/
/

Ataxia telangiectasia

  • Diagnos: Ataxia telangiectasia
  • Synonymer: AT, Louis-Bars sjukdom

Innehåll


Publiceringsdatum: 2014-10-13
Version: 7.0

ICD-10

G11.3

Sjukdom/skada/diagnos

Ataxia telangiectasia (AT) tillhör gruppen recessivt ärftliga ataxier. Sjukdomen kallas också Louis-Bars sjukdom och kännetecknas bland annat av en fortskridande förlust av koordinationen av muskelrörelser (ataxi) och vidgade blodkärl i huden (telangiektasier). Alla med ataxia telangiectasia har en immunbrist som hos en del leder till infektionskänslighet. Dessutom är risken för cancer starkt ökad.

Tre syskon med sjukdomen beskrevs 1926 av två franska läkare, Ladislav Syllaba och Kamil Henner. Den belgiska neuropatologen Denise Louis-Bar beskrev ett barn med sjukdomen 1941. Elena Boder och Robert Sedgwick gav 1958 sjukdomen namnet ataxia telangiectasia.

Sjukdomen finns över hela världen. Mycket forskning har skett de senaste tio åren kring orsaken till sjukdomen och varför den medför känslighet för röntgen och radioaktiv strålning samt en ökad cancerrisk även för friska bärare av genen för ataxia telangiectasia.

Förekomst

Idag känner man till ett 20-tal barn och unga vuxna med sjukdomen i Sverige, vilket överensstämmer med den internationella uppskattningen av förekomsten på 1 barn per 100 000 nyfödda.

Orsak till sjukdomen/skadan

Ataxia telangiectasia orsakas av en förändring (mutation) av genen ATM på kromosom 11 (11q22.3). Den normala genen är en mall för (kodar för) tillverkningen av proteinet ATM-kinas. Proteinet finns i cellkärnan och tillhör en familj av proteiner, fosfoinositid-3-kinasrelaterade proteinkinaser (PIKK). De har som uppgift att tillsammans med andra proteiner aktivera de olika mekanismer som gör det möjligt för cellen att reparera skadat DNA.

Innan en cell ska dela sig måste dess innehåll av DNA fördubblas. Hela arvsmassan, som består av 23 par kromosomer som innehåller cirka 25 000 olika gener, måste kopieras exakt. Det är uppenbart att det då finns en stor risk för att fel uppstår. För att förhindra att felaktiga kopior överförs till de nya cellerna finns en rad kontrollstationer under celldelningen som ska se till att endast felfria kopior skapas samt förhindra att celler med förändrade arvsanlag bildas. I denna kontroll har ATM-kinas en central roll. Om ATM-kinas upptäcker en DNA-skada stoppas celldelningen och andra proteiner aktiveras för att försöka reparera skadan. Lyckas reparationen fortsätter celldelningen. Misslyckas den dör cellen (programmerad celldöd eller apoptos).

DNA-reparerande proteiner är särskilt viktiga för immunsystemets celler. Under utmognaden av vissa vita blodkroppar (T- och B-lymfocyter) ingår att bitar av DNA klipps bort för att skapa den receptor som känner igen främmande ämnen. När de avklippta ändarna ska fogas ihop igen har ATM en viktig roll i kontrollen av receptorns funktion.

Vanliga röntgenundersökningar och vissa mediciner som används vid behandling av tumörsjukdomar ökar risken för DNA-skador. Hos friska personer repareras förändrade arvsanlag och skadade celler förhindras att dela sig. Hos personer med ataxia telangiectasia aktiveras inte ATM-kinas och celldelningen fortsätter trots skador på DNA, vilket bland annat leder till ökad risk för tumörsjukdomar och felaktig funktion av olika organ.

Det finns flera andra sjukdomar med mutationer i gener för proteiner som ska skydda eller reparera DNA. Exempel på sådana är ataxiatelangiectasia-liknande sjukdom (mutation i hMRE11), Nijmegen breakage syndrome (mutation i NBS1) och ataxia okulomotorapraxi (mutation i AOA1 eller AOA2) samt vissa former av svår kombinerad immunbrist ( se särskilt informationsmaterial i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser).

Ärftlighet

Sjukdomen ärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Figur. Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Sjukdomen är fortskridande och leder till en svår motorisk funktionsnedsättning som påverkar rörelseförmågan samt samordningen av rörelser i armar och ben. Den påverkar också andningsmuskulaturen och förmågan att svälja. De flesta dör i tidig vuxen ålder till följd av infektioner och/eller cancer.

Fortskridande koordinationsstörning

Koordinationsstörningen börjar smygande och härrör från en skada i lillhjärnan (progressiv cerebellär ataxi). Det första tecknet brukar vara att barnet har svårt att viljemässigt styra sina ögonrörelser. Detta kan gradvis ge synsvårigheter i form av bristande samsyn (samarbetet mellan ögonen för att ge god synskärpa). Vid 1-2 års ålder, ofta i samband med att barnet ska börja lära sig gå, märks svårigheterna att samordna muskelrörelser. Rörelsehindret uppfattas ibland som en cerebral pares men skiljer sig från en sådan genom att förmågan att koordinera muskelrörelserna successivt försämras. Redan i 9- till 10-årsåldern använder ungefär hälften av barnen rullstol, och från tidiga tonår praktiskt taget alla.

Utvecklingsstörning hör normalt inte till sjukdomen men kan någon gång förekomma. Efter en tid kan personer med ataxia telangiectasia få nedsatt korttidsminne.

Telangiektasier

Något år efter det att de första tecknen på ataxi visat sig får barnen vidgade blodkärl (telangiektasier), främst i ögats bindhinna (rödögdhet) och på ytterörat. Senare sprids telangiektasierna till kinder, hals, nacke och övre delen av bröstkorgen.

Fortskridande immundefekt

Svårighetsgraden av immundefekten varierar mellan olika personer med sjukdomen. Den orsakas bland annat av bristfällig utveckling av brässen (tymus). Hos de flesta består immunbristen av immunglobulinbrister (IgA-brist, IgG2-brist och IgE-brist). Ett litet antal personer med sjukdomen har en mer uttalad defekt av de vita blodkroppar som kallas lymfocyter. Det visar sig i högt antal B-lymfocyter, lågt antal T-lymfocyter och nedsatt funktion av lymfocyterna. Immunbristen i kombination med dålig förmåga att hosta ger ofta upprepade bakteriella infektioner i luftvägar och lungor.

Övriga symtom

Det är vanligt med endokrina symtom (från körtlar och organ som avsöndrar sitt hormon direkt i blodet). Exempel på sådana symtom är dålig tillväxt på grund av brist på tillväxthormon och bristande utveckling av könskörtlarna (hypogonadism) som gör att puberteten blir försenad eller uteblir.

Sjukdomen medför ett för tidigt åldrande med gråhårighet och tunn och rynkig hud, hos många redan i tonåren.

Risken att få cancer är högre än normalt. Det gäller särskilt leukemi, lymfkörtelcancer och bröstkörtelcancer. Risken för tumörer ökar för varje levnadsår, och internationellt anges att cirka 40 procent av dem som har ataxia telangiectasia kommer att få cancer.

Sjukdomen ger också en ökad känslighet för joniserande strålning (till exempel röntgen, radioaktivitet och solens ultravioletta strålning). Strålning ger skador på generna, och kromosomerna går av och bryts oftare i bitar än i normala celler. Hos personer med ataxia telangiectasia kan cellerna inte reparera dessa skador vilket gör att risken för cancer ökar.

Sen talutveckling samt uttalsproblem (dysartri) är vanligt. Svårigheter att tugga och svälja kan göra det svårt att få i sig mat. Telangiektasier kan finnas i både hårda och mjuka gommen och dregling kan förekomma.

I vissa släkter finns enstaka personer som har sjukdomen utan den karaktäristiska kombinationen av ataxi och telangiektasier, alltså personer som har ataxi men inte telangiektasier och vice versa.

Ataxia telangiectasia medför en ökad dödlighet från tonåren och framåt. Den vanligaste dödsorsaken bland svenska ungdomar och unga vuxna med sjukdomen har varit infektioner i lungorna, som komplicerats allvarligt till följd av den svåra koordinationsstörningen, med bland annat dålig andningsfunktion och hostförmåga.

Även hos friska bärare av en muterad kopia av ATM-genen anses det finnas en ökad tumörrisk. Det råder oenighet om hur stor denna risk är och om den finns hos alla med en muterad kopia eller om det bara är vissa mutationer som ger en ökad risk. Bröstkörtelcancer, vissa former av lymfkörtelcancer (lymfom), blodcancer (akut lymfatisk leukemi) och lungcancer anges förekomma oftare hos bärare av en muterad kopia av ATM-genen än hos andra. Epidemiologisk forskning, bland annat i de nordiska länderna, har inte kunnat säkerställa den verkliga cancerrisken för friska bärare av den förändrade genen.

Diagnostik

Diagnosen ställs på de karaktäristiska symtomen koordinationsstörning i rörelsemönstret (ataxi), som börjar i 1- till 2-årsåldern, och vidgade blodkärl i hud och ögonvitor (telangiektasier) som kommer samtidigt eller senare. Laboratorieprover som visar höga halter av vissa proteiner, vilket normalt bara finns under fostertiden (alfa-fetoprotein), ger ytterligare stöd för diagnosen. Oftast, men inte alltid, visar laboratorieprover också låga halter av vissa immunglobuliner (IgA- och IgG2-brist). Diagnosen bekräftas genom att mutationen i ATM-genen påvisas.

I familjer där ett barn har fått diagnosen ataxia telangiectasia kan kunskapen om den sannolikt ökade tumörrisken för friska bärare av mutationen ställa familjen inför svåra etiska överväganden. Frågan om man ska eller inte ska informera andra eventuella bärare, som föräldrarnas syskon och mor- och farföräldrar, kan vara komplicerad. Varje familj bör ges tid, stöd och möjlighet att låta ett beslut växa fram som känns riktigt för dem och deras speciella situation.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Det finns ännu inte någon behandling som botar sjukdomen eller hindrar att den fortskrider. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna.

Barnet och familjen behöver tidigt habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också.

Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Insatser för att så länge som möjligt bevara rörelseförmågan och förhindra att felställningar och stelhet i lederna uppstår är viktiga, liksom att planera och prova ut hjälpmedel i god tid, eftersom sjukdomen är fortskridande.

Det är också viktigt att tillgodose behovet av psykologiskt stöd till personer med sjukdomen och deras närstående. De bör erbjudas återkommande stöd utifrån ålder och mognad.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats. Personlig assistans ger barnet och familjen möjlighet att leva ett aktivt liv.

De som har många infektioner och brist på immunglobulin får regelbundet immunglobulin i en ven (intravenöst) eller under huden (subkutant). Antibiotika ges vid bakteriella infektioner. Det är viktigt att alla infektioner tas på allvar och behandlas tidigt samt att typen av bakterie fastställs med odlingsprov. En person med ataxia telangiectasia behöver ofta längre antibiotikakurer än en vecka, och om infektionerna återkommer med korta mellanrum kan det bli nödvändigt med antibiotikabehandling i förebyggande syfte under flera månader eller år.

Eftersom ansikts- och tuggmuskulaturen försvagas efterhand kan svårigheter att äta och dricka uppstå. Vid svårigheter att svälja behöver dessa utredas. En logoped kan ge råd om träning av munmotoriken för att underlätta ätandet. En dietist kan ge råd om lämplig kost och förskriva näringstillskott. En del barn kan behöva få en så kallad knapp eller PEG inopererad (perkutan endoskopisk gastrostomi; en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen).

Talträning kan behövas, liksom hjälpmedel för kommunikation.

Det är särskilt viktigt att uppmärksamma den stora känslighet för strålning som personer med sjukdomen har. De ska därför inte röntgas i onödan. Det gäller även till exempel lungröntgen vid misstanke om lunginflammation. Strålkänsligheten skapar även svårigheter om personen drabbas av cancer. Cellgifter kan ge liknande skador som strålning, och både cellgifter och strålning måste ges med lägre dos till personer med ataxia telangiectasia än till andra personer med cancer. Alternativ till röntgenundersökningar, som i vissa fall är möjliga att använda, är ultraljudsdiagnostik och magnetkameraundersökningar.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Barnmedicinska resurser finns vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

Resurspersoner

Professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.

Professor Lennart Hammarström, avdelningen för laboratoriemedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, 141 86 Huddinge, tel 08-5248 3586.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

Inom Ågrenskas familjeverksamhet arrangeras vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. Verksamheten vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt de behov som barn och ungdomar med sällsynta diagnoser har. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Intresseorganisationer

Neuroförbundet, S:t Eriksgatan 44 (besöksadress), Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, e-post info@neuroforbundet.se, www.neuroforbundet.se.

RBU, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, S:t Eriksgatan 44 (besöksadress), Box 8026, 104 20 Stockholm, tel 08-677 73 00, fax 08-677 73 09, e-post info@riks.rbu.se, www.rbu.se.

PIO, Primär immunbristorganisationen, Mellringevägen 120 B, 703 53 Örebro, tel 019-673 21 24, e-post info@pio.nu, www.pio.nu.

I USA finns A-T Children’s Project som är en intresseorganisation med nära anknytning till olika forskningsprojekt, info@atcp.org, www.atcp.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

I samband med Ågrenskas familjevistelser erbjuds utbildningsdagar för personal som arbetar med de barn och ungdomar som deltar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Forskning och utveckling (FoU)

Forskning pågår framför allt i USA (National Cancer Institute) för att klarlägga den möjligt ökade cancerrisken hos friska bärare av en muterad ATM-gen. Forskningen sker i samarbete med läkare i länder med särskild hög förekomst av ataxia telangiectasia som Costa Rica och Turkiet. Forskningsgruppen kring professor Gatti vid UCLA utför studier för att undersöka möjligheten av att olika små molekyler kan läsa förbi mutationen i ATM och på så sätt reparera mutationen.

Kontaktperson: Richard A Gatti, Dept of Pathology, UCLA School of Medicine, Los Angeles, USA.

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under ”Mer hos oss” i högerspalten).

Tvärfacklig artikelsamling om ataxia telangiectasia. Småskrift nr 44 (Frambu, Norge 2008) och annat informationsmaterial hos Frambu, senter for sjeldne funktsjonhemninger, e-post info@frambu.no, www.frambu.no.

På engelska finns information via A-T Childrens’ Project, www.atcp.org.

Litteratur

Ambrose M, Gatti RA. Pathogenesis of ataxia-telangiectasia: the next generation of ATM functions. Blood 2013; 121: 4036-4045.

Boder E, Sedgwick RP. Ataxia-telangiectasia: a familial syndrome of progressive cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia and frequent pulmonary infection. Pediatrics 1958; 21: 526-554.

Chun HH, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype. DNA Repair 2004; 3: 1187-1196.

Crawford TO, Skolasky RL, Fernandez R, Rosquist KJ, Lederman HM. Survival probability in ataxia telangiectasia. Arch Dis Child. 2006; 91: 610-611.

Ersoy F, Berkel AI, Sanal O, Oktay H. Twenty-year follow-up of 160 patients with ataxia telangiectasia. Turk J Pediatr 1991; 33: 205-215.

Lavin MF. Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9: 759-769.

Delia D, Chessa L. ATM and the DNA damage response. EMBO reports 2006; 7: 154-160.

Leuzzi V, Elli R, Antonelli A, Chessa L, Cardona F, Marucci L et al. Neurological and cytogenetic study in early-onset ataxia telangiectasia patients. Eur J Pediatr 1993; 152: 609-612.

Louis-Bar D. Sur un syndrome progressif cormprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symétriques, à disposition naevoïde et des troubles cérébelleux. Confinia Neurologica 1941; 4: 32-42.

Lähdesmäki A, Arinbjarnarson K, Arvidsson J, el Segaier M, Fasth A, Fernell E et al. Ataxia-telangiectasia kartlagd i Sverige. Läkartidningen 2000; 97: 4461-4467.

Nakamura K, Du L, Tunuguntla R, Fike F, Cavalieri S, Morio T, Mizutani S, Brusco A, Gatti RA. Functional characterization and targeted correction of ATM mutations identified in Japanese patients with ataxia-telangiectasia. Hum Mutat 2012; 33: 198-208.

Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite L et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science 1995; 268: 1749-1753.

Shen L, Yin ZH, Wan Y, Zhang Y, Li K, Zhou BS. Association between ATM polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis. Mol Biol Rep 2012; 39: 5719-5725.

Shiloh Y, Ziv Y. The ATM protein kinase: regulating the cellular response to genotoxic stress, and more. Nat Rev Mol Cell Biol 2013;14:197-210.

Swift M, Morrell D, Massey RB, Chase CL. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia telangiectasia: see comments. N Engl J Med 1991; 325: 1831-1836.

Syllaba L, Henner K. Contribution à l’étude de l’indépendance de l’athétose double idiopathique et congénitale. Atteinte familiale, syndrome dystrophique, signe du résau vasculaire conjonctival, intégrité psychique. Revue neurologique 1926; 1: 541-560.

Yang Y, Herrup K. Loss of neuronal cell cycle control in ataxia-telangiectasia: a unified disease mechanism. J Neurosci 2005; 25: 2522–2529.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: ataxia-telangiectasia

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: ataxia telangiectasia

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net 
Sökord: ataxia telangiectasia

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-10-13
Version: 7.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.