Vänsterkammarsvikt med eller utan verifierad pulmonell hypertension

  • Tillstånd: Vänsterkammarsvikt med eller utan verifierad pulmonell hypertension
  • Åtgärd: Endotelinreceptorantagonister
  • Central rekommendation: Ja

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Motivering till rekommendation

Åtgärden har ingen effekt på viktiga effektmått.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Pulmonell hypertension betyder högt blodtryck i lungartärerna och är ett delfenomen i ett brett panorama av sjukdomstillstånd. Pulmonell hypertension definieras som medeltryck i lungartären i vila ≥ 25 mmHg uppmätt vid hjärtkateterisering. En uppskattning av det systoliska lungartärtrycket kan erhållas genom ekokardiografi.

Pulmonell hypertension indelas i fem huvudgrupper [1]. Grupp 2 är pulmonell hypertension vid vänsterkammarsvikt, varvid nedsatt pumpförmåga och fyllnad av vänster kammare resulterar i en tryckstegring som fortplantas i retrograd riktning genom lungvenerna till lungkretsloppet. Om denna tryckstegring tillåts kvarstå utvecklas reaktivt över tiden en ökad lungkärlsresistens (PVR), betingad dels av en reversibelt ökat vasomotortonus i prekapillära resistenskärl, dels av irreversibla strukturella förändringar i kärlbädden. Vänsterkammarsvikt med pulmonell hypertension medför betydande sjuklighet och dödlighet.

En av de läkemedelsgrupper som introducerades i början av 2000-talet för behandling av pulmonell hypertension typ 1 (PAH) är endotelinreceptorantagonister (ERAs), med tre i dag godkända substanser (bosentan, ambrisentan och macitentan). Dessa ger proliferationshämning och vasodilatation i lungkärlbädden. Behandlingen syftar till att sänka lungkärlsresistensen, förbättra högerkammarens funktion, förbättra patientens funktionsgrad, minska symtom och förbättra överlevnad. Det finns dock också teoretiska problem, såsom en ökad preload till en dåligt fungerande vänsterkammare och minskat systemblodtryck.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad.

Vilken effekt har åtgärden?

Vid vänsterkammarsvikt med eller utan verifierad pulmonell hypertension ger endotelinreceptorantagonister

  • ingen effekt på arbetsförmåga mätt med 6 minuters gångtest jämfört med placebo (begränsat vetenskapligt underlag)
  • ingen effekt på slutsystolisk volym enligt magnetisk resonanstomografi (MR) jämfört med placebo (måttligt starkt vetenskapligt underlag)
  • ingen effekt på systoliskt lungartärtryck (begränsat vetenskapligt underlag).

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av endotelinreceptorantagonister på dödlighet, hospitalisering, lungkärlresistens och hjärtminutvolymsindex vid hjärtsvikt med eller utan verifierad pulmonell hypertension.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

I flertalet av de åtta randomiserade studierna sågs hos patienter med hjärtsvikt behandlade med endotelinreceptorantagonister jämfört med placebo en högre risk för biverkningar, inklusive dekompenserad hjärtsvikt med ödem [2-8], lägre hemoglobinvärde [2-5, 7], stegrade transaminaser [3-5, 7] och huvudvärk [6]. En studie terminerades i förtid på grund av stegrade transaminaser [4]. En substans i gruppen ERA-läkemedel (sitaxsentan) har också dragits in på grund av tre rapporterade fall med permanent leverskada.

I studier av ERA-läkemedel vid PAH har förekomsten av biverkningar varit ett begränsat problem, och dominerats av stegrade transaminaser. En registerstudie kopplad till införandet av den första ERA-substansen (bosentan) vid PAH visade att behandlingen avbröts hos 3,2 procent på grund av stegrade aminotransferaser, men fatal eller permanent leverskada kopplad till bosentan sågs ej hos någon patient [9]. I den senast publicerade studien med macitentan sågs ingen ökad förekomst av leverpåverkan jämfört med placebo, däremot sågs liksom för andra endotelinreceptorantagonister en ökad förekomst av anemi [10].

Vilka studier ingår i granskningen?

I granskningen ingår 8 randomiserade kontrollerade [2-8, 11-13]. Av dessa saknade samtliga utom en [2] (n = 89) information om pulmonell hypertension men eftersom pulmonell hypertension är vanligt hos patienter med svår hjärtsvikt presenteras resultat även från dessa studier.

Slutsatserna baseras således på 3 201 personer för dödlighet, 2 402 för hospitalisering, 642 personer för arbetsförmåga och slutsystolisk volym, 241 personer för vänsterkammarfunktion och lungkärlsresistens samt 89 personer för uppskattat systoliskt lungartärtryck.

Saknas någon information i studierna?

Flertalet studier av endotelinreceptorantagonister vid vänsterkammarsvikt saknar information om förekomsten av pulmonell hypertension. En studie (n = 89) utgör ett undantag. Det saknas också studier hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. Problem med de inkluderade studierna av endotelinreceptorantagonister vid hjärtsvikt innefattar att en av de största studierna (REACH) terminerades i förtid [4].

Det är också anmärkningsvärt att två av de största studierna vid vänsterkammarsvikt (ENABLE och ENCOR) med sammanlagt 1 979 patienter ännu inte har publicerats [5, 8], mer än tio år efter att de avslutades. Bägge har rapporterats visa negativa resultat och ökade risker med behandling, men detaljerade resultat är ej tillgängliga [3, 5, 7, 8]. Bägge inkluderade patienter med hjärtsvikt snarare än specifikt patienter med pulmonell hypertension.

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar.

Referenser

  1. Simonneau, G, Robbins, IM, Beghetti, M, Channick, RN, Delcroix, M, Denton, CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(1 Suppl):S43-54.
  2. Kaluski, E, Cotter, G, Leitman, M, Milo-Cotter, O, Krakover, R, Kobrin, I, et al. Clinical and hemodynamic effects of bosentan dose optimization in symptomatic heart failure patients with severe systolic dysfunction, associated with secondary pulmonary hypertension--a multi-center randomized study. Cardiology. 2008; 109(4):273-80.
  3. Teerlink, JR. Recent heart failure trials of neurohormonal modulation (OVERTURE and ENABLE): approaching the asymptote of efficacy? Journal of cardiac failure. 2002; 8(3):124-7.
  4. Packer, M, McMurray, J, Massie, BM, Caspi, A, Charlon, V, Cohen-Solal, A, et al. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure: results of a pilot study. Journal of cardiac failure. 2005; 11(1):12-20.
  5. Packer, M. Effects of the endothelin antagonist bosentan on the morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. Results of the ENABLE 1 and 2 trial program. . College of Cardiology Meeting; 2002.
  6. Lüscher, TF, Enseleit, F, Pacher, R, Mitrovic, V, Schulze, MR, Willenbrock, R, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ET(A)) receptor blockade in chronic heart failure: the Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial (HEAT). Circulation. 2002; 106(21):2666-72.
  7. Kalra, PR, Moon, JC, Coats, AJ. Do results of the ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure) study spell the end for non-selective endothelin antagonism in heart failure? Int J Cardiol. 2002; 85(2-3):195-7.
  8. Abraham, W. Progress in clinical trials: ENCOR (Effects of Enrasentan, a Nonselective Endothelin Receptor Antagonist, in Class II-III Heart Failure). Clinical cardiology. 2001; 24:481-3.
  9. Humbert, M, Segal, ES, Kiely, DG, Carlsen, J, Schwierin, B, Hoeper, MM. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2007; 30(2):338-44.
  10. Pulido, T, Adzerikho, I, Channick, RN, Delcroix, M, Galie, N, Ghofrani, HA, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013; 369(9):809-18.
  11. Sutsch, G, Kiowski, W, Yan, XW, Hunziker, P, Christen, S, Strobel, W, et al. Short-term oral endothelin-receptor antagonist therapy in conventionally treated patients with symptomatic severe chronic heart failure. Circulation. 1998; 98(21):2262-8.
  12. Givertz, MM, Colucci, WS, LeJemtel, TH, Gottlieb, SS, Hare, JM, Slawsky, MT, et al. Acute endothelin A receptor blockade causes selective pulmonary vasodilation in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000; 101(25):2922-7.
  13. Anand, I, McMurray, J, Cohn, JN, Konstam, MA, Notter, T, Quitzau, K, et al. Long-term effects of darusentan on left-ventricular remodelling and clinical outcomes in the EndothelinA Receptor Antagonist Trial in Heart Failure (EARTH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364(9431):347-54.

Fullständigt kunskapsunderlag

Fullständigt kunskapsunderlag – hjärtsvikt

 

Kontakt

Karin Palm
075-247 36 54