-
Diagnos:
Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom
-
Synonymer:
ALPS, Canale-Smiths syndrom
Innehåll
Publiceringsdatum: 2009-12-30
Version: 1.0
Autimmunt lymfoproliferativt syndrom (ofta förkortat ALPS) är en sjukdom som innebär att kroppen inte kan göra sig av med vita blodkroppar via så kallad programmerad celldöd. De ansamlas i stället i lymfkörtlarna, mjälten och levern och medför återkommande eller kroniskt svullna lymfkörtlar, förstorad mjälte och lever, symtom på autoimmun sjukdom samt ökad risk för lymfcancer (lymfom). Syndromet finns i flera olika typer, varav typ IA är vanligast.
Den första beskrivningen av sjukdomen gjordes 1967 av de amerikanska hematologerna Virginia Canale och Carl H Smith, men det var först 1995 som den fick sitt namn.
I Sverige finns uppskattningsvis mellan 5 och 10 personer med sjukdomen.
Syndromet beror på förändringar (mutationer) i ett av flera olika arvsanlag (gener) som styr bildningen av (kodar för) proteiner av betydelse för programmerad celldöd (apoptos) inom immunsystemet. Det är en väl reglerad process, bland annat för att bestämma storlek och form när olika organ utvecklas. Inom immunsystemet är det särskilt viktigt med apoptos, till exempel för att avlägsna celler som inte längre behövs efter att en infektion har bekämpats.
Traditionellt har sjukdomen indelats i olika former. I takt med att kunskapen om den genetiska bakgrunden ökar används dessa beteckningar alltmer sällan.
Ett av proteinerna i regleringen av apoptos är en mottagare (receptor) på cellytan, kallad FAS, som bland annat kontrollerar livslängden hos de vita blodcellerna (lymfocyterna). FAS-genen finns på kromosom 10. Mutationer i FAS är orsaken till de allra flesta fall av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom. FAS-proteinet aktiveras när ett annat protein, kallat FAS-ligand, binder till FAS. Genen som styr FAS-ligand kallas FASL och är lokaliserad till kromosom 1. Andra gener kodar för kaspaser, intracellulära (=inuti cellen) proteiner som styr apoptos. Vissa av dessa proteiner startar det dödsmaskineri cellen som leder till apoptos, medan andra i stället ger överlevnadssignaler. Mutationer i generna för kaspas-8 och kaspas-10 kan i sällsynta fall orsaka autoimmunt lymfoproliferativt syndrom. Generna betecknas CASP8 respektive CASP10. Båda dessa gener finns på kromosom 2.
Immunsystemet
Immunförsvaret är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar oss mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda och det adaptiva immunförsvaret. Dessutom finns en rad naturliga mekanismer som ger ett allmänt skydd mot främmande ämnen, till exempel huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken.
Det medfödda immunförsvaret består av många olika proteiner i kroppen, vissa vita blodkroppar, som fagocyter (olika typer av ätarceller) och NK-celler (naturliga mördarceller). På sin yta bär fagocyterna olika mottagare (receptorer) som känner igen mönster typiska för vissa smittämnen, vilka gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Våra celler har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen.
Det adaptiva försvaret samverkar med det medfödda. Varje främmande ämne blir unikt igenkänt och angrips av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att försvaret är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och lär sig att känna igen smittämnen bättre med tiden och därmed blir mer effektivt ju längre tid som går.
Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, spelar en nyckelroll i det adaptiva försvaret. Dessa celler kallas även T-lymfocyter och B-lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunförsvaret är att skapa antikroppar, som binder till smittämnet och aktiverar fagocyter, som förstör det. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att dessa bildar antikroppar, attackera virusinfekterade celler och släppa ut signalämnen (cytokiner), som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunförsvaret, vilket innebär att de bestämmer när vi ska försvara oss och mot vad och när vi ska avsluta en immunreaktion. Vissa T-celler har även till uppgift att ge hjälp till både T- och B-celler.
T-cellerna utbildas i brässen (thymus), men bara cirka fem procent av de blivande T-celler som startar sin utbildning i thymus lär sig att känna igen smittämnen och främmande celler. Den största gruppen, 90 procent, lär sig ingenting, och en liten andel lär sig att felaktigt angripa den egna kroppen och orsaka så kallade autoimmuna sjukdomar. Tillsammans utgör dessa overksamma och ibland farliga celler mer än 95 procent, och ett noggrant kontrollsystem finns för att se till att de dör i apoptos. Vid autoimmunt lymfoproliferativt syndrom fungerar kontrollsystemet men inte själva apoptosprocessen. Resultatet blir att en stor mängd onyttiga celler kommer ut i blodet och vandrar till tonsillerna, lymfkörtlarna och mjälten för att anhopas där.
Sjukdomen nedärvs genom autosomal dominant nedärvning. I de fall där man inte hittar någon mutation vid vanlig DNA-analys har det visat sig att många har en förvärvad mutation (somatisk mutation) i FAS, som bara finns i de så kallade dubbelnegativa T-cellerna. Den somatiska mutationen är inte ärftlig, och upprepningsrisken är minimal.
Autosomal dominant ärftlighet innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.
Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom kan också uppkomma som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon eller han att föra den muterade (förändrade) genen vidare till sina barn genom autosomal dominant nedärvning.
Symtomen kan vara av mycket varierande svårighetsgrad. Oftast visar de sig redan under de första levnadsåren, men med ökande kunskap om sjukdomen får även vuxna med mindre uttalade symtom diagnos. De vanligaste symtomen är förstorade lymfkörtlar (lymfadenopati), förstorad mjälte (splenomegali) och förstorad lever (hepatomegali).
Storleken på lymfkörtlarna kan variera från bara små avvikelser till massiva svullnader, även i bröstkorgen och buken. Svullnaderna kan vara mycket påtagliga och besvärande och förändrar sig inte när de väl har utvecklats. De kan tillfälligt minska i storlek i samband med bakterie- eller virusinfektioner. Lymfkörtelförstoringen är vanligen inte förenad med feber eller nattliga svettningar, och svullnaderna är inte hårda som vid den lymfkörtelförstoring som uppstår vid lymfom. Mjältförstoringen kan variera hos en och samma person, och det kan också vara stora skillnader mellan olika personer med sjukdomen. Mjälten kan vara så förstorad att den känns långt ner mot ljumsken. Förutom obehaget innebär det stora risker att mjälten skadas, till exempel i samband med stötar och slag mot kroppen.
Mjälten har utöver sin immunologiska funktion också till uppgift att skilja ut skadade och åldrade blodkroppar. En kraftigt förstorad mjälte kan leda till en allt för kraftig avskiljning av blodkroppar och ge brist på framför allt röda blodkroppar och ibland på trombocyter. Detta tillstånd benämns hypersplenism. Hypersplenismen behöver som regel kompenseras med blodtransfusioner. Mjältförstoringen är oftast som störst under förskoleåldern och brukar minska spontant, men inte normaliseras, i skolåldern och ungdomsåren. Minskar mjältstorleken så minskar också tecknen på hypersplenism och behovet av blodtransfusioner.
Leverförstoringen är ofta lindrig och påverkar inte leverns funktion. Även thymuskörteln kan vara förstorad. I allvarliga fall kan lungorna påverkas av lymfkörtelförstoringen.
Till syndromet hör autoimmuna sjukdomar (tillstånd då man bildar antikroppar mot egna vävnader), som förekommer hos många med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom. Exempel på sådana sjukdomar är hemolytisk cytopeni (brist på blodkroppar i blodet), hemolytisk anemi (blodbrist beroende på nedbrytning av röda blodkroppar), immunmedierad trombocytopeni (brist på blodplättar) samt autoimmun neutropeni (brist på neutrofila granulocyter, en typ av vita blodkroppar). Cytopenin är ofta allvarlig och svårbehandlad och kan vara livshotande.
Mer sällsynta autoimmuna symtom är inflammation i njurens kärlnystan, (glomerulonefrit), inflammation i synnerven (neurit), Guillain-Barrés syndrom (inflammation i perifera nervsystemet), leversjukdomarna primär biliär cirros och autoimmun hepatit, ledinflammation (artrit) samt inflammation i blodkärlen (vaskulit).
Nässelutslag (urtikaria) är vanligt och troligen av autoimmunt ursprung. Man kan också få utslag som kallas petekier och består av knappnålsstora blödningar under huden, orsakade av låg halt av blodplättar i blodet.
Risken för att utveckla autoimmunitet är livslång, och symtomen från immunsystemet blir till skillnad från lymfkörtelförstoringen oftast svårare med åren. Autoimmuna tillstånd som är etablerade tenderar att följa ett visst mönster av regelbundet återkommande symtom.
Syndromet innebär också en ökad risk att utveckla cancer i lymfkörtlarna (lymfom), såväl Hodgkins som non-Hodgkings lymfom.
Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom ska misstänkas vid återkommande eller kroniskt svullna lymfkörtlar, förstorad mjälte och lever samt symtom på autoimmun sjukdom.
Diagnosen baseras på ökad förekomst av så kallade dubbelnegativa T-celler. Detta betyder att T-cellerna inte förvärvat proteinerna CD4 och CD8. Dessa proteiner, som finns på cellytan, är markörer för den normala utvecklingen av T-celler i thymus. Om antalet dubbelnegativa celler är över 1 procent och det finns svullna lymfkörtlar och mjältförstoring kan diagnosen ställas. Många andra prover kan också tas, till exempel halten av löslig FAS-ligand i blodet. Är halten förhöjd ökar sannolikheten för att orsaken är en mutation i FAS.
Diagnosen bekräftas med DNA-baserad diagnostik. Fosterdiagnostik är möjlig om mutationen i familjen är känd.
Behandlingen beror på symtomen och hur allvarliga de är. Många med syndromet kan klara sig utan behandling. Den enda behandling som helt kan bota autoimmunt lymfoproliferativt syndrom är hematopoetisk stamcellstransplantation.
Kortisonbehandling och immundämpande läkemedel
Kortison är den medicin som har en utvärderad positiv behandlingseffekt. Det ges ofta under korta perioder, men ibland behövs längre behandlingstid. Den positiva effekten är, liksom även biverkningarna, beroende av hur hög dosen är. Biverkningar av kortison är bland annat hämmad längdtillväxt (hos barn), ökad risk för infektioner, högt blodtryck, urkalkning av skelettet (osteoporos), viktuppgång samt psykiska biverkningar som humörsvängningar, nedstämdhet och sömnsvårigheter. Vid kortisonbehandling är det viktigt att medicineringens effekter och biverkningar följs noggrant.
Det finns idag riktlinjer för att diagnostisera och behandla personer med ökad risk för urkalkning av skelettet vid långvarig kortisonbehandling. I första hand rekommenderas förebyggande behandling med kalktillskott och D-vitamin.
Eftersom kortison i höga doser medför stor risk för biverkningar används vanligen något annat immundämpande läkemedel som komplement, dels för att minska behovet av kortison, dels för att förstärka effekten av det. De vanligaste immundämpande läkemedel som används är mykofenolsyra, rituximab och sirolimus. Av dessa tre läkemedel har sirolimus visat sig kunna krympa en förstorad mjälte och minska storleken på lymfkörtlarna hos de flesta med syndromet och därmed minska graden av hypersplenism och behovet av transfusioner.
Med immundämpande läkemedel förbättras oftast också hudutslagen.
Operation av mjälten
Om läkemedelsbehandling inte minskar mjältens storlek kan den tas bort (splenektomi), vilket förbättrar blodbilden och minskar de risker och det obehag det innebär att ha en förstorad mjälte. Operationen bör om möjligt uppskjutas tills barnen är minst 5-6 år. Det är också viktigt att de vanliga vaccinerna kompletteras med vaccin mot bakterier som är omgivna av sockerkapsel (polysackarid), som pneumokocker och meningokocker. Om man saknar mjälte är det framför allt dessa bakterier som ger en ökad risk för bakteriella infektioner och allmän blodförgiftning (sepsis). Vid feber eller påverkat allmäntillstånd ska man omedelbart söka läkare för att få antibiotikabehandling.
Blodtransfusion
Vid allvarlig blodbrist (anemi) kan det bli aktuellt med blodtransfusioner för att ersätta de röda blodkroppar som saknas. Blodtransfusionerna gör att kroppen tillförs för mycket järn, vilket lagras upp och orsakar skador i olika organ, som lever, hjärta och lungor. Om blod måste ges ofta är det viktigt att kontrollera ferritin, som är ett mått på järnupplagring i kroppen. Vid höga ferritinvärden måste läkemedel ges som ökar utsöndringen av järn (så kallade kelerare). Eftersom läkemedlet kan ge biverkningar är det nödvändigt med regelbundna läkarkontroller.
Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)
Hematopoetisk (som hör till blodbildningen) stamcellstransplantation (”benmärgstransplantation”) har i några fall utförts med framgång hos personer med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.
Blodstamceller är omogna celler som kan utvecklas till blodets alla olika celltyper. De finns framför allt i benmärgen men också rikligt i navelsträngsblod. Med en transplantation finns möjligheten att ersätta den sjukes stamceller med stamceller från en frisk person. Det måste i så fall finnas en givare vars vävnadstyp passar ihop med mottagarens.
För att transplantationen ska ge ett bra resultat ska den som tar emot benmärgen vara så infektionsfri och i så god kondition som möjligt. Ingreppet i sig är ganska enkelt, men förberedelser, eftervård och de stora risker behandlingen medför gör det till en mycket krävande procedur. Stamcellerna ges som dropp direkt i ett blodkärl och letar sedan själva upp märgrummen hos mottagaren och växer till, för att ge den sjuke ett nytt immunförsvar. Det tar sedan minst ett år innan den nya benmärgen fungerar helt som den ska.
Övrigt
Infektioner ska så långt som det är möjligt undvikas. Utöver de vanliga vaccinationerna under barndomen bör personer med syndromet vaccinera sig mot säsongsinfluensa och pneumokocker.
Det är mycket viktigt med psykologiskt och socialt stöd både till den som har autoimmunt lymfoproliferativt syndrom och till familjen, liksom att personalen i förskolan eller skolan är informerad om sjukdomen. Skolan bör ha en plan för hur eleven trots eventuell ökad sjukfrånvaro ska få stöd att nå målen. Riskerna vid mjältförstoring måste också uppmärksammas. Om barnet har förstorad mjälte är det speciellt viktigt att idrottsläraren är informerad. Mjälten måste skyddas mot slag och stötar så att den inte brister. Kontaktsporter, som ishockey, fotboll och handboll, kampsporter och ridning rekommenderas inte.
Personer som saknar mjälte bör bära ett särskilt ID-kort. Kontakta PIO, Primär Immunbrist Organisationen, se under rubriken Handikapporganisation.
Sektionen för pediatrisk immunologi, verksamhetsområde medicin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.
Professor Anders Fasth, sektionen för pediatrisk immunologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, fax 031-84 30 10, e-post anders.fasth@gu.se
Primär Immunbrist Organisationen (PIO) erbjuder utbildning, stöd, information och möjlighet att träffa andra i samma situation. PIO ger ut informationsmaterial och anordnar regelbundet föreläsningar och informationsträffar avsedda för personer med primär immunbrist, anhöriga och andra berörda. För barn och ungdomar med primär immunbrist och deras familjer anordnas läger som hålls årligen under ett veckoslut. Med jämna mellanrum arrangeras gemensamma möten med de nordiska immunbristföreningarna under några dagar. Ytterligare information ges av PIO, se adress under rubrik Handikapporganisation.
IPOPI, den internationella sammanslutningen för immunbristorganisationer i världen, där PIO ingår, anordnar vartannat år internationella konferenser i samband med att sköterskor och läkare med intresse för immunbrist har sina vetenskapliga möten. Mötena hålls på engelska. Information kan ges av PIO, se adress under rubriken Handikapporganisation.
PIO, Primär Immunbrist Organisationen, Mellringevägen 120 B, 703 53 Örebro, tel 019-673 21 24, e-post info@pio.nu, internetadress www.pio.nu
SLIPI, Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, anordnar möten och symposier. Ordförande Janne Björkander, lung- och allergimottagningen, Länssjukhuset Ryhov, 551 85 Jönköping, tel 036-32 10 00, fax 036-32 21 58, e-post janne.bjorkander@lj.se, internetadress www.slipi.nu
SISSI - Sveriges immunbristsjuksköterskors intresseförening ger ut ett nyhetsblad och har återkommande konferenser för medlemmar, vartannat år anordnas dessa tillsammans med ESID, IPOPI och INGID. Ordförande Bengt Steger, lung-/allergimottagningen, Falu Lasarett, 791 82 Falun, tel 023-49 04 47, e-post bengt.steger@ltdalarna.se, internetadress www.sissi.nu
ESID - European Society for Immunodeficiencies har återkommande internationella konferenser och summer schools för läkare och forskare. Ordförande Jean-Laurent Casanova, Necker Medical School, Rue de Vaugirard 156, 75015 Paris, Frankrike, internetadress www.esid.org
INGID - International Nursing Group for Immunodeficiencies anordnar internationella sammankomster i samarbete med ESID och den internationella patientorganisationen IPOPI. Ordförande Gaby Strotmann, Klinikum Innenstadt der Lugwig-Maximilians Universitat, Immunologische Tagesklinik, Lindwurmstrasse 4-80337, München, Tyskland 80337, tel 00 49 89 5160 3931, fax 00 49 89 5160 3964, e-post gstrotma@med.uni-muenchen.de, internetadress www.ingid.org
--
Informationsfoldern Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (artikelnr 2009-126-1246), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens kundtjänst, 120 88 Stockholm, fax 08-779 96 67, e-post socialstyrelsen@strd.se eller tel 08-779 96 66. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Canale VC, Smith CH. Chronic lymphadenopathy simulating malignant lymphoma. J Pediat 1967; 70: 891-899.
Dowdell K, Niemela J, Price S, Davis J, Perkins K, Dale J et al. Somatic FAS mutations account for nearly one third of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) cases with previously unknown genetic mutations. Blood (ASH Annual meeting abstracts) 2009; 114: 710.
Fisher GH, Rosenberg FJ, Straus SE, Dale JK, Middleton LA, Lin AY et al. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. Cell 1995 16; 81: 935-946.
Fleisher TA. The autoimmune lymphoproliferative syndrome: an experiment of nature involving lymphocyte apoptosis. Immunol Res 2008; 40: 87-92.
Holzelova E, Vonarbourg C, Stolzenberg MC, Arkwright PD, Selz F, Prieur AM et al. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with somatic Fas mutations. N Engl J Med 2004; 351: 1409-1418.
Magerus-Chatinet A, Stolzenberg MC, Loffredo MS, Neven B, Schaffner C, Ducrot N et al. FAS-L, IL-10, and double-negative CD4- CD8- TCR alpha/beta+T cells are reliable markers of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) associated with FAS loss of function. Blood 2009; 113: 3027-3030.
Oliveira JB, Gupta S. Disorders of apoptosis: mechanisms for autoimmunity in primary immunodeficiency diseases. J Clin Immunol 2008; 28: 20-28.
Rao VK, Price S, Perkins K, Aldridge P, Tretler J, Davis J et al. Use of ritumixab for refractory cytopenias associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 847-852.
Rao VK, Dugan F, Dale JK, Davis J, Tretler J, Hurley JK et al. Use of mycophenolate mofetil for chronic, refractory immune cytopenias in children with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Br J Haematol 2005; 129: 534-538.
Shin MS, Kim HS, Kang CS, Park WS, Kim SY, Lee SN et al. Inactivating mutations of CASP10 gene in non-Hodgkin lymphomas. Blood 2002; 99: 4094-4099.
Teachey DT, Greiner R, Seif A, Attiyeh E, Bleesing J, Choi J et al. Treatment with sirolimus results in complete responses in patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Br J Haematol 2009; 145: 101-106.
Zhu S, Hsu AP, Vacek MM, Zheng L, Schäffer AA, Dale JK et al. Genetic alterations in caspase-10 may be causative or protective in autoimmune lymphoproliferative syndrome. Hum Genet 2006; 119: 284-294.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
Internetadress www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS
GeneReviews (University of Washington)
Internetadress www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS, Canale-Smith syndrome
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.
Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2009-12-30
Version: 1.0
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.