/
/

Alpers sjukdom

  • Diagnos: Alpers sjukdom
  • Synonymer: Alpers-Huttenlochers sjukdom

Innehåll


Publiceringsdatum: 2013-02-05
Version: 2.3

ICD-10

G31.8

Sjukdom/skada/diagnos

Alpers sjukdom visar sig vanligtvis hos små barn som svårbehandlad epilepsi följt av fortskridande hjärnskada samt oftast också påverkan på levern. Sjukdomen beskrevs första gången 1931 av den amerikanske neurologen Bernard Alpers. Att leverfunktionen är nedsatt beskrevs 1976 av den amerikanske barnneurologen Peter R Huttenlocher.

Alpers sjukdom är en av flera mitokondriella sjukdomar. Mitokondrierna är små enheter i cellerna, där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens olika organ kan använda. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge en mängd olika symtom från i stort sett hela kroppen, framför allt från vävnader eller organ som behöver mycket energi.
I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en sammanfattande information om mitokondriella sjukdomar.

Förutom information om Alpers sjukdom finns separata informationsmaterial om flera andra mitokondriella sjukdomar, som Kearns Sayres syndrom (KSS) och Pearsons syndrom, Lebers hereditära optikusneuropati (LHON), Leighs syndrom, MELAS, MERRF, NARP samt progressiv extern oftalmoplegi (PEO).

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd men uppskattas till cirka 2 personer per 100 000 invånare. Enligt internationell medicinsk litteratur föds varje år ungefär 1 barn per 100 000 – 250 000 med Alpers sjukdom. Det motsvarar ett barn varje till vart tredje år i Sverige.

Orsak till sjukdomen/skadan

Alpers sjukdom orsakas oftast (hos 90 procent) av en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen) på kromosom 15 (15q25). Genen har beteckningen POLG1 och styr bildningen av (kodar för) proteinet DNA-polymeras gamma.

I mitokondrien, som fungerar som cellens kraftverk, ingår nästan 1 500 proteiner. Endast 13 av dessa kodas av mitokondriellt DNA (mtDNA) som är mer utsatt för mutationer än cellkärnans DNA (nDNA). DNA-polymeras gamma behövs för kopiering och reparation av mitokondriellt DNA. Vid mutationer i POLG1 skadas denna reparationsmekanism, vilket leder till brist på mtDNA, ett tillstånd som benämns depletion. Bristen på mtDNA påverkar mitokondriens förmåga till energiomvandling negativt (se information om mitokondrierna i översiktsdokument), vilket i sin tur leder till fortskridande cellskador.

Vid Alpers sjukdom skadas nervceller (den grå substansen) i hjärnbarken i djupt belägna nervcellskärnor (basala ganglier), lillhjärnan och hjärnstammen. Hos de flesta utvecklas även fettlever, med tilltagande leversvikt. Mekanismen bakom varför just nervceller och leverceller skadas är inte fullständigt känd. Brist på grundämnet selen har beskrivits vid Alpers sjukdom och kan eventuellt bidra till skadan, eftersom selen ingår i glutationperoxidas, ett enzym som är viktigt för att skydda celler mot fria syreradikaler.

Alpers sjukdom ingår i gruppen mtDNA-depletionssyndrom. I gruppen ingår många sjukdomar med delvis överlappande symtom. Vanligast är olika kombinationer av skador i centrala och perifera nervsystemet, muskulaturen, levern och njurarna. Skadorna kan visa sig som epilepsi, hörselnedsättning, balans- och koordinationsstörning, känselnedsättning, muskelförtvining samt lever och/eller njursvikt.

Även andra mutationer kan orsaka Alpers sjukdom, till exempel en mutation i mtDNA som påverkar ett protein som ingår i komplex IV i den mitokondriella andningskedjan (COX II, G7706A).

Ärftlighet

Alpers sjukdom nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Figure: Autosomal recessiv nedärvning

Om orsaken i stället är en mutation i mtDNA ärvs sjukdomen via modern, eftersom mitokondrierna och deras DNA kommer från äggcellen (se information om ärftligheten av mtDNA i översiktsdokument).

Vid mutationer i mtDNA är det vanligt att släktingar på moderns sida (som syskon, mor, moster, kusiner som är barn till en moster) har lindriga symtom på mitokondriell sjukdom. Sådana symtom kan vara muskelsvaghet, lindriga inlärningssvårigheter, nattblindhet, hörselnedsättning, diabetes och migränliknande huvudvärk.

Symtom

Barn med Alpers sjukdom är ofta till synes friska när de föds, men symtomen börjar ofta visa sig de första levnadsmånaderna, hos 80 procent inom de första två levnadsåren. Senare insjuknanden, upp i sena tonåren, har dock rapporterats.

Under spädbarns- och småbarnsåren är barn med Alpers sjukdom ofta onormalt små, och huvudomfånget kan också vara mindre än normalt. De är slappa i muskulaturen (hypotonus) på grund av påverkan på perifera nerver. Senare utvecklas i stället en ökad muskelstelhet (spasticitet), svårigheter att samordna rörelser (ataxi) och förlamningar. Det är också vanligt att barnen har svårt att få i sig näring.

Förlamningar och synförlust är vanligt och kommer plötsligt som vid stroke, ofta tillsammans med huvudvärk och kräkningar. Hos ungefär 25 procent leder synförlusten till blindhet på grund av skadorna i synbarken i hjärnans nacklob. Synnedsättningen kan även bero på grå starr (katarakt) eller en skada på synnerven.

Epilepsin kan hos cirka hälften vara det första symtomet på sjukdomen och yttra sig som täta eller långvariga anfall med små muskelryckningar (myoklonier) eller som medvetandegrumling, ibland kombinerat med ryckningar eller att barnet faller omkull. Epilepsin är svårbehandlad.

Medvetandepåverkan och kramper kan ibland även bero på lågt blodsocker.

Koncentrations- och inlärningsförmågan minskar gradvis, och talet blir otydligt. Barnen förlorar också redan inlärda färdigheter.

Många av barnen utvecklar tecken på svår leversvikt. Speciellt stor är risken i samband med infektioner och behandling med vissa läkemedel (valproat mot epilepsi).

Sjukdomen är fortskridande, med tilltagande demens, synsvårigheter och förlamningar. Försämringar kan inträffa i samband med infektioner. De flesta barn med Alpers sjukdom avlider inom några år efter att de fått diagnosen, men några lever till tonåren.

Diagnostik

De typiska symtomen leversvikt, epilepsi, nedsatt syn och tecken på fortskridande hjärnskada gör att Alpers sjukdom ska misstänkas.

EEG-undersökning av hjärnans elektriska aktivitet visar ofta karaktäristiska förändringar. De ökar sedan under sjukdomens förlopp.

I början av sjukdomsförloppet går det ofta inte att se några förändringar i hjärnan vid magnetkameraundersökning, men med tiden går det att påvisa skador i hjärnans grå substans, framför allt i nackloberna. Undersökningsresultaten är dock inte specifika för Alpers sjukdom.

Analys av mjölksyra (laktat) i blod och ryggvätska (cerebrospinalvätska) visar höga värden, och proteinhalten i ryggvätskan är förhöjd. Enzymanalyser visar tecken på leverskada.

Diagnostiken baseras på följande undersökningar:

  • Muskelprov eller leverprov för biokemisk undersökning. Provet undersöks med tanke på mitokondriernas förmåga till ATP-produktion samt funktionen i de olika delarna av den mitokondriella andningskedjan. Ibland går det att se en karaktäristisk nedsatt funktion av enzymkomplex IV, vilket dock inte är specifikt för Alpers sjukdom men kan vara ett stöd för diagnosen.
  • Blod- eller muskelprov för DNA-analys och vid behov även undersökning av mtDNA. Diagnosen kan ofta bekräftas genom att mutation av POLG1-genen påvisas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk information. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, kan utföras om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Det finns ännu ingen behandling som botar sjukdomen eller förhindrar att den fortskrider. Behandlingen inriktas därför på att så mycket som möjligt motverka medicinska komplikationer och underlätta vardagen så att både barnets och familjens livskvalitet blir så god som möjligt.

Epilepsin behandlas med mediciner. Valproat eller barbiturater ska inte användas då de kan utlösa eller förvärra en leverskada vid Alpers sjukdom.

Vissa läkemedel, som propofol, valproat, tetracykliner, kloramfenikol, barbiturater, halotan och fluotan, ska inte användas eftersom de hämmar den mitokondriella andningskedjan och kan förorsaka svåra symtom hos personer med mitokondriella sjukdomar.

Om det finns en brist på selen behandlas den, vilket ibland kan minska epilepsin och förbättra leverfunktionen.

De barn som har svårt att äta kan behöva extra tillskott av kalorier. Logoped och dietist samverkar i behandlingen av barn som har svårt att äta. Om barnet har svårt att svälja kan all näring eller näringstillskott ges via en operativt åstadkommen direktförbindelse mellan bukväggen och magsäcken, så kallad knapp eller PEG (= perkutan endoskopisk gastrostomi).

Eftersom barnen ofta är svårt sjuka och en del dör tidigt innebär vården ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra anhöriga och personal med olika kompetens. Det är mycket viktigt att föräldrarnas behov av fortlöpande psykologiskt stöd tillgodoses.

Habiliteringsinsatser

Barnet och familjen behöver tidiga habiliteringsinsatser som också innefattar hörsel- och synhabilitering. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stödet och behandlingen sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet kan också föräldrar och syskon få stöd. Familjer som har barn med fortskridande sjukdomar har också ett speciellt behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Omgivningen behöver ofta anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats, liksom personlig assistans.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

För utredning av mitokondriella sjukdomar finns två centra i Sverige, på Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm och på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. I båda teamen finns barn- och vuxenneurologer med speciella kunskaper om diagnostik och behandling av mitokondriella sjukdomar, kemister och genetiker för biokemisk och molekylärbiologisk diagnostik samt patologer med kunskaper om morfologisk diagnostik.

Personer med misstänkt mitokondriell sjukdom bör remitteras till något av dessa team för utredning, där bland annat den biokemiska diagnostiken av muskelprovet måste ske omedelbart vid provtagningen. Teamen kan även ge behandlingsrekommendationer.

Resurspersoner

Expertteamet vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm: doktor Karin Naess, barnkliniken, docent Göran Solders, neurologkliniken och docent Inger Nennesmo, patolog- och cytologlaboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 71 427, docent Ulrika von Döbeln, professor Nils-Göran Larsson och doktor Martin Engvall, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Expertteamet vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg: professor Már Tulinius och docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, professor Anders Oldfors, patologlaboratoriet och professor Oluf Andersen, enheten för neurologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00 samt docent Christoper Lindberg, enheten för neurologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal, 431 80 Göteborg, tel 031-342 00 00.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

Verksamheten Ovanliga Diagnoser inom Habilitering & Hälsa, Stockholms läns landsting, har arrangerat utbildningsdagar om mitokondriella sjukdomar för föräldrar och andra anhöriga. Information finns på www.habilitering.nu/forumfunktionshinder. Kontaktperson är Kristina Gustafsson-Bonnier, tel 08-123 350 23, e-post kristina.gustafsson-bonnier@sll.se.

Inom Ågrenskas familjeverksamhet arrangeras vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. Verksamheten vänder sig till familjer i hela landet och uppmärksammar särskilt de behov som barn och ungdomar med sällsynta diagnoser har. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se

Intresseorganisationer

MitoSverige, e-post info@mitosverige.org, www.mitosverige.org.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Sturegatan 4 A (besöksadress), Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se, verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.

RBU, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 8026, 104 20 Stockholm, tel 08-677 73 00, fax 08-677 73 09, e-post info@riks.rbu.se, www.rbu.se

FUB, Riksförbundet för barn, unga och vuxna med utvecklingsstörning, besöksadress Gävlegatan 18C, postadress Box 6436, 113 82 Stockholm, tel 08-508 866 00, fax 08-508 866 66, e-post fub@fub.se, www.fub.se

Neuroförbundet, S:t Eriksgatan 44 (besöksadress), Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, e-post info@neuroforbundet.se, www.neuroforbundet.se.

I USA finns United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF), 8085 Saltsburg Road, Suite 201, Pittsburgh, PA 15239 USA, e-post info@umdf.org, www.umdf.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

I samband med Ågrenskas familjevistelser erbjuds utbildningsdagar för personal som arbetar med de barn och ungdomar som deltar. Information kan fås från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Forskning och utveckling (FoU)

Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i de båda expertteamen i Göteborg vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, och i Stockholm vid Karolinska Institutet. Forskning om mitokondriellt DNA pågår även på andra forskningsinstitutioner, bland annat vid institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum och institutionen för neurologi, Uppsala universitet samt på Tekniska Högskolan i Stockholm.

De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område, där mycket ännu inte är känt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer i det mitokondriella DNA som orsakar dem. Det pågår också olika behandlingsförsök.

Informationsmaterial

Informationsfoldern Alpers sjukdom (artikelnr 2012-9-5), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

Nyhetsbrev från Ågrenska om Mitokondriella sjukdomar, nr 387 (2011) Nyhetsbreven är bearbetade sammanställningar av föreläsningarna vid familje- och vuxenvistelserna på Ågrenska. Kan beställas från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se. De finns också tillgängliga på www.agrenska.se.

Informationsfolder på norska om Alpers sjukdom från Frambu (2009), Senter for sjeldne funksjonshemninger, Sandbakkveien 18, 1404 Siggerud, Norge, tel 00 47 64 85 60 00, fax 00 47 64 85 60 99, e-post info@frambu.no, www.frambu.no.

Litteratur

Alpers BJ. Diffuse progressive degeneration of the grey matter of the cerebrum. Archives of Neurology and Psychiatry, Chicago 1931; 25: 469-505.

Davidzon G, Mancuso M, Ferraris S, Quinzii C, Hirano M, Peters HL et al. POLG mutations and Alpers syndrome. Ann Neurol 2005; 57: 921-923.

Ferrari G, Lamantea E, Donati A, Filosto M, Briem E, Carrara F et al. Infantile hepatocerebral syndromes associated with mutations in the mitochondrial DNA polymerase-gammaA. Brain 2005; 128: 723-731.

Ferrari G, Lamantea E, Donati A, Filosto M, Briem E, Carrara F et al. Infantile hepatocerebral syndromes associated with mutations in the mitochondrial DNA polymerase-gammaA. Brain 2005; 128: 723-731.

Gauthier-Villars M, Landrieu P, Cormier-Daire V, Jacquemin E, Chrétien D, Rötig A et al. Respiratory chain deficiency in Alpers syndrome. Neuropediatrics 2001; 32: 150-152.

Gordon N. Alpers syndrome: progressive neuronal degeneration of children with liver disease. Dev Med Child Neurol 2006; 48: 1001-1013.

Horvath R, hudson G, Ferrari G, Fütterer N, Ahola S, Lamantea E et al. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase γ gene. Brain 2006; 129: 1674-1684.

Huttenlocher PR, Solitare GB, Adams G. Infantile diffuse cerebral degeneration with hepatic cirrhosis. Arch Neurol 1976; 33: 186-192.

Kollberg G, Moslemi AR, Darin N, Nennesmo I, Bjarnadottir I, Uvebrant P et al. POLG1 mutations associated with progressive encephalopathy in childhood. J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65: 758-768.

Milone M, Massie R. Polymerase gamma I mutations: clinical dorrelations. Neurologist 2010; 16: 84-91.

Naviaux RK, Nguyen KV. POLG mutations associated with Alpers’ syndrome and mitochondrial DNA depletion. Ann Neurol 2004; 55: 706-712.

Nguyen KV, Sharief FS, Chan SS, Copeland WC, Naviaux RK. Molecular diagnosis of Alpers syndrome. J Hepatol 2006; 45: 108-116.

Rahlman S. Mitochondrial disease and epilepsy. Dev Med Child Neurol 2012; 54: 397-406.

Saneto RP, Lee IC, Koenig MK, Bao X, Weng SE, Naviaux RK et al. POLG DNA testing as an emerging standard of care before instituting valproic acid therapy for pediatric seizure disorders. Seizure 2010; 19: 140-146.

Stumpf JD, Copeland WC. Mitochondrial DNA replication and disease: insights from DNA polymerase alfa mutations. Cell Mol Life Sci 2011; 68: 219-233.

Wiltshire E, Davidzon G, DiMauro S, Akman HO, Sadleir L, Haas L et al. Juvenile Alpers disease. Arch Neurol 2008; 65: 121-124.

Wong LJ, Naviaux RK, Brunetti-Pierri N, Zhang Q, Schmitt ES, Truong C et al. Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutation. Hum Mutat 2008; 29: E150-172.

Allmänt om omvårdnad

Det är nu som räknas. Handbok i medicinsk omvårdnad av barn och ungdomar med svåra flerfunktionshinder. Red. Ölund AK, Westerberg B, Larsson C. Förlagshuset Gothia, Stockholm 2003. Finns som pdf på www.lul.se/Global/HOH/Bov/Dokument/Det_ar_nu.pdf.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: Alpers syndrome

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: POLG-related disorders

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.

Berörda intresseorganisaitoner har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2013-02-05
Version: 2.3

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.