Långvarigt bruk av bensodiazepiner i hög dos där utsättning på sedvanligt sätt inte varit möjligt

  • Tillstånd: Långvarigt bruk av bensodiazepiner i hög dos där utsättning på sedvanligt sätt inte varit möjligt
  • Åtgärd: Flumazenil

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är otillräckligt och att kliniska prövningar pågår.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Bensodiazepiner är en grupp lugnande och sömngivande läkemedel som främst förskrivs som behandling mot ångestsjukdomar och sömnstörningar. De förekommer också som missbrukspreparat på den illegala marknaden. Bensodiazepinberoende diagnostiseras inom sjukvården enligt WHO:s International Classification of Diseases (ICD), men de kriterier som vanligtvis används är de som anges i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), som publiceras av American Psychiatric Association (APA). Abstinensbesvär vid försök till utsättning efter en längre tids regelbundet bruk (fyra till sex veckor eller mer) är dock vanligt, utan att övriga kriterier för beroende nödvändigtvis föreligger, och patienter kan därför behöva hjälp med nedtrappning även efter lång tids behandling, utan faktisk beroendeutveckling. Abstinensperioden är ofta långvarig, från veckor till månader. Det föreligger även risk för allvarliga abstinenskomplikationer, bland annat delirium tremens och epileptiska anfall, särskilt vid längre tids högdosanvändning [1, 2].

Flumazenil är en bensodiazepinantagonist, det vill säga ett ämne som blockerar bensodiazepiners effekt i hjärnan. Flumazenil används främst som motgift vid bensodiazepinöverdos eller för att reversera effekterna av bensodiazepiner efter generell anestesi [3]. Flumazenil kan inducera eller öka abstinensbesvär efter användning av bensodiazepiner i låga till normala doser [4]. Resultat från studier på patienter som använt bensodiazepiner i höga doser under längre tid tyder dock på att behandling med flumazenil istället minskar abstinensbesvären i denna grupp [5]. Detta antas bland annat bero på att långtidsbehandling med bensodiazepiner inducerar en förändring i bensodiazepinreceptorn, så att den fungerar mer som en invers agonist, och att flumazenil återställer bensodiazepinreceptorns funktion [6].

Vilken effekt har åtgärden?

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av behandling med flumazenil

  • på andelen patienter som blir bensodiazepinfria jämfört med oxazepamnedtrappning (otillräckligt vetenskapligt underlag)
  • på abstinensbesvär jämfört med placebo (otillräckligt vetenskapligt underlag).

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Det saknas information i studierna om oönskade effekter.

Resultat från andra studier tyder dock på att flumazenil kan öka abstinensbesvären istället för att minska dem [4] samt att flumazenil kan inducera panikattacker [7]. Flumazenil kan även öka risken för epileptiska anfall i samband med bensodiazepinabstinens [8].

Biverkningar av flumazenil som rapporteras som ”vanliga” eller ”mycket vanliga” i FASS inkluderar allergiska reaktioner, hyperventilering, störningar i talförmågan, upprördhet, känslomässig instabilitet, sömnproblem, trötthet, yrsel, huvudvärk, skakningar, muntorrhet, obehagliga hudförnimmelser, dubbelseende, rinnande ögon, svettning, blodtryckssänkning och hicka (www.fass.se).

Vilka studier ingår i granskningen?

Behandling med flumazenil vid högdosberoende av bensodiazepiner har studerats i en randomiserad, kontrollerad studie [6]. Studien inkluderade 50 patienter, varav 40 patienter för den aktuella frågeställningen. Uppföljningstiden var 30 dagar efter påbörjad behandling. I studien ökade behandling med flumazenil andelen patienter som var bensodiazepinfria tre veckor efter avslutad behandling med 30 procentenheter jämfört med oxazepamnedtrappning. Författarna anger i artikeln att denna skillnad var signifikant, men har använt sig av ett felaktigt signifikanstest (ANOVA). Vid signifikanstest med Fishers exakta test (chi square) blir skillnaden inte signifikant. Evidensstyrkan bedöms dessutom som otillräcklig, på grund av oprecisa data, bristande studiekvalitet och viss osäkerhet gällande överförbarhet, vilket innebar att ingen slutsats kan dras.

I studien mättes även abstinensbesvär (självskattning samt bedömarskattning) och craving (VAS-skala). Interventionsgruppen hade signifikant lägre medelvärden för både självskattade och bedömarskattade abstinensbesvär samt craving jämfört med kontrollgruppen. Dessa effektmått redovisas dock inte på ett sätt som möjliggör vidare beräkningar och har därför inte tabellerats eller evidensgraderats. Det är således möjligt att flumazenil minskar abstinensbesvär och craving vid bensodiazepinberoende, men ytterligare studier behövs för att effekten ska kunna bedömas.

Saknas någon information i studierna?

Endast en randomiserad, kontrollerad studie har hittats, med mycket kort uppföljningstid. Det saknas således studier med längre uppföljningstid än 30 dagar.

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden vid det specifika tillståndet.

Referenser

  1. Hu, X. Benzodiazepine withdrawal seizures and management. The Journal of the Oklahoma State Medical Association. 2011; 104(2):62-5.
  2. Lader, M. Benzodiazepines revisited--will we ever learn? Addiction (Abingdon, England). 2011; 106(12):2086-109.
  3. Brogden, RN, Goa, KL. Flumazenil. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as a benzodiazepine antagonist. Drugs. 1991; 42(6):1061-89.
  4. Mintzer, MZ, Stoller, KB, Griffiths, RR. A controlled study of flumazenil-precipitated withdrawal in chronic low-dose benzodiazepine users. Psychopharmacology. 1999; 147(2):200-9.
  5. Gerra, G, Marcato, A, Caccavari, R, Fertonani-Affini, G, Fontanesi, B, Zaimovic, A, et al. Effectiveness of flumazenil (RO 15-1788) in the treatment of benzodiazepine withdrawal. Current Therapeutic Research. 1993; 54(5):580-7.
  6. Gerra, G, Zaimovic, A, Giusti, F, Moi, G, Brewer, C. Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: a randomized, placebo-controlled study. Addiction biology. 2002; 7(4):385-95.
  7. Bernik, MA, Gorenstein, C, Vieira Filho, AH. Stressful reactions and panic attacks induced by flumazenil in chronic benzodiazepine users. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 1998; 12(2):146-50.
  8. Lugoboni, F, Faccini, M, Quaglio, GL, Albiero, A, Casari, R, Pajusco, B. Intravenous flumazenil infusion to treat benzodiazepine dependence should be performed in the inpatient clinical setting for high risk of seizure. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2011; 25(6):848-9.

Arbetsdokument

Läkemedelsbehandling

 

Kontakt

Grethe Fochsen
075-247 31 40