforbundet.se.

Demensförbundet, Lundagatan 42 A, 117 27 Stockholm, tel 08-658 99 20, e-post rdr@demensforbundet.se, www.demensforbundet.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Klinisk forskning genomförs vid de svenska centren (se under rubriken Resurser) i samarbete med finska CADASIL-gruppen. För information kontakta Matti Viitanen, geriatriska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, e-post matti.viitanen@ki.se

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Litteratur

Arboleda-Velasquez JF, Rampal R, Fung E, Darland DC, Liu M, Martinez MC et al. CADASIL mutations impair Notch3 glycosylation by Fringe. Hum Mol Genet 2005; 14: 1631-1639.

van Bogaert L. Encephalopatie sous-corticale progressive (Binswanger) a evolution rapide chez deux soeurs. Med Hellen 1955; 24: 961-972.

Dichgans M, Mayer M, Uttner DP, Brüning R, Müller-Höcker J, Rungger G et al. The phenotypic spectrum of CADASIL: Clinical findings in 102 cases. Ann Neurol 1998; 44: 731-739.

Dichgans M. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: phenotypic and mutational spectrum. J Neurol Sci 2002; 203-204: 77-80.

Dotti MT, Federico A, Mazzei R, Bianchi S, Scali O, Conforti FL et al. The spectrum of Notch3 mutations in 28 Italian CADASIL families. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 736-738.

Federico A, Bianchi S, Dotti MT. The spectrum of mutations for CADASIL diagnosis. Neurol Sci 2005; 26: 117-124.

Haritunians T, Chow T, De Lange RP, Nichols JT, Ghavimi D, Dorrani N et al. Functional analysis of a recurrent missense mutation in Notch3 in CADASIL. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1242-1248.

Kalimo H, Miao Q, Tikka S, Mykkänen K, Junna M, Roine S et al. CADASIL: the most common hereditary subcortical vascular dementia. Future Neurol 2008; 3: 683-704.

Lesnik Oberstein SA, Haan J. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Panminerva Med 2004; 46: 265-276. Review.

Leyhe T, Wiendl H, Buchkremer G, Wormstall H. CADASIL: underdiagnosed in psychiatric patients? Acta Psychiatr Scand 2005; 111: 392-397.

Liem MK, Oberstein SA, van der Grond J, Ferrari MD, Haan J. CADASIL and migraine: A narrative review. Cephalalgia 2010; 30: 1284-1289.

Nakamura T, Watanabe H, Hirayama M, Inukai A, Kabasawa H, Matsubara M et al. CADASIL with NOTCH3 S180C presenting anticipation of onset age and hallucinations. J Neurol Sci 2005; 238: 87-91.

Peters N, Opherk C, Bergmann T, Castro M, Herzog J, Dichgans M. Spectrum of mutations in biopsy-proven CADASIL: implications for diagnostic strategies. Arch Neuro 2005; 62: 1091-1094.

Razvi SS, Davidson R, Bone I, Muir KW. The prevalence of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL) in the west of Scotland. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 739-741.

Rinnoci V, Nannucci S, Valenti R, Donnini I, Bianchi S, Pescini Fet al. Cerebral hemorrhages in CADASIL: report of four cases and a brief review. J Neurol Sci 2013; 330: 45-51.

Roine S, Poyhonen M, Timonen S, Tuisku S, Marttila R, Sulkava R, Kalimo H, Viitanen M. Neurologic symptoms are common during gestation and puerperium in CADASIL. Neurology 2005; 64: 1441-1443.

Thal DR, Grinberg LT, Attems J. Vascular dementia: different forms of vessel disorders contribute to the development of dementia in the elderly brain. Exp Gerontol 2012; 47: 816-824.

Tikka S, Baumann M, Siitonen M, Pasanen P, Pöyhönen M, Myllykangas L, Viitanen M et al. CADASIL and CARASIL. Brain Pathol 2014; 24: 525-544.

Tikka S, Mykkänen K, Ruchoux MM, Bergholm R, Junna M, Pöyhönen M et al. Congruence between NOTCH3 mutations and GOM in 131 CADASIL patients. Brain 2009; 132: 933-939.

Uchino M, Hirano T, Uyama E, Hashimoto Y. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) and CADASIL-like disorders in Japan. Ann N Y Acad Sci 2002; 977: 273-278.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: cadasil

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: cadasil

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Matti Viitanen, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-06-23
Version: 4.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.