/
/

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

  • Diagnos: Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom
  • Synonymer: aHUS; Hemolytiskt uremiskt syndrom, atypiskt

Publiceringsdatum: 2014-12-29
Version: 2.2

ICD-10

D58.8

Sjukdom/skada/diagnos

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) är ett livshotande tillstånd, som medför hög risk för bestående njursvikt redan vid insjuknandet. Syndromet kännetecknas av blodbrist (anemi) till följd av att de röda blodkropparna sönderfaller (hemolys), brist på blodplättar (trombocytopeni) och njursvikt (uremi). Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom går ofta i skov (försämringsperioder) och kan ha ett kroniskt förlopp. Syndromet kan uppkomma när som helst under livet.

Den typiska formen av hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) utlöses av enterohemorragiska (= blodiga avföringar) Escherichia coli-bakterier (EHEC) eller Shigella, som båda producerar ett gift (toxin) benämnt Shigatoxin. Toxinerna ger tarmsymtom, ofta blodig diarré, och följs av hemolytiskt uremiskt syndrom i ett fåtal fall. Det finns dessutom infektionsutlösta former av hemolytiskt uremiskt syndrom som orsakas av pneumokockbakterier och HIV. Dessa former inträffar oftast endast vid ett infektionstillfälle.

Hemolytiskt uremiskt syndrom beskrevs första gången 1955 av C Gasser med kollegor. År 1965 beskrev S Campbell och hans medarbetare den mer ovanliga formen, atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom.

Denna text beskriver endast atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många personer med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom som finns i Sverige. I Frankrike insjuknar 1-2 personer per miljon invånare och år, vilket för Sveriges del skulle innebära att mellan 10 och 20 personer insjuknar varje år.

Orsak till sjukdomen/skadan

Hos mer än hälften av alla personer med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom kan man påvisa en förändring (mutation) i en eller flera gener som påverkar komplementsystemets funktion. En annan orsak kan vara autoantikroppar i blodet riktade mot komplementfaktorer. Autoantikroppar är antikroppar som kroppen bildar mot kroppsegna substanser.

Komplementsystemet

Komplementsystemet är en del av det medfödda immunförsvaret och har som viktigaste funktion att skydda oss mot infektioner samt att hjälpa kroppen att bli av med bakterier och döende celler. Det består av många olika proteiner med aktiverande funktion och andra som reglerar och styr aktiveringen. Komplementfaktor 3 (C3) och komplementfaktorerna 5-9 (C5-C9) samt faktor B, faktor H och faktor I, har betydelse vid atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom. Komplementsystemet kan på olika sätt aktiveras. Aktiveringen sker genom att en viss komplementfaktor binder till exempelvis en bakterie eller en antikropp. Detta leder till en seriereaktion så att ytterligare en faktor aktiveras, som i sin tur startar nästa och så vidare.

Det finns tre olika aktiveringsvägar som alla leder till att komplementfaktor C3 klyvs, vilket i sin tur gör att komplementfaktorerna C5 - C9 aktiveras, binds till cellväggen och där bildar ett komplex (membran-attack-komplexet, MAC) som leder till att det blir små hål i bakterieväggen eller i den döende cellen. Bakterierna och cellerna läcker då ut sitt innehåll och dör.

De tre aktiveringsvägarna är den klassiska vägen, lektinvägen och den alternativa vägen. Aktiveringen av de olika vägarna är noggrant kontrollerad av regulatoriska proteiner. Detta är nödvändigt, eftersom de aktiverade komplementproteinerna kan skada kroppens vävnader.

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom uppkommer när den alternativa aktiveringsvägen inte fungerar normalt. Orsaken är antingen bristfällig hämning av komplementsystemet eller ökad aktivering av vissa komplementfaktorer. Resultatet blir att kärlväggens innersta lager (endotelet) skadas, trombocyter (blodplättar) klumpar ihop sig längs det skadade endotelet och blodproppar uppstår i små kärl och kapillärer.

Den vanligaste genetiska orsaken till atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom är en mutation i genen CFH (30 procent). Mutationer i CD46 är näst vanligast (12 procent). Det förekommer mutationer i ytterligare gener som kodar för andra komplementfaktorer. Ca 10 procent av alla med syndromet har mutationer i fler än en gen.

Autoantikroppar

Vissa personer med atypiskt uremiskt syndrom har antikroppar mot komplementhämmaren faktor H. Hos en del av dessa personer har vissa genetiska varianter (polymorfier) påvisats i generna som kodar för faktor H-relaterade proteiner 1-3. Dessa polymorfier finns dock inte hos alla personer med syndromet som har antikroppar, men medför sannolikt en ökad ärftlig benägenhet att utveckla antikroppar. Friska personer kan ha samma polymorfier utan att få symtom.

Gen Protein Funtion och aktiverare
CFH Faktor H Hämmare
CFHR3 Faktor H-liknande proteiner 1-3 Faktor H-relaterade proteiner, förändringar förknippade med autoantikroppar mot faktor H
CD46 Membran ko-faktor protein (MCP)/CD46 Hämmare
CFI Faktor I Hämmare
C3 C3 C3
CFB Faktor B Komplementfaktor
THBD Trombomodulin Hämmare
DGKE Diacylglycerolkinas epsilon (DKGE) Ingen säker funktion i komplementsystemet

Tabell. Gener kopplade till atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom.

Skadan på kärlväggen och aktivering av trombocyter leder till bildning av blodproppar i de minsta kärlen i njurarna som därmed skadas. Personer med syndromet utvecklar akut njursvikt, vilket kan leda till kronisk njursvikt som kräver dialysbehandling. Om ett vävnadsprov (biopsi) tas från njurarna syns en karaktäristisk bild kallad TMA (trombotisk mikroangiopati, småkärlssjuka till följd av blodproppar).

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom förknippas oftast med komplementrubbningar. Det finns även andra sällsynta former av hemolytiskt uremiskt syndrom som utlöses av läkemedel, vissa cancerformer och svår blodtryckssjukdom (malign hypertoni). Det kan också uppkomma i samband med graviditet eller efter förlossningen och benämns då sekundärt hemolytiskt uremiskt syndrom.

Ärftlighet

Ärftligheten vid atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom är komplex, och det kan vara svårt att avgöra såväl nedärvningsmönster som sannolikheten för upprepning. Eftersom inte alla med mutationer uppvisar symtom (nedsatt penetrans) kan det tyckas som om syndromet hoppar över en eller flera generationer. Mutationer som kan orsaka syndromet ärvs från en eller båda föräldrarna.

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom kan också i sällsynta fall uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom kan gå både i skov med återhämtning dessemellan eller i skov som ger bestående symtom och skada. Sjukdomen kan visa sig i alla åldrar. Svårighetsgraden av symtomen varierar mellan olika personer med syndromet, även inom samma familj.

Skoven kan utlösas av infektioner, till exempel en öroninflammation eller en halsinfektion, men också av vaccinationer. De kan även utlösas av graviditet och uppkomma efter förlossning. Vanligtvis insjuknar man med akut njursvikt, som kan kräva intensivvård. Tecken på akut njursvikt är att man kissar betydligt mindre än normalt eller inte alls och att urinen är mörkfärgad. Symtom kan vara uttalad trötthet, illamående och klåda. Ett annat allvarligt symtom som också förekommer är andningssvårigheter på grund av att det samlas vätska i lungorna. Diffus trötthet och feber förekommer ibland innan allvarliga symtom som blodbrist och njursvikt visar sig. En del får symtom från centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen) i form av huvudvärk, kramper och förlamningssymtom. Utan behandling leder sjukdomen till kronisk njursvikt.

Uttalad komplementaktivering som pågår under lång tid ger en kronisk kärlväggsskada. Detta kan leda till ökad blodproppsbildning med komplikationer från hjärta och blodkärl. En del personer med syndromet har förhöjt blodtryck på grund av njurskadan.

Diagnostik

När atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom först visar sig samt vid skov är nivåerna av trombocyter, hemoglobin och haptoglobin sänkta, medan laktatdehydrogenas (LD) och bilirubin är förhöjda. Blodanalyser görs därför för att undersöka dessa nivåer. Njurfunktionen undersöks genom att mäta serumkreatinin i blodet. Ett kraftigt förhöjt värde är kännetecknande för njursvikt.

Det krävs olika undersökningar för att särskilja atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom från den typiska formen och från ytterligare en sjukdom med liknande symtom, trombotisk trombocytopen purpura (TTP). Vid det akuta insjuknandet görs bakterieodlingar för att utesluta förekomsten av toxinproducerande Escherichia coli (EHEC) i avföringsprov. Det görs också blododling för pneumokocker om denna form av hemolytiskt uremiskt syndrom misstänks. För att utesluta trombotisk trombocytopen purpura undersöks aktivitet av ett protein, ADAMST13. Vid trombotisk trombocytopen purpura är aktiviteten av ADAMST13 extremt låg antingen på grund av brist på eller förekomst av autoantikroppar mot ADAMST13.

Om det finns misstanke om atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom görs komplementanalyser och komplementfunktionstest. Det är viktigt att utföra funktionstester, eftersom halterna av olika komplementfaktorer kan vara normala. Dessa analyser inkluderar komplementhalter (C3, faktor H, faktor I, MCP, faktor B), antikroppar mot faktor H och genanalyser för mutationer i dessa faktorer.

Behandling/åtgärder

Någon botande behandling för atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom finns inte, men studier har visat att behandling med eculizumab, en rekombinant framställd antikropp som förhindrar aktivering av C5, förhindrar återfall och förbättrar njurfunktionen. Ett annat behandlingsalternativ är att ge plasma, men i de flesta fall är detta inte en lika effektiv behandling. Därför rekommenderas eculizumab redan vid insjuknandet och efter transplantation för att förhindra försämring och återfall.

Eftersom de flesta personer med syndromet insjuknar med akut njursvikt, krävs ofta dialys, ibland med intensivvård, i första skedet. Dialysbehandlingen tar bort både överskottet av vätska och slaggprodukter som ansamlats i kroppen och som normalt utsöndras via njurarna. När vätskebalansen normaliseras försvinner också eventuella andningsbesvär.

För personer med autoantikroppar mot faktor H kan behandling med plasmabyte (plasmaferes) och immunhämmande behandling (cyklofosfamid, mykofenolat mofetil, rituximab) vara effektiv. Plasmaferes är en teknik för att avskilja plasman med autoantikropparna från blodkropparna i blodet. Vid de andra formerna av atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom utan autoantikroppar kan plasmaferes inte förhindra utveckling av njursvikt, neurologiska komplikationer och hypertoni.

Personer som utvecklar bestående njursvikt behöver oftast genomgå en njurtransplantation. Som regel avråder man från att transplantera en njure från en biologisk släkting, eftersom det kan vara mycket svårt att fastställa om släktingen också har risk att insjukna i atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom. En biologisk släkting kan bara godkännas som givare om det med säkerhet går att fastställa vilken mutation som leder till sjukdomen och det även har uteslutits att den tänkta givaren bär på mutationen. Personer med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom, som har mutationer i generna som kodar för faktor H, faktor I, faktor B och C3, löper stor risk att sjukdomen återkommer även efter en njurtransplantation, eftersom deras cirkulerande komplementproteiner skadar den transplanterade njuren. Regelbunden behandling med plasma kan inte säkert förhindra skada på den transplanterade njuren. Därför rekommenderas eculizumab även efter en transplantation. Behandling med eculizumab möjliggör en transplantation med goda resultat hos de flesta med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom. Transplantation ger högre överlevnad och skapar förutsättningar för god livskvalitet.

Behandlingen med eculizumab förhindrar därmed kärlskadan som är orsakad av komplementaktiveringen och därmed också följderna av kärlskadan, med anemi, trombocytopeni och njurskada. Njurfunktionen kan förbättras under behandlingen och den skyddar mot återfall efter njurtransplantation. Behandlingen medför dock ökad risk för infektioner orsakade av vissa typer av bakterier som meningokocker. Därför vaccineras personer med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom mot meningokocker innan behandlingen startar. Om behandling med eculizumab måste ske akut bör antibiotika ges under de två första behandlingsveckorna, samtidigt som vaccination ges vid behandlingsstarten.

Transfusion med trombocyter bör undvikas, eftersom detta försämrar sjukdomen.

Blodtrycket behöver kontrolleras med jämna mellanrum och högt blodtryck behandlas med mediciner.

Sjukdomen är oberäknelig och behandlingen med eculizumab behöver upprepas regelbundet varannan vecka och ges på sjukhus. Det är viktigt att tillgodose behovet av psykologiskt stöd till personer med sjukdomen och deras anhöriga. Barnen och ungdomarna bör erbjudas återkommande stöd utifrån ålder och mognad samt fortlöpande i vuxen ålder.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Kunskap om atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom finns på universitetssjukhusen.

Särskild kunskap om atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom och genetiska analyser vid syndromet finns vid avdelning för pediatrik, Lunds universitet. Kontaktperson är professor Diana Karpman, se adress under rubriken Resurspersoner.

Njurtransplantation görs vid transplantationskirurgiska kliniker på universitetssjukhusen i Malmö, Göteborg, Stockholm och Uppsala.

Koncentrationen av ADAMST13 analyseras vid koagulationslaboratoriet, Skånes universitetssjukhus i Malmö.

Resurspersoner

Docent Peter Barany, njurmedicinska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Överläkare Ingela Fehrman-Ekholm, transplantationskirurgiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Docent Sverker Hansson, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.

Specialistläkare Maria Hertelius, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Professor Diana Karpman, avdelningen för pediatrik, Lunds universitet, 221 85 Lund, tel 046-222 00 00.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för sina medlemmar, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

Njurförbundet, Sturegatan 4 A (besöksadress), Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-546 40 500, e-post info@njurforbundet.se, www.njurforbundet.se.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Sturegatan 4 A (besöksadress), Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se, verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.

RareConnect, ett internationellt forum för personer med olika sällsynta diagnoser, erbjuder kontakt med andra med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom, se www.rareconnect.org. RareConnect ägs och drivs av två internationella paraplyorganisationer för sällsynta sjukdomar, European Organisation for Rare Diseases (EURORDIS) och National Organization for Rare Disorders (NORD).

För många ovanliga diagnoser finns det grupper i sociala medier, till exempel på facebook, där man kan få information och kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar/närstående.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord atypical hemolytic uremic syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Internationell forskning pågår för att kartlägga vilka gener som orsakar atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom, liksom studier i syfte att kunna behandla sjukdomen på bästa sätt. Bland annat följs behandlingen med eculizumab upp. I Sverige bedrivs forskning om atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom vid avdelningen för pediatrik, Lunds universitet. Kontaktperson är professor Diana Karpman.

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under ”Mer hos oss” i högerspalten).

Litteratur

Besbas N, Karpman D, Landau D, Loirat C, Proesmans W, Remuzzi G et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int 2006; 70: 423-431.

Campbell S, Carré IJ. Fatal haemolytic uraemic syndrome and idiopathic hyperlipaemia in monozygotic twins. Arch Dis Child 1965; 40: 654-658.

Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R. Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia. Schweiz Med Wochenschr 1955; 85: 905-909.

Kavanagh D, Goodship T. Genetics and complement in atypical HUS. Pediatr Nephrol 2010, 25: 2431-2442.

Karpman D. Nya rön om EHEC, komplementmutationer och ADAMST13. Läkartidningen 2008; 105: 1096-1101.

Lehtinen MJ, Rops AL, Isenman DE, van der Vlag J, Jokiranta TS. Mutations in factor H impair regulation of surface-bound c3b by three mechanisms in atypical hemolytic uremic syndrome. J Biol Chem 2009; 284: 15650-15658.

Loirat C, Frémaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 60.

Köse O, Zimmerhackl LB, Jungraithmayr T, Mache C, Nürnberger J. New treatment options for atypical hemolytic uremic syndrome with the complement inhibitor eculizumab. Semin Thromb Hemost 2010, 36: 669-672.

Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Macher MA, Niaudet P, Guest G et al. Different impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolyctic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2392-2400.

Sinha A, Gulati A, Saini S, et al. Prompt plasma exchanges and immunosuppressive treatment improves the outcomes of anti-factor H
autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome in children. Kidney International 2014; 85: 1151-1160.

Zuber J, Le Quintrec M, Krid S, Bertoye C, Gueutin V, Lahoche A et al. Eculizimab for atypical hemolytic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplantat 2012; 12: 3337- 3354.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: atypical hemolytic uremic syndrome; aHUS

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/ 
Sökord: atypical hemolytic-uremic syndrome

Orphanet (europeisk databas)
www.orpha.net 
Sökord: atypical hemolytic uremic syndrome; aHUS

ClinicalTrials.gov (amerikansk databas om aktuella medicinska studier)
www.clinicaltrials.gov 
Sökord: atypical hemolytic uremic syndrome; aHUS

Understanding the 2011 EHEC/STEC outbreak in Germany- ECDC, www.ecdc.europa.eu/en/aboutus .

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är överläkare Ingela Fehrman-Ekholm, Karolinska Universitetssjukhuset.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-12-29
Version: 2.2

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.