Alkoholabstinens

  • Tillstånd: Alkoholabstinens
  • Åtgärd: Klometiazol (Heminevrin)

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är att klometiazol är väl beprövat och har likvärdig effekt på abstinenssymtom med bensodiazepiner. Klometiazol kan dock ge en ökad risk för andningsdepression och ökad sekretion i luftvägarna.

Kommentar: Klometiazol bör därför vara förbehållet inneliggande vård och endast ges i avgränsad abstinensfas.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Alkoholabstinens är ett tillstånd som inträder när en längre tids omfattande alkoholintag upphör, i allmänhet hos alkoholberoende personer. Tillståndet innebär dels en rad symtom och kliniska manifestationer (oro, ångest, tremor, takykardi, hypertension, sömnsvårigheter), dels risk för framför allt två abstinenskomplikationer [1], abstinensepilepsi [2] och delirium tremens [3]. Alkoholabstinens är ett i många fall obehagligt och potentiellt allvarligt tillstånd. Behandlingsmålen får anses vara symtomlindring avseende abstinenssymtom och prevention av de båda abstinenskomplikationerna. I Sverige har behandlingsevidensen för läkemedelsbehandling sammanfattats – förutom i föregående upplaga av nationella riktlinjer – i SBU-rapporten 2001 [4] och i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation [5].

Klometiazol är ett av de preparat som har använts, och fortfarande används, i behandlingen av alkoholabstinens. Det har tidigt konstaterats att preparatet ska vara förbehållet inneliggande vård och endast ges i avgränsad abstinensfas [6]. Preparatet togs fram i Frankrike på 50-talet och är ett derivat av vitaminet tiamin (vitamin B1) som i effekt skiljer sig helt från grundsubstansen: klometiazol potentierar både GABA-systemet och glycin-systemet och ger en sederande effekt. Klometiazol anses sakna aktiva metaboliter och har kort halveringstid och därmed låg ackumulationsrisk, samt anses ha en låg levertoxicitet och i teorin möjligen också leverskyddande effekter [6].

Det fåtal av randomiserade kontrollerade studier som finns för klometiazol står i viss kontrast till den litteratur som framställer klometiazol som ett höggradigt effektivt preparat och i många fall ett förstahandsval i behandling av alkoholabstinens [6–8]. En stor del av stödet för klometiazol i litteraturen vilar på retrospektiva studier. Det finns en betydande erfarenhet av preparatet i Tyskland och i Skandinavien. I USA har preparatet aldrig använts och till skillnad från i review-artiklar och liknande från Europa tas preparatet ofta inte upp i motsvarande typ av publikationer från USA [9].

Trots att klometiazol har genomgått relativt få randomiserade placebo-kontrollerade studier är den vetenskapliga litteraturen om preparatet relativt omfattande, men bygger till stor del på kliniska observationer och retrospektiva studier. Dess roll i detta sammanhang har dock gjort att preparatet förekommer som kontrollgrupp i studier av nyare preparat, där klometiazol framstår som den standardbehandling man jämför det nya preparatet med [10], till och med i en studie av en bensodiazepin för alkoholabstinens [11].

Vilken effekt har åtgärden?

  • Vid alkoholabstinens tycks klometiazol ge signifikant bättre effekt än placebo på läkar- och patientskattade abstinenssymtom (begränsat vetenskapligt underlag).
  • Vid alkoholabstinens ger klometiazol likvärdig effekt på abstinenssymtom med bensodiazepiner (måttligt starkt vetenskapligt underlag).

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

I litteraturen diskuteras framför allt risken för andningsdepression och ökad sekretion i luftvägarna. Detta har beskrivits vara skälet till att preparatet ska förbehållas patienter i abstinensbehandling i slutenvård [5, 6]. Riskerna för andningsdepression i slutenvårdsavgiftning har också diskuterats, och argument har framförts för att risken inte är så stor som befarat [12].

Beroendeutveckling har beskrivits för klometiazol och är naturligtvis helt förenlig med preparatets verkningsmekanism och korstolerans med alkohol, men risken för beroendeutveckling torde vara av liten relevans i en kortvarig och avgränsad abstinensbehandling [13].

Vilka studier ingår i granskningen?

Klometiazol i jämförelse med placebo:

I granskningen ingår en systematisk översikt [14] som i jämförelse mellan klometiazol och placebo endast analyserar drop-out från abstinensbehandling, där ingen skillnad kunde ses. I den översikten ingår två kontrollerade studier som på andra effektmått ingår i denna granskning [13, 15], samt Gann med fleras studie [16] som främst studerar sömnmönster och som kommenteras nedan.

Glatts studie från 1966 [17] är i det här sammanhanget relativt stor (N = 97) och jämför klometiazol med placebo. Studien visar flera utfallsparametrar som tydligt talar till fördel för klometiazol i jämförelse med placebo, men studien anger något förenklade effektmått, såsom dikotoma mått på behandlingsframgång enligt läkarbedömning respektive patientens egen uppfattning. Effektstorlekarna är dock påtagligt stora för dessa mått. Signifikant effekt visas också för depressiva symtom (hos patienter som inte har detta vid baslinje), men måttet är dåligt definierat och kan inte anses helt specifikt för alkoholabstinensen.

Burroughs studie från 1985 [15] är mindre, och gör två separata analyser för patienter med svåra respektive mildare abstinenssymtom. För patienter med svåra symtom finns ingen placebo-grupp. De analyser som granskas här avser därför endast patienter med milda symtom och som jämför klometiazol och placebo. Andelen som svarar på behandlingen (definierat som att inga komplikationer sker och att symtomen inte försämras) är påtagligt större i den behandlade gruppen, men i ett litet material. Det vetenskapliga underlaget bedöms därför som otillräckligt.

Därutöver har ytterligare en placebo-kontrollerad studie återfunnits [18]. Studien analyserar abstinenssymtom vid behandling med klometiazol, placebo och ett barbiturat, men studien är liten (tio personer i varje grupp) och skillnaderna mellan klometiazol och placebo är något paradoxalt divergerande. Blodtryck och sömn svarar väl på behandlingen till skillnad från pulsen, och fynden är svårvärderade. Studien har ovan inte bedömts med hjälp av GRADE då fynden i strikt mening går i olika riktning för olika symtom, och även om två parametrar förbättras av behandlingen får det vetenskapliga stödet från den studien anses vara begränsat.

I granskningen ingår också Frecker med fleras studie [19] där alkoholabstinens hos fem patienter initialt behandlas med placebo och därefter med klometiazol. Studien analyserar endast de första timmarna av abstinensen och just detta har ifrågasatts i senare litteratur på grund av att den inte inkluderar hela abstinensen och framför allt inte följer patienterna tills abstinensen kulminerar och ger komplikationer [8]. Studien redovisas i granskningen ovan, men det redovisas inga signifikansberäkningar som kan ligga till grund för en rekommendation. Studien har därför inte heller ingått i GRADE-bedömningen.

Ytterligare en placebo-kontrollerad studie av klometiazol har genomförts [16]. Studiens effektmått är sömnmönster under abstinensfas, mätt med polysomnografi, och där huvudfyndet är att klometiazol-gruppens sömnmönster var mer påverkat, att REM-sömnen minskades av klometiazol och ökade igen efter utsättning av preparatet. Skillnaderna är dock inte längre signifikanta efter kontroll för alkoholkonsumtion. I studien nämns en ”tendens” till ökade abstinenssymtom i klometiazol-gruppen jämfört med placebo-gruppen, men också att resultaten i övrigt inte redovisas i artikeln. Eftersom inte kontroll sker för andra variabler är detta uttalande svårvärderat. Då effektmåttet skiljer sig från de mest centrala i abstinensfas, och eftersom abstinenssymtom inte egentligen redovisas och är förenat med stor otydlighet, har studien inte inkluderats i denna granskning.

Klometiazol i jämförelse med bensodiazepiner:

En manuell litteratursökning i Pubmed har gjorts och ytterligare sex artiklar har identifierats, vilka jämför klometiazol med bensodiazepiner [11, 15, 20–23]. Studierna visar likvärdiga effekter på abstinenssymtom som för bensodiazepiner.

Saknas någon information i studierna?

Frecker med fleras studie, där alkoholabstinens initialt behandlas med placebo och därefter med klometiazol, som endast inkluderar de första timmarna av abstinensen, har ifrågasatts i senare litteratur, just på grund av att den inte inkluderar hela abstinensen och framför allt inte följer patienterna tills abstinensen kulminerar och ger komplikationer [8]. Studien redovisar dessutom inte några egentliga signifikansberäkningar och ligger därför inte till grund för slutsatserna i granskningen.

Endast de första två studierna [13, 18] är tydligt placebo-kontrollerade för hela symtomgruppen (den senare studien, Burrough med fleras studie [15], omfattar endast gruppen utan svåra abstinenssymtom). Av de två äldre studierna är Glatts studie påtagligt större. Denna begränsas dock av att vissa effektmått kan upplevas något oexakta, såsom dikotoma mått på effekt (effekt eller inte). Detta kompenseras i viss mån av att effektstorlekarna för dessa mått är stora.

Antalet placebo-studier är begränsat, men de stora effektstorlekar som anges för redovisade mått i de tidiga studierna från 60-talet kan anses ha gjort det svårt att därefter genomföra större placebo-kontrollerade studier på patientgrupper med uttalade symtom.

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden vid det specifika tillståndet.

Referenser

  1. McKeon, A, Frye, MA, Delanty, N. The alcohol withdrawal syndrome. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2008; 79(8):854-62.
  2. Hughes, JR. Alcohol withdrawal seizures. Epilepsy & behavior : E&B. 2009; 15(2):92-7.
  3. DeBellis, R, Smith, BS, Choi, S, Malloy, M. Management of delirium tremens. Journal of intensive care medicine. 2005; 20(3):164-73.
  4. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Behandling av alkohol- och narkotikaproblem: en evidensbaserad kunskapssammanställning. Vol. 1. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2001.
  5. Läkemedelsverket. Behandling vid alkoholabstinens – ny rekommendation. Läkemedelsverket. 2010.
  6. Majumdar, SK. Chlormethiazole: current status in the treatment of the acute ethanol withdrawal syndrome. Drug and alcohol dependence. 1991; 27(3):201-7.
  7. Morgan, MY. The management of alcohol withdrawal using chlormethiazole. Alcohol Alcohol. 1995; 30(6):771-4.
  8. Shaw, GK. Chlormethiazole in the management of alcohol withdrawal. Acta psychiatrica Scandinavica Supplementum. 1986; 329:162-6.
  9. Kosten, TR, O'Connor, PG. Management of drug and alcohol withdrawal. The New England journal of medicine. 2003; 348(18):1786-95.
  10. Nimmerrichter, AA, Walter, H, Gutierrez-Lobos, KE, Lesch, OM. Double-blind controlled trial of gamma-hydroxybutyrate and clomethiazole in the treatment of alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol. 2002; 37(1):67-73.
  11. Bonnet, U, Lensing, M, Specka, M, Scherbaum, N. Comparison of two oral symptom-triggered pharmacological inpatient treatments of acute alcohol withdrawal: clomethiazole vs. clonazepam. Alcohol Alcohol. 2011; 46(1):68-73.
  12. Scott, DB. Chlormethiazole and treatment of delirium tremens. BMJ (Clinical research ed). 1989; 298(6675):751.
  13. Glatt, MM. Chlormethiazole addiction. British medical journal. 1978; 2(6141):894-5.
  14. Minozzi, S, Amato, L, Vecchi, S, Davoli, M. Anticonvulsants for alcohol withdrawal. The Cochrane database of systematic reviews. 2010; (3):CD005064.
  15. Burroughs, AK, Morgan, MY, Sherlock, S. Double-blind controlled trial of bromocriptine, chlordiazepoxide and chlormethiazole for alcohol withdrawal symptoms. Alcohol Alcohol. 1985; 20(3):263-71.
  16. Gann, H, Feige, B, Cloot, O, Van Wasen, H, Zinzgraf, D, Hohagen, F, et al. Polysomnography during withdrawal with clomethiazole or placebo in alcohol dependent patients--a double-blind and randomized study. Pharmacopsychiatry. 2004; 37(5):228-35.
  17. Glatt, MM, George, HR, Frisch, EP. Evaluation of chlormethiazole in treatment for alcohol withdrawal syndrome. Results of a controlled trial. Acta psychiatrica Scandinavica Supplementum. 1966; 192:121-37.
  18. Harfst, MJ, Greene, JG, Lassae, FG. Controlled trial comparing amobarbital and clomethiazole in alcohol withdrawal symptoms. Quarterly journal of studies on alcohol. 1967; 28(4):641-8.
  19. Frecker, RC, Shaw, JM, Zilm, DH, Jacob, MS, Sellers, EM, Degani, N. Nonpharmacological supportive care compared to chlormethiazole infusion in the management of severe acute alcohol withdrawal. Journal of clinical psychopharmacology. 1982; 2(4):277-80.
  20. Lapierre, YD, Bulmer, DR, Oyewumi, LK, Mauguin, ML, Knott, VJ. Comparison of chlormethiazole (Heminevrin) and chlordiazepoxide (Librium) in the treatment of acute alcohol withdrawal. Neuropsychobiology. 1983; 10(2-3):127-30.
  21. Lucht, M, Kuehn, KU, Armbruster, J, Abraham, G, Gaensicke, M, Barnow, S, et al. Alcohol withdrawal treatment in intoxicated vs non-intoxicated patients: a controlled open-label study with tiapride/carbamazepine, clomethiazole and diazepam. Alcohol Alcohol. 2003; 38(2):168-75.
  22. McGrath, SD. A controlled trial of chlormethiazole and chlordiazepoxide in the treatment of the acute withdrawal phase of alcoholism. The British journal of addiction to alcohol and other drugs. 1975; 70 Suppl 1:81-90.
  23. Tubridy, P. Alprazolam versus chlormethiazole in acute alcohol withdrawal. Br J Addict. 1988; 83(5):581-5.

Arbetsdokument

Läkemedelsbehandling

 

Kontakt

Grethe Fochsen
075-247 31 40