Alkaptonuri

  • Diagnos: Alkaptonuri
  • Synonymer:

Innehåll


Publiceringsdatum: 2017-12-07
Version: 2.0

ICD-10

E70.2

Sjukdom/tillstånd

Alkaptonuri är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av brist på ett enzym. Enzymbristen gör att homogentisinsyra inte bryts ned vid omsättningen av aminosyrorna tyrosin och fenylalanin. Syran ansamlas i stället i kroppens vävnader och gör urinen och huden mörk. Inlagringen av syran orsakar också värk och inflammation i lederna och hjärtsymtom kan förekomma.

Alkaptonuri följs upp och behandlas av en endokrinolog i samråd med en dietist och vid ledbesvär även av en reumatolog. Insatserna syftar till att förebygga skador i rygg och leder, behålla rörlighet och motverka smärta. Smärtlindrande läkemedel, fysioterapi och fysisk aktivitet är därför viktiga inslag i behandlingen. De flesta med alkaptonuri kommer med tiden att behöva ersätta skadade leder med en protes. Efter 40-årsåldern är det viktigt med regelbunden kontroll hos hjärtläkare (kardiolog).

År 1866 beskrevs sjukdomen av den tyske patologen Rudolf Virchow. Drygt 40 år senare, 1902, studerade den engelske läkaren Sir Archibald Garrod förekomsten av alkaptonuri i flera familjer och kunde för första gången visa sjukdomens ärftlighetsmönster.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte klarlagd och i Sverige känner man bara till ett fåtal personer med alkaptonuri. Det har uppskattats att sjukdomen finns hos 1-4 personer per miljon invånare, men den är betydligt vanligare i vissa länder, till exempel Slovakien och Dominikanska republiken.

Orsak

Alkaptonuri orsakas av en förändring (mutation) i genen HDG på kromosom 3 (3q21-q23). HDG är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet homogentisat 1,2-dioxygenas (HGO). HGO behövs för att bryta ned homogentisinsyra, ett ämne som bildas vid omsättningen av aminosyrorna tyrosin och fenylalanin.

Vid brist på fungerande HGO utsöndras homogentisinsyran i urin och ansamlas i kroppens vävnader, vilket ger upphov till olika skador. I kontakt med syre oxiderar homogentisinsyran, vilket orsakar de karaktäristiska färgförändringarna i bindväven och får urinen att mörkna. Kollagenet i bindväven blir också stelare.

Ärftlighet

Alkaptonuri nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

De huvudsakliga tecknen och symtomen vid alkaptonuri är:

  • Mörkfärgad urin hos spädbarn.
  • Färgförändringar på öronen och ögonvitorna hos vuxna.
  • Färgförändringar samt inflammation (artrit) i stora leder och ryggraden hos vuxna.

Redan hos ett spädbarn kan det finnas tecken på sjukdomen om det finns svarta fläckar i blöjorna, orsakade av mörkfärgad urin som efter några timmar kan bli helt svart. Någon gång kan svart öronvax märkas före 10-årsåldern. Övriga symtom dröjer vanligen till vuxen ålder och det är oftast då som sjukdomen diagnostiseras.

Färgförändringar (okronos)

Inlagringen av pigment (homogentisinsyra) i vävnaderna kallas okronos. Färgförändringen syns framför allt där bindväven ligger nära huden, till exempel över brosk och leder, över svettkörtlar samt på de delar av huden som utsätts för sol. I början kan färgen vara gulaktig, för att med åren mörkna till blå eller blåsvart.

Grå, blå eller svartbruna fläckar i ögonvitan uppstår oftast i 30-årsåldern. Synen brukar inte påverkas. En blåfärgning av öron- och näsbrosket blir märkbar något senare. Brosket kan också bli förtjockat, oregelbundet och förkalkat.

Pigmentering av struphuvud, ögonlock, panna och naglar förekommer. Urinen mörknar efter att ha stått ett tag. Svett och öronvax kan också mörkfärgas.

Leder och skelett

Svår värk i ryggen och lederna är ofta det som gör att man söker vård. Det börjar med en känsla av stelhet, särskilt på morgonen. Inflammation och förkalkning i lederna ger smärta och svullnad och minskar rörligheten. Vanligen är det ryggraden och de stora lederna som höfter, knän och axlar som drabbas av förändringarna i broskvävnaden. Ledbesvären kan likna symtomen vid reumatoid artit eller osteoartrit. Män med alkaptonuri utvecklar ofta ledbesvär tidigare än kvinnor, i 30- eller 40-årsåldern, och får också svårare skador.

På grund av förändringar i lederna och i mellankotskivorna kan det uppstå sammanväxningar i lederna (ankylos) och benpålagringar i ryggraden (spondylos). Ryggen kan bli kutig (kyfos) eller sned (skolios), och brosket i lederna blir ibland så sprött att det brister. Hälsenan kan förtjockas men samtidigt vara onormalt spröd, vilket gör att den lättare kan gå av.

Hjärta

Runt 50-årsåldern tillkommer ibland hjärtsymtom. När homogentisinsyra ansamlas i hjärtklaffarna, framför allt i aortaklaffen, blir de stela och förkalkade, vilket kan orsaka förträngningar. Också kranskärl och artärer kan bli förkalkade och risken för hjärtinfarkt ökar. Utvidgning av aorta (aneurysm) förekommer också.

Njurar och urinvägar

Njursten är relativt vanligt liksom prostatasten hos män med sjukdomen. Stenarna är då svarta. Passage av prostatasten genom urinvägarna kan ge svår smärta.

Övrigt

Andningen kan påverkas om pigmentinlagringen finns i ledfästena runt bröstkorgen. Ansamling av pigment i ben och membran i inneröronen kan ge tinnitus och hörselnedsättning. Tänderna och slemhinnan i munnen får ibland en blåfärgad ton.

Diagnostik

Diagnosen ställs med hjälp av sjukdomshistoria och yttre tecken och fastställs genom att mäta halten av homogentisinsyra i urinen. Nivåerna av tyrosin i blodet är normala. Diagnosen kan bekräftas med DNA-analys.
I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Alkaptonuri kan inte botas men symtomen kan lindras och mycket kan göras för att kompensera för funktionsnedsättning. En tidig diagnos är viktig för att minska skador på leder och rygg samt för att behålla så mycket rörlighet som möjligt. Kontakt med en läkare specialiserad inom reumatologi rekommenderas.

Smärta och värk kan leda till att man undviker att använda den drabbade leden, vilket i sin tur ökar stelheten. Det är därför viktigt att behandla smärtan, och smärtlindrande läkemedel är, tillsammans med fysioterapi och annan lämplig fysisk träning, den viktigaste behandlingen. Elektrisk stimulering (så kallad TENS), ultraljud och värme kan också ge smärtlindring.

Med hjälp av fysioterapi kan musklerna töjas och stärkas och rörligheten upprätthållas. Simning och vattengymnastik är lämpliga träningsformer som inte belastar lederna. För att inte i onödan belasta lederna bör övervikt undvikas. Vid behov kan förändrade arbetssätt, anpassningar och hjälpmedel behövas för att vardagen ska fungera bättre. Även anpassning av bostad, bil och arbete kan bli aktuell.

Leder som ger svår värk kan behandlas med operation. Efter 55-årsåldern behöver de flesta med sjukdomen få någon led utbytt mot protes.

Efter 40-årsåldern bör hjärtat regelbundet kontrolleras av en hjärtspecialist (kardiolog) för att upptäcka aortautvidgning samt förkalkning av aorta, hjärtklaffar och kransartärer.

I 40-årsåldern är det också mer vanligt med komplikationer i urinvägar och prostata. Njurstenar och prostatastenar kan upptäckas med ultraljud eller datortomografi. De kan behöva avlägsnas kirurgiskt.

Hittills har det inte gått att förebygga eller behandla färgförändringarna i de olika vävnaderna i kroppen.

Tyrosin och fenylalanin-fattig diet minskar utsöndringen av homogentisinsyra och bromsar sjukdomens förlopp. Höga doser C-vitamin används ibland i syfte att minska oxidationen av homogentisinsyran, men har inte visat sig ge någon effekt på färgförändringar.

Nitisinon, ett läkemedel som har utvecklats i Sverige och används för att behandla tyrosinemi typ 1, bör prövas på personer med alkaptonuri. Nitisinon blockerar produktionen av homogentisinsyra från tyrosin och fenylalanin, och minskar därför nivåerna av homogentisinsyra i urinen med ungefär 95 procent. Behandlingen bör prövas även om en studie av personer med alkaptonuri och påtagliga artritsymtom inte kunde visa några effekter av nitisinonbehandlingen på muskel- eller ledfunktion. Det är dock möjligt att tidigt insatt behandling skulle kunna bromsa sjukdomens förlopp.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Det är viktigt med socialt och psykologiskt stöd.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord alkaptonuria.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord alkaptonuria.

Resurser på riks- och regionnivå

Reumatologiska kliniker vid läns- och regionsjukhus kan hjälpa till med råd, sjukgymnastik och lämplig smärtlindrande behandling.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. Vid centrumen finns expertteam för olika diagnoser och diagnosgrupper. Kontakta i första hand CSD i din region för att få vägledning, hänvisning och information. Länkar till respektive CSD finns under Kompetenscentrum ovanliga diagnoser.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om alkaptonuri.

Barn:

Göteborg:
Överläkare Annika Reims, Centrum för medfödda ämnesomsättningssjukdomar, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg, tel 031-343 40 00.

Vuxna:

Stockholm:
Specialistläkare/Med dr Mikael Oscarson, Patientområde Endokrinologi och Njurmedicin, och Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm, tel 08-517 700 00.

Docent Iva Gunnarson, reumatologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm, tel 08-517 700 00, e-post: iva.gunnarson@ki.se.

Göteborg:
Överläkare Dimitrios Chantzichristos, Metabol mottagning, Sektionen för endokrinologi-diabetes-metabolism, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post dimitrios.chantzichristos@vgregion.se.

Uppsala:
Docent, Överläkare Andreas Kindmark, Endokrinologi och Diabetes, Specialmedicin, Akademiska Sjukhuset, Uppsala. Tel 018-611 00 00, e-post andreas.kindmark@akademiska.se.

Lund:
Överläkare Karin Filipsson, Metabol mottagning i Lund, VE Endokrin, Skånes Universitetssjukhus, tel 046-17 59 07, karin.ah.filipsson@skane.se.

Analyser

Stockholm:
Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 714 40.

Göteborg:
Klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, tel 343 0170. Kontaktperson är överläkare Jorge Asin Cayuela, e-post jorge.asin.cayela@vgregion.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för sina medlemmar, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

Det finns ingen svensk förening för alkaptonuri. I Storbritannien finns Alkaptonuria society, www.akusociety.org.

Reumatikerförbundet, tel 08-505 805 00, e-post info@reumatikerforbundet.org, www.reumatikerforbundet.org.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser, tel 072-722 18 34, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se, verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.

För många ovanliga diagnoser finns det grupper i sociala medier där man kan få information och kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar/närstående.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord alkaptonuria.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området ovanliga/sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan laddas ner och skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Personliga berättelser om hur det är att leva med en ovanlig sjukdom och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbsidor (se under rubriken Intresseorganisationer). Även Nationella funktionen sällsynta diagnoser (www.nfsd.se) och Ågrenska (www.agrenska.se) har personliga berättelser och filmer på sina webbplatser, tillsammans med annan värdefull information.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.omim.org
Sökord: alkaptonuria

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116
Sökord: alkaptonuria

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net
Sökord: alkaptonuria

Litteratur

Christensen K, Manthorpe R. Alkaptonuria and ochronosis: a survey and 5 cases. Hum Hered 1983; 33: 140-144.

Garrod AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 1902; ii: 1616-1620.

La Du BN Jr. Are we ready to cure alkaptonuria? Am J Hum Genet 1998; 62: 765-767.

Perry MB, Suwannarat P, Furst GP, Gahl WA, Gerber LH. Musculosceletal findings and disability in alkaptonuria. J Rheumatol 2006; 33: 2280-2285.

Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murpey MD, Fitzpatrick DL et al. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med 2002; 346: 2111-2121.

Prasad C, Galbraith PA. Sir Archiblad Garrod and alkaptonuria - ‘story of metabolic genetics’. Clin Genet 2005; 68: 199-203.

Ranganath LR, Timmis OG, Gallagher JA. Progress in Alkaptonuria—are we near to an effective theraphy? J Inherit Metab Dis 2015; 38: 787.

Suwannarat P, O’Brink K, Perry MB, Sebring N, Bernardini I, Kaiser-Kupfer MI. Use of nitisinone in patients with alkaptonuria. Metabolism 2005; 54: 719-728.

Zatkova A. An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU) J Inherit Metab Dis 2011; 34: 1127.

Författare/granskare/redaktion

Den medicinska expert som skrivit det ursprungliga underlaget är överläkare Maria Sääf, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna i Stockholm.

Vid framtagningen av materialet har även docent Ulrika von Döbeln,Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm, medverkat.

Revideringen av materialet har gjorts av överläkare Dimitrios Chantzichristos, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser vid Göteborgs universitet har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

Publiceringsdatum: 2017-12-07
Version: 2.0

För frågor om texterna i databasen kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.sewww.ovanligadiagnoser.gu.se

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.