Alkoholabstinens med risk för abstinensepilepsi och delirium tremens

  • Tillstånd: Alkoholabstinens med risk för abstinensepilepsi och delirium tremens
  • Åtgärd: Klometiazol (Heminevrin)

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är att klometiazol är väl beprövat och ger likvärdig effekt på risk för abstinensepilepsi som bensodiazepiner vid behandling av alkoholabstinens med risk för abstinensepilepsi och delirium tremens. Det kan dock ge en ökad risk för andningsdepression och ökad sekretion i luftvägarna.

Kommentar: Klometiazol bör därför vara förbehållet inneliggande vård och endast ges i avgränsad abstinensfas.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Alkoholabstinens är ett tillstånd som inträder när en längre tids omfattande alkoholintag upphör, i allmänhet hos alkoholberoende personer. Tillståndet innebär dels en rad symtom och kliniska manifestationer (oro, ångest, tremor, takykardi, hypertension, sömnsvårigheterdels risk för framför allt två abstinenskomplikationer [1]: abstinensepilepsi [2] och delirium tremens [3]. Alkoholabstinens är ett i många fall obehagligt och potentiellt allvarligt tillstånd. Behandlingsmålen får anses vara symtomlindring avseende abstinenssymtom och prevention av de båda abstinenskomplikationerna.

I Sverige har behandlingsevidensen för läkemedelsbehandling sammanfattats – förutom i föregående upplaga av nationella riktlinjer – i SBU-rapporten 2001 [4] och i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation [5].

Denna granskning sammanfattar stödet för prevention av abstinensepilepsi och delirium tremens med ett av de preparat som förekommer i behandling av alkoholabstinens: klometiazol. Klometiazol togs fram i Frankrike på 50-talet och är ett derivat av vitaminet tiamin (vitamin B1) som i effekt skiljer sig helt från grundsubstansen; klometiazol potentierar både GABA-systemet och glycin-systemet och ger en sederande effekt. Klometiazol anses sakna aktiva metaboliter och har kort halveringstid och därmed låg ackumulationsrisk, samt anses ha en låg levertoxicitet och i teorin möjligen också leverskyddande effekter. Det har tidigt konstaterats att preparatet ska vara förbehållet inneliggande vård och endast ges i avgränsad abstinensfas [6].

Det fåtal av randomiserade kontrollerade studier som finns för klometiazol står i viss kontrast till den litteratur som framställer klometiazol som ett höggradigt effektivt preparat och i många fall ett förstahandsval i behandling av alkoholabstinens [6–8]. En stor del av stödet för klometiazol i litteraturen vilar på retrospektiva studier. Det finns en betydande erfarenhet av preparatet i Tyskland och i Skandinavien. I USA har preparatet aldrig använts, och till skillnad från i review-artiklar och liknande från Europa tas preparatet ofta inte upp i motsvarande typ av publikationer från USA [9].

Trots att klometiazol har genomgått relativt få randomiserade placebo-kontrollerade studier är den vetenskapliga litteraturen kring preparatet relativt omfattande, men bygger till stor del på kliniska observationer. Dess roll i detta sammanhang har dock gjort att preparatet förekommer som kontrollgrupp i studier av nyare preparat, där klometiazol framstår som den standardbehandling man jämför det nya preparatet med [10], till och med i en studie av en bensodiazepin för alkoholabstinens [11].

Vilken effekt har åtgärden?

  • Vid alkoholabstinens är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att bedöma effekten av klometiazol på risk för abstinensepilepsi jämfört med placebo och bensodiazepiner.
  • Vid alkoholabstinens tycks effekten av klometiazol på risk för delirium tremens inte vara skild från effekten av bensodiazepiner (begränsat vetenskapligt underlag).
  • Vid alkoholabstinens tycks effekten av klometiazol på risk för delirium tremens vara bättre än effekten av så kallad icke-korstolerant farmaka (begränsat vetenskapligt underlag).
  • Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av klometiazol på risk för abstinensepilepsi vid alkoholabstinens jämfört med placebo.
  • Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av klometiazol på risk för abstinensepilepsi vid alkoholabstinens jämfört med bensodiazepiner.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

I litteraturen diskuteras framför allt risken för andningsdepression och ökad sekretion i luftvägarna. Detta har beskrivits vara skälet till att preparatet ska förbehållas patienter i abstinensbehandling i slutenvård [5, 6]. Riskerna för andningsdepression i slutenvårdsavgiftning har också diskuterats, och argument har framförts för att risken inte är så stor som befarat [12].

Beroendeutveckling har beskrivits för klometiazol och är naturligtvis helt förenlig med preparatets verkningsmekanism och korstolerans med alkohol, men risken för beroendeutveckling torde vara av liten relevans i en kortvarig och avgränsad abstinensbehandling [13].

Vilka studier ingår i granskningen?

Studier har granskats som jämfört klometiazol med placebo avseende prevention av abstinensepilepsi och delirium tremens. Då detta underlag blir tämligen begränsat har en ytterligare granskning gjorts av studier som jämför klometiazol med bensodiazepiner. Det har inte bedömts kliniskt meningsfullt att redovisa studier där klometiazol utgör kontroll i kliniska prövningar av andra preparat än bensodiazepiner (till exempel GHB, antiepileptika eller klonidin).

Klometiazol i jämförelse med placebo:

Inga kontrollerade studier har återfunnits som jämför klometiazol med placebo avseende prevention av delirium tremens. Vad gäller prevention av abstinensepilepsi har inga systematiska översikter återfunnits, men efter omfattande litteratursökning, inklusive manuell sådan via andra artiklar, har två randomiserade kontrollerade studier identifierats som redovisar förekomsten av abstinensepilepsi. Övriga placebo-kontrollerade studier av klometiazol [14–17] anger inte förekomsten av abstinensepilepsianfall, och intrycket är att dessa är noll i båda relevanta grupper.

Den ena granskade studien inkluderade 30 personer jämnt fördelade på klometiazol, amobarbital och placebo [18]. I placebo-gruppen inträffade ett anfall och inget anfall inträffade i klometiazol-gruppen. Den andra studien inkluderade patienter till behandling med tiaprid, klometiazol eller placebo [19]. En komplikation i den studien är att intaget till placebo-gruppen bröts efter nio inkluderade patienter, då tre patienter hade fått epilepsianfall och alla tre efter brytande av koden visade sig ingå i placebo-gruppen. Därmed hade tre av nio patienter i placebo-gruppen fått ett anfall, och vid studiens slut motsvarades det av endast en av 29 patienter i klometiazol-gruppen.

Det kan diskuteras huruvida resultaten går att använda, då placebo-gruppen var avsedd att vara betydligt större. Dessutom hade fyra personer i klometiazol-gruppen också behandling med antiepileptikum på grund av tidigare anfall, och det går inte att utesluta att detta har påverkat resultatet. Studien inkluderades i en Cochrane-review som studerade prevention av abstinensepilepsi för antiepileptika som grupp [20], men inkluderades exempelvis inte i SBU-rapporten 2001 [4]. Här inkluderas studien i granskningen, men den sammantagna bedömningen av de två studierna är att det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av klometiazol på risken för abstinensanfall jämfört med placebo.

Klometiazol i jämförelse med bensodiazepiner:

En systematisk översikt återfanns där klometiazol jämfördes med bensodiazepiner i två kontrollerade studier som fanns sammanfattade där [20]. Därutöver har omfattande litteratursökningar gjorts, review-artiklar och andra sammanfattningar har lästs igenom och en kompletterande fritextsökning har genomförts på PubMed. Detta har emellertid endast resulterat i en studie som är nyare än den systematiska översikten och som i likhet med denna jämför klometiazol med ett preparat ur bensodiazepingruppen (klonazepam) [11]. I granskningen ingår inte sådana studier som jämför klometiazol med preparat som inte har bedömts ha en klinisk relevans för behandling av alkoholabstinens, såsom till exempel en studie som uppvisar klart sämre effekt med klonidin än med klometiazol [21].

I den systematiska översikten [20] ingår två studier: en dubbel-blind jämförelse mellan klometiazol och alprazolam [22] och en öppen randomiserad studie som jämförde klometiazol med diazepam (men även med en kombination av tiaprid och karbamazepin som har bedömts ha lägre relevans för den aktuella jämförelsen) [23]. Totalt omfattar studierna 155 deltagare i klometiazol- och bensodiazepingrupperna tillsammans. I studierna inträffade endast ett anfall av abstinensepilepsi, i bensodiazepingruppen i den ena studien. Den nyare studien [11] var inte randomiserad i egentlig mening, och samtliga patienter med hög risk för epilepsianfall hamnade i bensodiazepingruppen. Trots detta inträffade dock inga epilepsianfall i någon av grupperna. Sammantaget bedöms det vetenskapliga underlaget vara otillräckligt för att bedöma effekten av klometiazol på risken för abstinensanfall jämfört med bensodiazepiner.

Sammanfattningsvis försvåras bedömningen av den eventuella epilepsiförebyggande effekten hos klometiazol i hög grad av ett power-problem. De flesta av de ovanstående studierna har inte varit designade för att mäta förekomsten av en så här relativt ovanlig händelse.

Vad gäller delirium tremens finns ingen systematisk översikt för denna specifika jämförelse, däremot finns en översikt [20]som jämför antiepileptika som grupp (där inkluderade man klometiazol) med andra preparat. Två studier [23, 24] har hämtats från denna översikt. Därutöver inkluderas en studie som är nyare än den systematiska översikten och som jämför klometiazol med ett preparat ur bensodiazepingruppen (klonazepam [11]. De tre kontrollerade studierna visar att effekten av klometiazol för prevention av delirium tremens inte är signifikant skild från effekten av bensodiazepiner.

Även en studie med icke-experimentell design har inkluderats [25]. Denna studie är från Sverige och undersöker förekomsten av delirium tremens i förhållande till vilken medicinering som har använts mot alkoholabstinens på respektive avdelning. Här har perioder med klometiazol som standardmedicinering jämförts med perioden där icke-korstoleranta farmaka (karbamazepin, med eller utan tillägg av neuroleptika) användes som standardmedicinering. Studien visar en påfallande ökning i antalet fall av delirium tremens när klometiazol togs bort och ersattes med icke-korstoleranta preparat. Därefter minskade åter fallen då klometiazol återinfördes.

Saknas någon information i studierna?

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden vid det specifika tillståndet.

Referenser

  1. McKeon, A, Frye, MA, Delanty, N. The alcohol withdrawal syndrome. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2008; 79(8):854-62.
  2. Hughes, JR. Alcohol withdrawal seizures. Epilepsy & behavior : E&B. 2009; 15(2):92-7.
  3. DeBellis, R, Smith, BS, Choi, S, Malloy, M. Management of delirium tremens. Journal of intensive care medicine. 2005; 20(3):164-73.
  4. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Behandling av alkohol- och narkotikaproblem: en evidensbaserad kunskapssammanställning. Vol. 1. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2001.
  5. Läkemedelsverket. Behandling vid alkoholabstinens – ny rekommendation. Läkemedelsverket. 2010.
  6. Majumdar, SK. Chlormethiazole: current status in the treatment of the acute ethanol withdrawal syndrome. Drug and alcohol dependence. 1991; 27(3):201-7.
  7. Morgan, MY. The management of alcohol withdrawal using chlormethiazole. Alcohol Alcohol. 1995; 30(6):771-4.
  8. Shaw, GK. Chlormethiazole in the management of alcohol withdrawal. Acta psychiatrica Scandinavica Supplementum. 1986; 329:162-6.
  9. Kosten, TR, O'Connor, PG. Management of drug and alcohol withdrawal. The New England journal of medicine. 2003; 348(18):1786-95.
  10. Nimmerrichter, AA, Walter, H, Gutierrez-Lobos, KE, Lesch, OM. Double-blind controlled trial of gamma-hydroxybutyrate and clomethiazole in the treatment of alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol. 2002; 37(1):67-73.
  11. Bonnet, U, Lensing, M, Specka, M, Scherbaum, N. Comparison of two oral symptom-triggered pharmacological inpatient treatments of acute alcohol withdrawal: clomethiazole vs. clonazepam. Alcohol Alcohol. 2011; 46(1):68-73.
  12. Scott, DB. Chlormethiazole and treatment of delirium tremens. BMJ (Clinical research ed). 1989; 298(6675):751.
  13. Glatt, MM. Chlormethiazole addiction. British medical journal. 1978; 2(6141):894-5.
  14. Burroughs, AK, Morgan, MY, Sherlock, S. Double-blind controlled trial of bromocriptine, chlordiazepoxide and chlormethiazole for alcohol withdrawal symptoms. Alcohol Alcohol. 1985; 20(3):263-71.
  15. Frecker, RC, Shaw, JM, Zilm, DH, Jacob, MS, Sellers, EM, Degani, N. Nonpharmacological supportive care compared to chlormethiazole infusion in the management of severe acute alcohol withdrawal. Journal of clinical psychopharmacology. 1982; 2(4):277-80.
  16. Gann, H, Feige, B, Cloot, O, Van Wasen, H, Zinzgraf, D, Hohagen, F, et al. Polysomnography during withdrawal with clomethiazole or placebo in alcohol dependent patients--a double-blind and randomized study. Pharmacopsychiatry. 2004; 37(5):228-35.
  17. Glatt, MM, George, HR, Frisch, EP. Evaluation of chlormethiazole in treatment for alcohol withdrawal syndrome. Results of a controlled trial. Acta psychiatrica Scandinavica Supplementum. 1966; 192:121-37.
  18. Harfst, MJ, Greene, JG, Lassae, FG. Controlled trial comparing amobarbital and clomethiazole in alcohol withdrawal symptoms. Quarterly journal of studies on alcohol. 1967; 28(4):641-8.
  19. Murphy, DJ, Shaw, GK, Clarke, I. Tiapride and chlormethiazole in alcohol withdrawal: A double-blind trial. Alcohol and Alcoholism. 1983; 18(3):227-37.
  20. Minozzi, S, Amato, L, Vecchi, S, Davoli, M. Anticonvulsants for alcohol withdrawal. The Cochrane database of systematic reviews. 2010; (3):CD005064.
  21. Robinson, BJ, Robinson, GM, Maling, TJ, Johnson, RH. Is clonidine useful in the treatment of alcohol withdrawal? Alcoholism, clinical and experimental research. 1989; 13(1):95-8.
  22. Tubridy, P. Alprazolam versus chlormethiazole in acute alcohol withdrawal. Br J Addict. 1988; 83(5):581-5.
  23. Lucht, M, Kuehn, KU, Armbruster, J, Abraham, G, Gaensicke, M, Barnow, S, et al. Alcohol withdrawal treatment in intoxicated vs non-intoxicated patients: a controlled open-label study with tiapride/carbamazepine, clomethiazole and diazepam. Alcohol Alcohol. 2003; 38(2):168-75.
  24. McGrath, SD. A controlled trial of chlormethiazole and chlordiazepoxide in the treatment of the acute withdrawal phase of alcoholism. The British journal of addiction to alcohol and other drugs. 1975; 70 Suppl 1:81-90.
  25. Pålsson, A. The efficacy of early chlormethiazole medication in the prevention of delirium tremens. A retrospective study of the outcome of different drug treatment strategies at the Helsingborg psychiatric clinics, 1975-1980. Acta psychiatrica Scandinavica Supplementum. 1986; 329:140-5.

Arbetsdokument

Läkemedelsbehandling

 

Kontakt

Grethe Fochsen
075-247 31 40