-
Diagnos:
Alpers sjukdom
-
Synonymer:
Alpers-Huttenlochers sjukdom
Innehåll
Publiceringsdatum: 2008-12-18
Version: 1.0
Alpers sjukdom visar sig vanligtvis hos små barn med epilepsi följt av fortskridande hjärnskada samt oftast också påverkan på levern. Sjukdomen beskrevs första gången 1931 av den amerikanske neurologen Bernard Alpers. Att leverfunktionen är nedsatt beskrevs 1976 av den amerikanske barnneurologen Peter R Huttenlocher.
Alpers sjukdom är en av flera mitokondriella sjukdomar. Mitokondrierna är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att skapa energi till kroppens olika organ. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge en mängd olika symtom från i stort sett hela kroppen, framför allt från vävnader eller organ som förbrukar mycket energi (se information om mitokondrier i översiktsdokument).
I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en sammanfattande information om mitokondriella sjukdomar. Förutom information om Alpers sjukdom finns separata informationsmaterial om flera andra mitokondriella sjukdomar, som Kearns Sayres syndrom (KSS) och Pearsons syndrom, Lebers hereditära optikusneuropati (LHON), Leighs syndrom, MELAS, MERRF, NARP samt progressiv extern oftalmoplegi (PEO).
Sjukdomen är mycket ovanlig. Den exakta förekomsten är inte känd, men enligt internationell medicinsk litteratur föds varje år ungefär 1 barn per 100 000 – 250 000 med Alpers sjukdom. Det motsvarar ett barn varje till vart tredje år i Sverige.
Alpers sjukdom orsakas oftast (hos 90 procent) av en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen) på kromosom 15 (15q25). Genen har beteckningen POLG1 och styr bildningen av (kodar för) proteinet DNA-polymeras gamma, som behövs för kopiering av mitokondriellt DNA (mtDNA).
Även andra mutationer kan orsaka Alpers sjukdom, till exempel en mutation i mitokondriellt DNA (se information om mtDNA i översiktsdokument) som kodar för ett protein som ingår i komplex IV i den mitokondriella andningskedjan (COX II, G7706A) (se information om komplexen i översiktsdokument).
Mutationerna påverkar mitokondriernas förmåga till energiproduktion. (se information om mitokondrierna i översiktsdokument).
Vid Alpers sjukdom skadas nervceller (den grå substansen) i hjärnbarken i djupt belägna nervcellskärnor (basala ganglier), lillhjärnan och hjärnstammen. Hos de flesta utvecklas även fettlever med tilltagande leversvikt. Mekanismen bakom varför just nervceller och leverceller skadas är inte fullständigt känd. Brist på grundämnet selen har rapporterats vid Alpers sjukdom och kan eventuellt bidra till skadan, eftersom selen ingår i glutationperoxidas, ett enzym som är viktigt för att skydda celler mot fria syreradikaler.
Mutationen i POLG1 ärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.
Om orsaken i stället är en mutation i mtDNA ärvs sjukdomen via modern, eftersom mitokondrierna och deras DNA kommer från äggcellen (se information om ärftligheten av mtDNA i översiktsdokument).
Vid mutationer i mtDNA är det vanligt att släktingar på moderns sida (som syskon, mor, moster, kusiner som är barn till en moster) har lindriga symtom på mitokondriell sjukdom. Sådana symtom kan vara muskelsvaghet, lindriga inlärningssvårigheter, nattblindhet, hörselnedsättning, diabetes och migränliknande huvudvärk.
Symtomen börjar ofta i nyföddhetsperioden (hos 80 procent inom de första två levnadsåren), men senare insjuknanden, ända upp i sena tonåren, har rapporterats.
Som nyfödda eller spädbarn är barn med Alpers sjukdom ofta onormalt små och huvudomfånget kan också vara mindre än normalt. De är slappa i muskulaturen (hypotonus), men senare utvecklas i stället en ökad muskelstelhet (spasticitet), svårigheter att samordna rörelser (ataxi) och förlamningar. Det är också vanligt att barnen har svårt att få i sig näring.
Förlamningarna och synförlusten kommer plötsligt som vid stroke, ofta tillsammans med huvudvärk och kräkningar. Hos ungefär 25 procent leder synförlusten till blindhet. Synnedsättningen kan även bero på grå starr (katarakt) eller skada på synnerven.
Epilepsin kan yttra sig som täta eller långvariga anfall med små muskelryckningar eller som medvetandegrumling, ibland kombinerat med ryckningar eller att barnet faller omkull. Medvetandepåverkan och kramper kan ibland även bero på lågt blodsocker.
Koncentrations- och inlärningsförmågan minskar gradvis, och talet blir otydligt. Barnen förlorar också redan inlärda färdigheter.
Många av barnen utvecklar tecken på svår leversvikt.
De flesta barn med Alpers sjukdom avlider inom några år efter att de fått diagnosen, men några lever upp i tonårsåldern.
De typiska symtomen leversvikt, epilepsi, nedsatt syn och tecken på fortskridande hjärnskada gör att Alpers sjukdom ska misstänkas.
EEG-undersökning av hjärnans elektriska aktivitet visar ofta karaktäristiska förändringar. De ökar sedan under sjukdomens förlopp.
I början av sjukdomsförloppet går det ofta inte att se några förändringar i hjärnan vid magnetkameraundersökning, men med tiden går det att påvisa skador i hjärnans grå substans. Undersökningsresultaten är dock inte specifika för Alpers sjukdom.
Analys av mjölksyra (laktat) i blod och ryggvätska visar höga värden, och proteinhalten i ryggvätskan är förhöjd. Enzymanalyser visar tecken på leverskada.
Diagnostiken baseras på två undersökningar:
- Muskelprov eller leverprov för biokemisk undersökning. Provet undersöks med tanke på mitokondriernas förmåga till ATP-produktion samt funktionen i de olika delarna av den mitokondriella andningskedjan. Ibland går det att se en karaktäristisk nedsatt funktion av enzymkomplex IV, vilket dock inte är specifikt för Alpers sjukdom.
- Blod- eller muskelprov för DNA-analys och vid behov även undersökning av mtDNA. Diagnosen kan ofta bekräftas genom att mutation av POLG1-genen påvisas med DNA-analys.
I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk information. Om mutation i POLG1-genen har påvisats hos ett sjukt barn är fosterdiagnostik möjlig vid en kommande graviditet.
Det finns ännu ingen behandling som botar sjukdomen eller förhindrar att den fortskrider. Behandlingen inriktas därför på att så mycket som möjligt motverka medicinska komplikationer och underlätta vardagen så att både barnets och familjens livskvalitet blir så god som möjligt.
Epilepsin behandlas med mediciner. Vissa läkemedel, som valproat, tetracykliner, kloramfenikol, barbiturater, halotan och fluotan, hämmar den mitokondriella andningskedjan och kan förorsaka svåra symtom hos personer med mitokondriella sjukdomar. Valproat eller barbiturater kan utlösa eller förvärra en leverskada vid Alpers sjukdom.
Brist på selen behandlas, vilket ibland kan minska epilepsin och förbättra leverfunktionen.
De barn som har svårt att äta kan behöva extra tillskott av kalorier. Logoped och dietist samverkar i behandlingen av barn som har svårt att äta. Om barnet har svårt att svälja kan all näring eller näringstillskott ges via en operativt åstadkommen direktförbindelse mellan bukväggen och magsäcken, så kallad knapp eller PEG (= perkutan endoskopisk gastrostomi).
Habiliteringsinsatser
Barnet och familjen behöver tidiga habiliteringsinsatser som också innefattar hörsel- och synhabilitering. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska och sociala området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet kan också föräldrar och syskon få stöd. Familjer som har barn med fortskridande sjukdomar har också ett speciellt behov av hjälp med samordningen av olika insatser.
Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.
Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats. Personlig assistans kan innebära att familjen kan leva ett aktivt liv trots ibland omfattande funktionsnedsättningar hos barnet.
Omgivningen behöver ofta anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna. Det gäller den fysiska miljön, men lika viktig är den sociala miljön, det vill säga hur barnet blir bemött.
--
För utredning av mitokondriella sjukdomar finns två centra i Sverige, på Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge i Stockholm och på Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra i Göteborg. I båda teamen finns barn- och vuxenneurologer med speciella kunskaper om diagnostik och behandling av mitokondriella sjukdomar, kemister och genetiker för biokemisk och molekylärbiologisk diagnostik samt patologer med kunskaper om morfologisk diagnostik.
Personer med misstänkt mitokondriell sjukdom bör remitteras till något av dessa team för utredning, där bland annat den biokemiska diagnostiken av muskelprovet måste ske omedelbart vid provtagningen. Teamen kan även ge behandlingsrekommendationer.
Expertteamet vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm: docent Gunilla Malm och doktor Karin Naess, barnkliniken, docent Göran Solders, neurologkliniken, docent Ulrika von Döbeln, professor Nils-Göran Larsson och doktor Martin Engvall, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), docent Inger Nennesmo, patolog- och cytologlaboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.
Expertteamet vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg: professor Már Tulinius och docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, docent Elisabeth Holme, kliniskt kemiska laboratoriet och professor Anders Oldfors, patologlaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.
I Stockholm har verksamheten Ovanliga diagnoser inom Handikapp och Habilitering arrangerat utbildningsdagar om mitokondriella sjukdomar för föräldrar och andra anhöriga. Kontaktperson är Kristina Gustafsson Bonnier, tel 08-690 60 33, e-post ovanligadiagnoser@sll.se, internetadress www.hu.sll.se.
Ågrenskas familjeverksamhet har arrangerat vistelser för barn och ungdomar med mitokondriella sjukdomar och deras familjer. Verksamheten, som är förlagd till Göteborg, vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt små och mindre kända handikappgruppers behov. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, internetadress www.agrenska.se.
RBU, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 8026, 104 20 Stockholm, tel 08-677 73 00, fax 08-677 73 09, e-post info@riks.rbu.se, internetadress www.rbu.se.
FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, besöksadress Gävlegatan 18C, postadress Box 6436, 113 82 Stockholm, tel 08-508 866 00, fax 08-508 866 66, e-post fub@fub.se, internetadress www.fub.se.
NHR, Neurologiskt Handikappades Riksförbund, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, fax 08-24 13 15,
e-post nhr@nhr.se, internetadress www.nhr.se.
I USA finns United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF), 8085 Saltsburg Road, Suite 201, Pittsburgh, PA 15239 USA, e-post info@umdf.org, internetadress www.umdf.org.
--
Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i de båda expertteamen i Göteborg vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet och i Stockholm vid Karolinska Institutet. Forskning om mitokondriellt DNA pågår även på andra forskningsinstitutioner, bland annat vid Institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum och Institutionen för neurologi, Uppsala universitet samt på Tekniska Högskolan i Stockholm.
De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område, där mycket ännu inte är känt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer i det mitokondriella DNA som orsakar dem. Det pågår också olika behandlingsförsök.
Informationsfoldern Alpers sjukdom (artikelnr 2008-126-1232), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens kundtjänst, 120 88 Stockholm, fax 08-779 96 67, e-post socialstyrelsen@strd.se eller tel 08-779 96 66. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Nyhetsbrev från Ågrenska, nr 233 (2004), Mitokondriella sjukdomar. Kan beställas från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se.
Nyhetsbrevet finns också på www.agrenska.se.
Informationsfolder på norska om Alpers sjukdom från Frambu (2007), Senter for sjeldne funksjonshemninger, Sandbakkveien 18, 1404 Siggerud, Norge, tel 00 47 64 85 60 00, fax 00 47 64 85 60 99, e-post info@frambu.no, internetadress www.frambu.no.
Alpers BJ. Diffuse progressive degeneration of the grey matter of the cerebrum. Archives of Neurology and Psychiatry, Chicago 1931; 25: 469-505.
Davidzon G, Mancuso M, Ferraris S, Quinzii C, Hirano M, Peters HL et al. POLG mutations and Alpers syndrome. Ann Neurol 2005; 57: 921-923.
De Vries MC, Rodenburg RJ, Morava E, van Kaawen EP, ter Laak H, Mullaart RA. Multiple oxidative phosphorylation deficiencies in severe childhood multi-system disorders due to polymerase gamma (POLG1) mutations. Eur J Pediatr 2007; 166: 229-234.
Ferrari G, Lamantea E, Donati A, Filosto M, Briem E, Carrara F et al. Infantile hepatocerebral syndromes associated with mutations in the mitochondrial DNA polymerase-gammaA. Brain 2005; 128: 723-731.
Gauthier-Villars M, Landrieu P, Cormier-Daire V, Jacquemin E, Chrétien D, Rötig A et al. Respiratory chain deficiency in Alpers syndrome. Neuropediatrics 2001; 32: 150-152.
Gordon N. Alpers syndrome: progressive neuronal degeneration of children with liver disease. Dev Med Child Neurol 2006; 48: 1001-1013.
Harding, BN. Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlocher syndrome): a personal review. J Child Neurol 1990; 5: 273-287.
Huttenlocher PR, Solitare GB, Adams G. Infantile diffuse cerebral degeneration with hepatic cirrhosis. Arch Neurol 1976; 33: 186-192.
Kollberg G, Moslemi AR, Darin N, Nennesmo I, Bjarnadottir I, Uvebrant P et al. POLG1 mutations associated with progressive encephalopathy in childhood. J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65: 758-768.
Morris AA. Mitochondrial respiratory chain disorders and the liver. Liver 1999; 19: 357-368.
Naviaux RK, Nguyen KV. POLG mutations associated with Alpers’ syndrome and mitochondrial DNA depletion. Ann Neurol 2004; 55: 706-712.
Nguyen KV, Sharief FS, Chan SS, Copeland WC, Naviaux RK. Molecular diagnosis of Alpers syndrome. J Hepatol 2006; 45: 108-116.
Simonati A, Filosto M, Savio C, Tomelleri G, Tonin P, Dalla Bernardina B et al. Features of cell death in brain and liver, the target tissues of progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlocher disease). Acta Neuropathol 2003; 106: 57-65.
Wiltshire E, Davidzon G, DiMauro S, Akman HO, Sadleir L, Haas L et al. Juvenile Alpers disease. Arch Neurol 2008; 65: 121-124.
Allmänt om omvårdnad
Det är nu som räknas. Handbok i medicinsk omvårdnad av barn och ungdomar med svåra flerfunktionshinder. Red. Ölund AK, Westerberg B, Larsson C. Förlagshuset Gothia, Stockholm 2003. Finns som pdf på internetadress www.lul.se/hoh/detarnu.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), internetadress www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
sökord: Alpers syndrome
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.
Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2008-12-18
Version: 1.0
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, fax 031-786 55 91,
e-post ovanligadiagnoser@gu.se.