Förmaksflimmer, förhöjd risk att drabbas av stroke (CHA2DS2-VASc = 1)

  • Tillstånd: Förmaksflimmer, förhöjd risk att drabbas av stroke (CHA2DS2-VASc = 1)
  • Åtgärd: Nya orala antikoagulantia (direkta trombinhämmare och faktor Xa-hämmare)
  • Central rekommendation: Ja

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Motivering till rekommendation

Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad och åtgärden har god effekt på viktiga effektmått. Risken för blödning är likvärdig eller lägre jämfört med vitamin K-antagonister. Möjligheten att ge antidot för att akut reversera effekten vid livshotande blödningar är sämre för nya orala antikoagulantia jämfört med vitamin K-antagonister. Långtidsuppföljningar saknas.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Förmaksflimmer innebär snabb, oregelbunden aktivering av hjärtats förmak under mer än 30 sekunder som leder till oregelbunden hjärtrytm. Paroxysmalt förmaksflimmer definieras som återkommande (mer än en) episoder som går över spontant inom en vecka och oftast inom 24 timmar. Persisterande förmaksflimmer innebär att flimret inte går över spontant inom en vecka utan slår om till sinusrytm först efter elektrisk eller farmakologisk konvertering. Kroniskt eller permanent förmaksflimmer innebär att flimret är bestående.

Riskbedömning att drabbas av stroke eller systemiska embolier sker ofta enligt CHA2DS2-VASc där C = cardiac insufficiency, hjärtsvikt (1p), H = hypertoni (1p), A = ålder (≥ 75 år 2p), D = diabetes (1p), S = stroke/TIA/trombembolism (2p), V = vaskulär sjukdom (1p), A = ålder (65–74 år 1p), Sc = sex category (kvinna 1p). Högre poäng innebär en ökad risk. Man uppskattar att risken för stroke är likvärdig oavsett om förmaksflimret är paroxysmalt eller permanent.

Risken för stroke, transitorisk ischemisk attack (TIA) eller perifer emboli är 0,3 procent per år vid CHA2DS2-VASc = 0; 1 procent vid CHA2DS2-VASc = 1 och 3,3–20,3 procent vid CHA2DS2-VASc ≥ 2 [1].

Åtgärden avser profylaktisk behandling med nya orala antikoagulantia (NOAK), det vill säga dabigatran, rivaroxaban och apixaban, jämfört med vitamin K-antagonister för att skydda mot stroke eller systemisk embolism.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet har en liten till måttlig svårighetsgrad.

Vilken effekt har åtgärden?

Vid förmaksflimmer och förhöjd risk att drabbas av stroke ger NOAK (direkta trombinhämmaren dabigatran 150 mg x 2, faktor Xa-hämmaren rivaroxaban 20 mg x 1, faktor Xa-hämmaren apixaban 5 mg x 2)

  • en absolut riskreduktion på 0,73 procentenheter samt en relativ risk på 0,88 (95-procentigt konfidensintervall 0,82–0,95) för mortalitet jämfört med warfarin (måttligt starkt vetenskapligt underlag)
  • en absolut riskreduktion på 0,72 procentenheter samt en relativ risk på 0,78 (95-procentigt konfidensintervall 0,67–0,92) för stroke eller systemisk embolism jämfört med warfarin (starkt vetenskapligt underlag)
  • en likvärdig risk för allvarlig blödning jämfört med warfarin (måttligt starkt vetenskapligt underlag)
  • en absolut riskreduktion på 0,68 procentenheter samt en relativ risk på 0,49 (95-procentigt konfidensintervall 0,36–0,66) för intrakraniell blödning jämfört med warfarin (starkt vetenskapligt underlag).

Samtliga gynnsamma effekter av nya antikoagulantia bedöms vara kliniskt relevanta. Uppföljningstiden i RE-LY- [2, 3], ROCKET-AF- [4, 5] och ARISTOTLE-studierna [6, 7] varierade mellan 657 och 730 dagar [8], det vill säga ungefär två år. Långtidseffekterna av behandling med nya antikoagulantia är okända. I en prespecificerad subgruppsanalys i RE-LY-studien [9] (dabigatran jämfört med warfarin) undersöktes utfall vid olika risk enligt CHADS2. Analysen visade att mortalitet, stroke eller systemisk embolism, allvarlig blödning och intrakraniell blödning ökade bland både warfarin- och dabigatranbehandlade personer vid ökade CHADS2 nivåer. Totalt ingick över 18 000 personer, 5 775 hade CHADS2 0–1, 6 455 hade CHADS2 2 och 5 882 personer CHADS2 3–6.

I en prespecificerad subgruppsanalys av ARISTOTLE-studien [10] (apixaban jämfört med warfarin) undersöktes utfall vid olika risk enligt CHADS2, CHA2DS2-VASc och HAS-BLED. Personer behandlade med apixaban jämfört med warfarin hade minskad risk att drabbas av stroke eller systemisk embolism, intrakraniell eller annan allvarlig blödning med likartade effekter (utan signifikant interaktion) bland personer med olika risknivåer enligt CHADS2, CHA2DS2-VASc respektive HAS-BLED.

I en subgruppsanalys av RE-LY-studien [11] där de bäst warfarin-monitorerade personerna (fjärde kvartilen, cTTR > 72,6 procent) jämfördes med dabigatranbehandlade (110 eller 150 mg) sågs inga statistiskt säkerställda skillnader i effekt på mortalitet, stroke, embolism eller allvarlig blödning.

I en subgruppsanalys av ARISTOTLE-studien av olika monitorering av warfarin [12] jämfört med apixaban sågs inga statistiskt säkerställda skillnader i effekt på mortalitet, stroke, embolism eller allvarlig blödning.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Dabigatran: Dyspepsi var mer vanligt förekommande bland personer behandlade med 110 eller 150 mg dabigatran (11,8 respektive 11,3 procent under behandlingstiden) jämfört med warfarinbehandlade (5,8 procent) vilket innebär en absolut riskökning på 6 respektive 5,5 procent (numbers needed to harm = 17 och 18) [2]. Även gastrointestinala blödningar sågs mer frekvent i gruppen som behandlades med 150 mg dabigatran (1,51 procent under behandlingstiden) jämfört med warfarin (1,02 procent) vilket innebär en absolut riskökning på 0,49 procent (numbers needed to harm = 204) [2]. En initial misstanke om en trend till ökad risk för hjärtinfarkt bland dabigatran-behandlade [2] har vederlagts i fas-IV studier [13, 14].

Rivaroxaban: Inga säkerställda skillnader sågs i den totala andelen rapporterade allvarliga blödningar mellan personer behandlade med rivaroxaban (5,55 procent) jämfört med de som behandlades med warfarin (5,42 procent) [5]. Gastrointestinala blödningar var mer vanligt rapporterade i rivaroxabangruppen (3,15 procent) jämfört med warfaringruppen (2,16 procent). I övrigt var näsblödningar mer vanligt rapporterade bland dem som behandlades med rivaroxaban (10,14 procent) jämfört med warfarinbehandlade (8,55 procent) [5].

Apixaban: Mellan grupperna behandlade med apixaban och warfarin förelåg inga säkerställda skillnader i andel rapporterade biverkningar [6] (81,5 procent respektive 83,1 procent) eller allvarliga biverkningar (35,0 procent respektive 36,5 procent). Vidare sågs ingen säkerställd skillnad i andel med patologiska leverfunktionstest mellan grupperna behandlade med apixaban eller warfarin [6].

För samtliga nya antikoagulantia saknas erfarenheter av långtidsbehandling [8]. Vidare är möjligheten att ge antidot för att akut reversera effekten vid livshotande blödningar sämre för NOAK jämfört med vitamin K-antagonister. [8].

Vilka studier ingår i granskningen?

I granskningen ingår en systematisk översikt [8] baserad på de tre randomiserade kontrollerade studierna RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) [2, 3, 15], ROCKET AF (Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation) [4, 5] och ARISTOTLE (Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation) [6, 7]. Slutsatserna baseras på 44 563 personer med förmaksflimmer och ökad risk för stroke [8]. I senare publicerade systematiska översikter och metaanalyser av NOAK jämfört med warfarin [16] sågs liknande resultat som i [8] utan påvisbara skillnader mellan direkta trombinhämmare och faktor Xa-hämmare [17].

I RE-LY-studien [2, 3] undersöktes om behandling av personer med förmaksflimmer med trombinhämmaren dabigatran i doserna 110 mg x 2 eller 150 mg x 2 var likvärdigt alternativt bättre än warfarin (International normalized ratio (INR) 2–3) för att förebygga stroke till följd av hjärninfarkt eller hjärnblödning eller för att förebygga systemisk embolism. Som sekundära effektmått angavs de enskilda effektmåtten stroke, systemisk embolism och död oavsett orsak. Dessutom registrerades allvarlig blödning, intrakraniell blödning, hemorragisk stroke, hjärtinfarkt, lungembolism, transitorisk ischemisk attack (TIA), sjukhusvård och övriga biverkningar.

Inkluderade var personer med permanent, persisterande eller paroxysmalt (≥ 30 sekunder) förmaksflimmer och ytterligare ökad risk för ischemisk stroke definierad som

  • ålder minst 75 år och/eller
  • tidigare stroke eller TIA och/eller
  • hjärtsvikt med ejektionsfraktion < 40 procent och/eller
  • hjärtsviktssymtom enligt New York Heart Association (NYHA) Functional Classification ≥ 2 de senaste sex månaderna

alternativt ålder 65–74 år och samtidigt förekommande

  • diabetes mellitus och/eller
  • behandling av hypertoni och/eller
  • tidigare eller aktuell kranskärlssjukdom.

Exkluderade var personer med

  • mekanisk hjärtklaffprotes
  • svår stroke med betydande funktionsnedsättning de senaste sex månaderna eller aktuellt strokeinsjuknande de senaste två veckorna
  • ökad risk för allvarliga blödningar
  • allvarlig lever- eller njursjukdom (glomerular filtration rate (GFR) < 30).

18 113 personer, medelålder 71 år, 64 procent män och medelvärde 2,1 i CHADS2-skalan, från 951 kliniska centra och 44 länder ingick i RE-LY-studien. Av dessa hade 32 procent hjärtsvikt, 23 procent diabetes mellitus, 79 procent hypertoni, 16 procent tidigare hjärtinfarkt och 20 procent tidigare stroke. Cirka 40 procent behandlades med acetylsalicylsyra (ASA) vid studiestart och 20 procent fick ASA under hela studien, och 44 procent behandlades med statiner vid studiestart. Hälften av personerna hade tidigare stått på långtidsbehandling (mer än 60 dagar) med vitamin K-antagonister.

Personerna randomiserades genom central randomisering med interaktivt röstsvarssystem (1:1:1) dubbelblint till trombinhämmaren dabigatran i dosen 110 mg x 2, 150 mg x 2 eller öppet till warfarin dos-justerat till INR 2–3.

Uppföljningstiden var i genomsnitt två år. Av samtliga deltagare följdes 99,9 procent upp men 20,7 och 21,2 procent dabigatranbehandlade och 16,6 procent warfarinbehandlade personer avbröt sin behandling i förtid, inom två år. Som huvudskäl till avbrytande av behandling angavs personernas eget beslut.

Tid i terapeutiskt intervall (TIR), det vill säga INR 2–3, för de warfarinbehandlade personerna var i genomsnitt 64 procent vilket är lägre än vad som rapporterats i RE-LY-studien från svenska studiecentra som hade genomsnittlig tid i terapeutiskt intervall (centre´s mean time in therapeutic range, cTTR) på 77 procent [11], vilket medförde att svenska studiecentra tillhörde de med bäst warfarinmonitorering (fjärde kvartilen, cTTR > 72,6 procent) [11]. Ett högt cTTR (76 procent) har också rapporterats från svensk rutinsjukvård av deltagande svenska centra i kvalitetsregistret AURICULA [18]), där dock endast 50 procent av svenska warfarinbehandlade personer registreras.

I ROCKET AF-studien [4, 5] undersöktes som primärt effektmått om faktor Xa-hämmaren rivaroxaban i dosen 20 mg x 1 hade likvärdig effekt som warfarin (INR 2–3) när det gäller att förebygga stroke till följd av hjärninfarkt eller hjärnblödning eller att förebygga systemisk embolism. Primärt säkerhetsmått var en kombination av allvarlig och kliniskt relevant men mindre allvarlig blödning. Allvarlig blödning definierades som en känd blödning med något av följande: hemoglobinreduktion > 20 g/l, transfusionskrävande med ( 2 enheter blod, uppträdande på ett kritiskt ställe (intrakraniellt, intraspinalt, perikardiellt, intraartikulärt, intramuskulärt med kompartmentsyndrom eller retroperiotenealt) eller resulterande i död. Kliniskt relevant men mindre allvarlig blödning definierades som en känd blödning som påkallade medicinsk behandling, oplanerad kontakt med läkare, temporärt utsättande av studiedrog, smärta eller funktionsnedsättning. Sekundära effektmått innefattade en kombination av stroke, systemisk embolism eller kardiovaskulär död, eller en kombination av stroke, systemisk embolism, kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt, eller individuella komponenter av dessa kombinationer.

Noteras bör att effekt- och säkerhetsmått i första hand baseras på personer som verkligen fått behandling (så kallad per protokoll-analys) som definierades som att patienten åtminstone skulle fått en dos av tilldelad studiemedicin och följdes under tiden när medicin togs alternativt inom två dagar efter avbrytande. Författarna presenterar också intention to treat-data, det vill säga i enlighet till vad personerna randomiserats till.

Inkluderade var personer över 18 år med persisterande eller paroxysmalt (vid ≥ 2 tillfällen varav det senaste inom 30 dagar innan randomisering) förmaksflimmer och ytterligare ökad risk för ischemisk stroke definierad som

  • tidigare stroke, TIA eller systemisk embolism

eller ≥ 2 av följande:

  • ålder ≥ 75 år
  • hjärtsvikt med ejektionsfraktion ≤ 35 procent
  • diabetes mellitus
  • hypertoni (≥ 180 mmHg systoliskt eller ≥ 100 mmHg diastoliskt).

Exkluderade var bland andra personer med

  • förmaksflimmer eller fladder på grund av reversibel orsak (tyreotoxikos)
  • planerad elkonvertering
  • mekanisk hjärtklaffprotes eller mitralisstenos
  • aktuellt strokeinsjuknande de senaste 14 dagarna eller TIA de senaste tre dagarna
  • ökad risk för allvarliga blödningar
  • allvarlig lever- eller njursjukdom (ALAT > 3X övre normalvärde eller kreatinin-clearence < 30 ml/min).

14 264 personer, medianålder 73 år, 60 procent män och medelvärde 3,5 i CHADS2-skalan, från 1 178 kliniska centra och 45 länder ingick i ROCKET AF-studien. 62 procent av personerna hade hjärtsvikt, 40 procent diabetes mellitus, 90 procent hypertoni, 17–18 procent tidigare hjärtinfarkt och 55 procent tidigare stroke, TIA eller systemisk embolism. 43 procent behandlades med statin och 36 procent behandlades med acetylsalicylsyra (ASA) vid studiestart; 35–36 procent av personerna tog ASA under studietiden. 62 procent av personerna hade tidigare behandlats med vitamin K-antagonister.

Personerna randomiserades genom central telefonrandomisering (1:1) dubbelblint enligt dubbel dummy-design till faktor Xa-hämmaren rivaroxaban i dosen 20 mg x 1 och warfarin-placebo eller till warfarin, dosjusterat till INR 2–3, och rivaroxaban-placebo. En reducerad dos rivaroxaban (15 mg x 1) alternativt warfarin gavs till personer med kreatin clearance 30–49 ml/min. PK-INR mättes med en blindad, krypterad, point of care-enhet.

Personerna behandlades i genomsnitt 1,6 år (medianvärde, per protkoll-analys) och följdes upp under 1,9 år (medianvärde, intention to treat). 99,8 procent av alla personer följdes upp vid studiens slut men ytterligare 0,6 procent (93 personer) uteslöts vid ett kliniskt center på grund av brott mot ”good clinical practice” (GCP). 23,7 procent rivaroxabanbehandlade och 22,2 procent warfarinbehandlade avbröt sin behandling i förtid. Som huvudskäl till avbrytande av behandling angavs biverkning, tillbakatagande av informerat samtycke och eget beslut.

Tid i terapeutiskt intervall (TIR), det vill säga INR 2–3, för de warfarinbehandlade personerna var i genomsnitt 55 procent (medianvärde 58 procent). Dessa TIR-värden är lägre än vad som rapporterats från svensk rutinsjukvård (76 procent) av deltagande svenska centra i kvalitetsregistret AURICULA [19] där dock täckningsgraden är ofullständig med registrering av cirka 50 procent av svenska warfarinbehandlade personer.

I ARISTOTLE-studien [6, 7] undersöktes som primärt effektmått om behandling av personer med förmaksflimmer med faktor Xa-hämmaren apixaban i dosen 5mg x 2 hade likvärdig effekt med warfarin (INR 2–3) för att förebygga stroke till följd av hjärninfarkt eller hjärnblödning eller för att förebygga systemisk embolism. Primärt säkerhetsmått var allvarlig blödning enligt International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) [20], definierad som en känd blödning med något av följande: hemoglobinreduktion > 20 g/l, transfusionskrävande med ( 2 enheter blod, uppträdande på ett kritiskt ställe eller resulterande i död.

Sekundära effektmått (i hierarkisk ordning) var om apixaban uppvisade bättre effekt än warfarin för att förebygga 1) det kombinerade effektmåttet stroke (hjärninfarkt eller hjärnblödning) och systemisk embolism och 2) död oavsett orsak. Andra sekundära effektmått var olika kombinationer av stroke (hjärninfarkt eller hjärnblödning), död, allvarlig blödning och hjärtinfarkt.

Inkluderade var personer över 18 år med permanent, persisterande eller paroxysmalt ≥ 60 sekunder vid ≥ 2 tillfällen ≥ 2 veckor senaste året) förmaksflimmer och förmaksfladder och ytterligare ökad risk för ischemisk stroke definierad som

  • ålder minst 75 år och/eller
  • tidigare stroke, TIA eller systemis embolism och/eller
  • hjärtsvikt med ejektionsfraktion < 40 procent och/eller
  • diabetes mellitus
  • behandling av hypertoni.

Exkluderade var bland andra personer med

  • förmaksflimmer eller fladder på grund av reversibel orsak (tyreotoxikos, perikardit)
  • mekanisk hjärtklaffprotes
  • aktuellt strokeinsjuknande de senaste sju dagarna
  • ökad risk för allvarliga blödningar
  • allvarlig lever- eller njursjukdom (ASAT eller ALAT > 2 X övre normalvärde eller totalbilirubin ≥ 1,5 X övre normalvärde, s-kreatinin > 221umol/l, glomerular filtration rate (GFR) < 25 ml/min).

201 personer, medianålder 70 år, 65 procent män och medelvärde 2,1 i CHADS2-skalan, från 1 034 kliniska centra och 39 länder ingick i ARISTOTLE-studien. Av dessa hade 35 procent hjärtsvikt, 25 procent diabetes mellitus, 87 procent hypertoni, 14 procent tidigare hjärtinfarkt och 19 procent tidigare stroke. 31 procent behandlades med acetylsalicylsyra (ASA) och 45 procent behandlades med statiner vid studiestart. 57 procent av personerna hade tidigare stått på långtidsbehandling (mer än 30 dagar) medvitamin K-antagonister.

Personerna randomiserades genom central randomisering (1:1) dubbelblint enligt dubbel dummy-design till faktor Xa-hämmaren apixaban i dosen 5 mg x 2 och warfarin-placebo eller till warfarin, dosjusterat till INR 2–3, och apixaban-placebo. En reducerad dos apixaban (2,5 mg x 2) alternativt warfarin gavs till personer > 80 år, vikt under 60 kg eller s-kreatinin över 133 umol/l). PK-INR mättes med en blindad, krypterad, point of care-enhet. Stratifiering vid randomiseringen gjordes med avseende på tidigare warfarinbehandling och kliniskt center.

Uppföljningstiden var i genomsnitt 1,8 år. 97,9 procent av alla personer följdes upp vid studiens slut; 1,0 procent och 1,2 procent av patienterna i respektive grupp tog tillbaka sitt patientgodkännande medan 0,4 procent, i båda grupperna, saknade uppföljning. 25,3 procent av de apixabanbehandlade och 27,5 procent av de warfarinbehandlade avbröt sin behandling i förtid varav 3,6 respektive 3,8 procent berodde på död. Som huvudskäl till avbrytande av behandling angavs personernas eget beslut eller biverkning.

Tid i terapeutiskt intervall (TIR), det vill säga INR 2–3, för de warfarinbehandlade personerna var i genomsnitt 62 procent (medianvärde 66 procent). Dessa TIR-värden är lägre än vad som rapporterats från svensk rutinsjukvård (76 procent) av deltagande svenska centra i kvalitetsregistret AURICULA [19], där dock täckningsgraden är ofullständig med registrering av cirka 50 procent av svenska warfarinbehandlade personer.

En uppdaterad litteratursökning gjordes 2015-02-23 och 2015-02-25. Socialstyrelsens bedömning är dock att slutsatserna är oförändrade.

Saknas någon information i studierna?

RE-LY-studien: Av personer som avbröt sin behandling i förtid (20,7 och 21,2 procent dabigatranbehandlade och 16,6 procent warfarinbehandlade) anges som huvudskäl patientens eget beslut hos 7,3, 7,8 respektive 6,2 procent. Det saknas mer specifikt beskrivet orsaker till upphörd behandling i denna grupp samt specifika uppföljningsdata hos dessa respektive andra personer som avbröt behandling av andra skäl.

ROCKET AF-studien: Definitionerna av behandlade per protokoll och säkerhetspopulationen är oklar.

Hälsoekonomisk bedömning

Den hälsoekonomiska bedömningen baseras på en riskbedömning för stroke enligt CHA2DS2-VASc > 2, se Nya orala antikoagulantia (direkta trombinhämmare och faktor Xa-hämmare) vid förmaksflimmer, förhöjd risk att drabbas av stroke (CHA2DS2-VASc ≥ 2).

Referenser

  1. Friberg, L, Rosenqvist, M, Lip, GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J. 2012; 33(12):1500-10.
  2. Connolly, SJ, Ezekowitz, MD, Yusuf, S, Eikelboom, J, Oldgren, J, Parekh, A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361(12):1139-51.
  3. Ezekowitz, MD, Connolly, S, Parekh, A, Reilly, PA, Varrone, J, Wang, S, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J. 2009; 157(5):805-10, 10 e1-2.
  4. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010; 159(3):340-7 e1.
  5. Patel, MR, Mahaffey, KW, Garg, J, Pan, G, Singer, DE, Hacke, W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(10):883-91.
  6. Granger, CB, Alexander, JH, McMurray, JJ, Lopes, RD, Hylek, EM, Hanna, M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11):981-92.
  7. Lopes, RD, Alexander, JH, Al-Khatib, SM, Ansell, J, Diaz, R, Easton, JD, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J. 2010; 159(3):331-9.
  8. Miller, CS, Grandi, SM, Shimony, A, Filion, KB, Eisenberg, MJ. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2012; 110(3):453-60.
  9. Oldgren, J, Alings, M, Darius, H, Diener, HC, Eikelboom, J, Ezekowitz, MD, et al. Risks for stroke, bleeding, and death in patients with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Annals of internal medicine. 2011; 155(10):660-7, W204.
  10. Lopes, RD, Al-Khatib, SM, Wallentin, L, Yang, H, Ansell, J, Bahit, MC, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2012; 380(9855):1749-58.
  11. Wallentin, L, Yusuf, S, Ezekowitz, MD, Alings, M, Flather, M, Franzosi, MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010; 376(9745):975-83.
  12. Wallentin, L, Lopes, RD, Hanna, M, Thomas, L, Hellkamp, A, Nepal, S, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin at different levels of predicted international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation. 2013; 127(22):2166-76.
  13. Larsen, TB, Rasmussen, LH, Skjoth, F, Due, KM, Callreus, T, Rosenzweig, M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in "real-world" patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(22):2264-73.
  14. Graham, DJ, Reichman, ME, Wernecke, M, Zhang, R, Southworth, MR, Levenson, M, et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation. 2015; 131(2):157-64.
  15. Connolly, SJ, Ezekowitz, MD, Yusuf, S, Reilly, PA, Wallentin, L. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363(19):1875-6.
  16. Ruff, CT, Giugliano, RP, Braunwald, E, Hoffman, EB, Deenadayalu, N, Ezekowitz, MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383(9921):955-62.
  17. Rui, P, Erik Lerkevang, G, Steen, H, Sergio, B, Serge, B, Joao, M. A meta-analysis of phase III randomized controlled trials with novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: comparisons between direct thrombin inhibitors vs. factor Xa inhibitors and different dosing regimens. Thromb Res. 2014; 134(6):1253-64.
  18. AURICULA Atrialt Flimmer och Antikoagulationsregistret, Årsrapport 2009. Hämtad från www.ucr.uu.se/auricula. AURICULA; 2009.
  19. AURICULA Atrialt Flimmer och Antikoagulationsregistret, Årsrapport 2011. Hämtad från www.ucr.uu.se/auricula. AURICULA; 2011.
  20. Schulman, S, Kearon, C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2005; 3(4):692-4.

Fullständigt kunskapsunderlag

Fullständigt kunskapsunderlag – arytmi

 

Kontakt

Karin Palm
075-247 36 54