Svår alkoholabstinens (delirium tremens)

  • Tillstånd: Svår alkoholabstinens (delirium tremens)
  • Åtgärd: Klometiazol (Heminevrin)

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är att delirium tremens är ett allvarligt tillstånd, och att behandlingen kan vara livräddande. Det vetenskapliga stödet för klometiazol är sämre än för bensodiazepiner vid behandling av svår alkoholabstinens (delirium tremens), men det har god effekt enligt prioriteringsgruppens bedömning.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Delirium tremens är en av de så kallade abstinenskomplikationerna vid alkoholberoende, och manifesterar sig typiskt två till tre dygn in i abstinensen hos patienter med omfattande alkoholkonsumtion och svår abstinens i övrigt. Vid ett delirium tremens tillkommer – utöver redan befintliga symtom på alkoholabstinens – en symtombild med svår konfusion, ofta hallucinatoriska upplevelser och inte sällan agitation, tillsammans med svåra vegetativa symtom i form av takykardi, hypertension, svettningar och vätskeförluster.

Delirium tremens har tidigare varit förknippat med en betydande mortalitet som har uppgetts vara 20 procent eller till och med högre i äldre material [1], men med modern diagnostik och behandling torde mortaliteten kunna vara nära noll [2].

Klometiazol är ett av de preparat som har använts, och fortfarande används, i behandlingen av alkoholabstinens. Det har tidigt konstaterats att preparatet ska vara förbehållet inneliggande vård och endast ges i avgränsad abstinensfas [3]. Preparatet togs fram i Frankrike på 50-talet och är ett derivat av vitaminet tiamin (vitamin B1) som i effekt skiljer sig helt från grundsubstansen: klometiazol potentierar både GABA-systemet och glycin-systemet och ger en sederande effekt. Klometiazol anses sakna aktiva metaboliter och har kort halveringstid och därmed låg ackumulationsrisk, samt anses ha en låg levertoxicitet och i teorin möjligen också leverskyddande effekter [3].

Det fåtal av randomiserade kontrollerade studier som finns för klometiazol står i viss kontrast till den litteratur som framställer klometiazol som ett höggradigt effektivt preparat och i många fall ett förstahandsval i behandling av alkoholabstinens och delirium tremens [3–5]. En stor del av stödet för klometiazol i litteraturen vilar på retrospektiva studier. Det finns en betydande erfarenhet av preparatet i Tyskland och i Skandinavien. I USA har preparatet aldrig använts och till skillnad från review-artiklar och liknande från Europa tas preparatet ofta inte upp i motsvarande typ av publikationer från USA [6].

Vilken effekt har åtgärden?

  • Vid delirium tremens tycks klometiazol minska dödligheten jämfört med så kallat icke korstoleranta farmaka, det vill säga jämfört med behandling utan klometiazol eller liknande preparat (begränsat vetenskapligt underlag).
  • Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av klometiazol på abstinenssymtom jämfört med klorazepat.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

I litteraturen diskuteras framför allt risken för andningsdepression och ökad sekretion i luftvägarna. Detta har beskrivits vara skälet till att preparatet ska förbehållas patienter i abstinensbehandling i slutenvård [3, 7]. Riskerna för andningsdepression har också diskuterats, och argument har framförts för att risken inte är så stor som befarat när behandlingen ges i strikt slutenvård som det handlar om här [8].

I den aktuella studien rapporteras ett fall av lungödem i klometiazol-gruppen och – hos en patient med malign sjukdom och dåligt allmäntillstånd – ett fall av andningsdepression. Dock rapporterades också flera andra komplikationer i båda grupperna, och det är inte tydligt om de härrör från läkemedelsbehandlingen eller från det mycket allvarliga sjukdomstillstånd som behandlades (till exempel debuterade tillståndet för närmare hälften av patienterna med ett krampanfall och symtombilden är generellt sett allvarlig).

Vilka studier ingår i granskningen?

Med tanke på allvarlighetsgraden av delirium tremens är det rimligt att granska även studier som jämför klometiazol med någon annan substans, då placebo-kontrollerade studier knappast är möjliga att genomföra. Någon placebo-kontrollerad studie har inte heller återfunnits. I Mayo-Smith med fleras systematiska översikt över behandling av delirium tremens från 2004 återfanns inte någon studie som använde klometiazol som interventions- eller kontrollgrupp [9]. Vid manuell sökning utgående från olika publikationer om delirium tremens återfanns en tyskspråkig artikel från 1992, publicerad i en tysk tidskrift. I studien jämförs klometiazol i en öppen design med klorazepat. I studien anges klometiazol som rådande standardbehandling, och studien syftar till att pröva om en bensodiazepin uppnår samma effekt som klometiazol vid delirium tremens.

Klorazepat tillhör bensodiazepin-gruppen men har inte funnits i Sverige på många år – den beredning som senast var aktuell avregistrerades på 90-talet. Den öppna designen i studien innebär också att patienter för vilka klometiazol betraktades som kontraindicerat (lungsjukdom, detta motiveras inte närmare) allokerades till klorazepat-gruppen. Artikeln analyserar flera olika utfallsvariabler såsom symtom, behov av tilläggsmedicinering och komplikationer, och inga signifikanta skillnader identifieras. Slutsatsen av studien är att klorazepat kan användas som ett likvärdigt alternativ till klometiazol [10]. Med hänsyn till studiedesign bedöms dock evidensstyrkan vara otillräcklig, vilket innebär att det inte går att dra någon slutsats utifrån det vetenskapliga underlaget.

En omfattande litteratursökning har gjorts för att identifiera litteratur med annan studiedesign än kontrollerade, prospektiva studier. Det har funnits ett relativt stort antal sådana publikationer med fokus på klometiazol-behandling vid delirium tremens. Här redovisas de publikationer som i review-artikeln av Majumdar från 1985 tabellerades som ”important clinical trials (1961–1989) on chlormethiazole” och som avser behandling av delirium tremens, och som redovisar de centrala mått som har sammanfattats ovan (mortalitet och duration av delirium tremens), samt artiklar som därutöver har identifierats i en Pubmed-sökning med sökorden ”chlormethaizole AND delirium” med ”clinical trials” som begränsande faktor i sökningen. Detta har resulterat i ytterligare sex publikationer, som samtliga är retrospektiva och involverar någon form av jämförelse med andra preparat eller med läkemedelsfri behandling.

Ett flertal retrospektiva studier uppvisar resultat som klart talar till klometiazols fördel i förhållande till behandling utan korstoleranta farmaka. Dessa artiklar visar betydande fördelar med klometiazol avseende mortalitet och, i lägre grad, duration av delirium tremens.

Saknas någon information i studierna?

Avseende den av de ovanstående studierna som är kontrollerad och prospektiv (Casparis studie), så är denna relativt liten. Exakta data saknas för flera effektmått men det framgår tydligt att skillnaderna inte är statistiskt signifikanta. Dessutom saknas dosangivelser, då doseringen av klorazepam anges tydligt i mg men för klometiazol endast i ml. Det har sannolikt ansetts allmänt känt i Tyskland vilken koncentration injektionsberedningen av klometiazol hade, men det går inte att i dag säkert anta att den är densamma som då studien utfördes.

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden vid det specifika tillståndet.

Referenser

  1. Thompson, WL, Johnson, AD, Maddrey, WL. Diazepam and paraldehyde for treatment of severe delirium tremens. A controlled trial. Annals of internal medicine. 1975; 82(2):175-80.
  2. McKeon, A, Frye, MA, Delanty, N. The alcohol withdrawal syndrome. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2008; 79(8):854-62.
  3. Majumdar, SK. Chlormethiazole: current status in the treatment of the acute ethanol withdrawal syndrome. Drug and alcohol dependence. 1991; 27(3):201-7.
  4. Morgan, MY. The management of alcohol withdrawal using chlormethiazole. Alcohol Alcohol. 1995; 30(6):771-4.
  5. Shaw, GK. Chlormethiazole in the management of alcohol withdrawal. Acta psychiatrica Scandinavica Supplementum. 1986; 329:162-6.
  6. Kosten, TR, O'Connor, PG. Management of drug and alcohol withdrawal. The New England journal of medicine. 2003; 348(18):1786-95.
  7. Läkemedelsverket. Behandling vid alkoholabstinens – ny rekommendation. Läkemedelsverket. 2010.
  8. Scott, DB. Chlormethiazole and treatment of delirium tremens. BMJ (Clinical research ed). 1989; 298(6675):751.
  9. Mayo-Smith, MF, Beecher, LH, Fischer, TL, Gorelick, DA, Guillaume, JL, Hill, A, et al. Management of alcohol withdrawal delirium. An evidence-based practice guideline. Archives of internal medicine. 2004; 164(13):1405-12.
  10. Caspari, D, Wappler, M, Bellaire, W. [Treatment of delirium tremens--a comparison between clomethiazole and clorazepate with reference to effectiveness and rate of side effects]. Psychiatrische Praxis. 1992; 19(1):23-7.

Arbetsdokument

Läkemedelsbehandling

 

Kontakt

Stefan Brené
075-247 30 00