Barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol

  • Tillstånd: Barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol
  • Åtgärd: Diagnostik avseende familjär hyperkolesterolemi
  • Central rekommendation: Ja

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Motivering till rekommendation

Tillståndet har en stor svårighetsgrad och det råder en underdiagnostik i Sverige. Tidig diagnos och behandling minskar risken för insjuknande och död i ischemisk hjärtsjukdom.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Familjär hyperkolesterolemi (FH) är en genetisk sjukdom med autosomalt dominant nedärvning vilket betyder att den drabbar könen lika och förekommer i varje generation. Varje barn och syskon (förstagradssläktingar) till en drabbad individ löper 50 procents risk att ha sjukdomen.

Prevalensen av FH i den allmänna befolkningen är osäker. I en studie från Köpenhamn skattades att 1 på 200 individer hade trolig eller definitiv FH baserat på holländska Dutch Lipid Clinic Network-kriterier (DLCN) [1], medan man i Norge skattade prevalensen något lägre, till cirka 1 på 300 individer [2].

FH leder till tidig ischemisk hjärtsjukdom men är behandlingsbar med lipidsänkande farmaka, framför allt statiner, som visat sig minska insjuknande och död i ischemisk hjärtsjukdom vid FH [3, 4].

Det finns flera allmänt accepterade kliniska diagnoskriterier vid FH, till exempel Simon Broome [5], DLCN [6] och MedPed [7]. Dessa tar hänsyn till kliniska fynd såsom förekomst av prematur ischemisk hjärtsjukdom hos individen och i familjen, statusfynd såsom senxantom, kolesterolnivåer och, om tillgängligt, resultat av genetisk testning. Innan man tillämpar något av ovanstående kriterier ska sekundär hyperlipidemi, till exempel vid hypotyreos, diabetes, leversjukdom eller njursjukdom, ha uteslutits.

Ett avgörande problem är att identifiera fall med FH i den allmänna populationen. Flera strategier har utvärderats, där det visat sig att kaskadtestning, utgående från kända fall med FH är det mest kostnadseffektiva [5]. Således kan det kliniska problemet delas upp i två delar, först diagnostik av FH hos en individ med höga kolesterolvärden, åtföljt av kaskadtestning i familjen för att identifiera fler fall. I Sverige bedöms att endast några procent av FH-fallen är diagnostiserade i dag. Syftet är att belysa det aktuella evidensläget för de kliniska diagnoskriterier som i dag används vid FH.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet har en stor svårighetsgrad.

Vilken effekt har åtgärden?

Hos barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol har DLCN-kriterierna

  • 42 procents sensitivitet och 88 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienter med definitiv FH enligt DLCN-kriterierna (begränsat vetenskapligt underlag)
  • 99 procents sensitivitet och 6 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienter med definitiv eller möjlig FH enligt DLCN-kriterierna (begränsat vetenskapligt underlag).

Hos barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol har Simon Broome-kriterierna

  • 34 procents sensitivitet och 89 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienter med definitiv FH enligt Simon Broome-kriterierna (begränsat vetenskapligt underlag)
  • 90 procents sensitivitet och 29 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienter med definitiv eller möjlig FH enligt Simon Broome-kriterierna (begränsat vetenskapligt underlag).

Hos barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol har MEDPED-kriterierna

  • 63 procents sensitivitet och 73 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienterna (begränsat vetenskapligt underlag).

Hos barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av LDL-kolesterol har MEDPED-kriterierna

  • 70 procents sensitivitet och 70 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienterna (begränsat vetenskapligt underlag).

Användande av något av ovanstående diagnoskriterier kommer att medföra möjlighet till ökad diagnostik (med åtföljande behandling) av FH i befolkningen. DLCN- och Simon Broome-kriterier är ungefär lika bra på att diagnostisera FH, båda är bättre än MEDPED-kriterier. Frekvensen av upptäckta mutationer (och specificiteten) är hög endast om sensitiviteten är mycket låg, och vice versa.

För att hitta de flesta mutationsbärarna, måste även patienter med möjlig FH-diagnos, inte bara de med definitiv diagnos, genomgå molekylärgenetiska analyser, vilket kan leda till en mutationsdetektionsfrekvens som är så låg som 30–40 procent. Effekten bedöms vara kliniskt relevant.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Åtgärden kan ge psykologiska effekter av att identifiera sjukdomen FH som familjär, med den risk det innebär för släktingarna att insjukna i tidig ischemisk hjärtsjukdom. Vid all genetisk testning bör genetisk information och vägledning erbjudas både före provtagning och i samband med provsvar. Beredskap bör finnas för att kunna ta hand om eventuell krisreaktion hos den undersökte, men även för eventuella konsekvenser i den undersöktes släkt.

Vilka studier ingår i granskningen?

I granskningen ingår en retrospektiv studie [8]. Den är i sin tur citerad i mycket omfattande riktlinjer för FH från National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Storbritannien 2008 [9].

I NICE har man utvärderat olika strategier för diagnostik av FH hos indexpersonen:

  • mätning av total- och LDL-kolesterol
  • kliniska tecken, till exempel senxantom
  • användande av olika diagnoskriterier, till exempel Simon Broome, DLCN eller MedPed
  • DNA-test
  • kombination och/eller sekvenser av ovanstående test
  • familjehistoria.

Konklusionen blev att ingen enskild metod är tillräcklig för att användas exklusivt i diagnostiken. Därför rekommenderas i dag diagnoskriterier som tar hänsyn till lipidnivåer, statusfynd, familjehistoria och DNA-diagnostik. I NICE riktlinjer rekommenderas Simon Broome-kriterier på grund av deras enkelhet och att de utvecklats med utgångspunkt från populationen i Storbritannien. European Atherosclerosis Society rekommenderar 2013 användande av DLCN-kriterier vid case-finding [10].

Amerikanska National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia rekommenderar 2011 att använda MEDPED-, Simon Broome- eller DLCN-kriterier i diagnostiken [11, 12].

Australian Atherosclerosis Society rekommenderar 2011 att DLCN-kriterier bör användas och patienter med trolig eller definitiv FH ska remitteras till klinik som utreder och behandlar blodfettsrubbningar [13].

Saknas någon information i studierna?

Den studie som ligger till grund för bedömningen är i sammanhanget ganska liten, men det är den enda som direkt har jämfört sensitivitet och specificitet för de tre olika diagnoskriterierna som är allmänt accepterade och använda.

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar.

Referenser

  1. Benn, M, Watts, GF, Tybjaerg-Hansen, A, Nordestgaard, BG. Familial hypercholesterolemia in the danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012; 97(11):3956-64.
  2. Heiberg, A, Berg, K. The inheritance of hyperlipoproteinaemia with xanthomatosis. A study of 132 kindreds. Clinical genetics. 1976; 9(2):203-33.
  3. Neil, A, Cooper, J, Betteridge, J, Capps, N, McDowell, I, Durrington, P, et al. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J. 2008; 29(21):2625-33.
  4. Versmissen, J, Oosterveer, DM, Yazdanpanah, M, Defesche, JC, Basart, DC, Liem, AH, et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ. 2008; 337:a2423.
  5. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ. 1991; 303(6807):893-6.
  6. World Health Organization. Familial hypercholesterolemia—report of a second WHO Consultation. Geneva, Switzerland (WHO publication no. WHO/HGN/FH/CONS/99.2); 1999.
  7. Williams, RR, Hunt, SC, Schumacher, MC, Hegele, RA, Leppert, MF, Ludwig, EH, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol. 1993; 72(2):171-6.
  8. Damgaard, D, Larsen, ML, Nissen, PH, Jensen, JM, Jensen, HK, Soerensen, VR, et al. The relationship of molecular genetic to clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in a Danish population. Atherosclerosis. 2005; 180(1):155-60.
  9. DeMott K, Nherera L, Shaw EJ, Minhas R, Humphries SE, Kathoria M, et al. Clinical Guidelines and Evidence Review for Familial hypercholesterolaemia: the identification and management of adults and children with familial hypercholesterolaemia. London: National Collaborating Centre for Primary Care and Royal College of General Practitioners; 2008.
  10. Nordestgaard, BG, Chapman, MJ, Humphries, SE, Ginsberg, HN, Masana, L, Descamps, OS, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013; 34(45):3478-90a.
  11. Goldberg, AC, Hopkins, PN, Toth, PP, Ballantyne, CM, Rader, DJ, Robinson, JG, et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of clinical lipidology. 2011; 5(3 Suppl):S1-8.
  12. Hopkins, PN, Toth, PP, Ballantyne, CM, Rader, DJ. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of clinical lipidology. 2011; 5(3 Suppl):S9-17.
  13. Watts, GF, Sullivan, DR, Poplawski, N, van Bockxmeer, F, Hamilton-Craig, I, Clifton, PM, et al. Familial hypercholesterolaemia: a model of care for Australasia. Atherosclerosis Supplements. 2011; 12(2):221-63.

Fullständigt kunskapsunderlag

Fullständigt kunskapsunderlag – genetisk hjärt-kärlsjukdom och medfödda hjärtfel

 

Kontakt

Karin Palm
075-247 36 54