Förmaksflimmer med ytterligare minst två måttliga riskfaktorer eller en hög riskfaktor för tromboembolisk komplikation oavsett symtom och mot beaktande av risk för blödning och med eller utan planerad elkonvertering

Rekommendation

Motivering till rekommendation

Socialstyrelsen ger dabigatran en medelhög prioritering som är lägre än den för warfarin. I jämförelse med warfarin ger dabigatran en likvärdig risk för stroke eller systemisk embolism och en minskad risk för biverkningar i form av hjärnblödningar till en måttlig kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår. Warfarins fördel är att det är en etablerad behandlingsmetod som fungerar väl i Sverige.

Med dabigatranbehandling förväntas patienten behöva färre kontakter med sjukvården för uppföljning av behandlingen, vilket kan antas påverka livssituationen positivt. Å andra sidan saknas det kunskap om långtidseffekter av dabigatranbehandling. Till exempel finns det osäkerheter kring följsamheten till behandlingen, dels till följd av en ny biverkningsprofil med ökad andel magbiverkningar, dels till följd av färre kontakter med sjukvården. För dabigatran saknas i dagsläget även en antidot för att ta bort effekten vid livshotande blödningar.

Hur allvarligt är tillståndet?

Låg till måttlig risk för förtida död. Måttlig till hög risk för permanent skada. Litet till stort behov av symtomlindring. Liten till stor påverkan på livskvalitet.

Vilka studier ingår i granskningen?

Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) identifierade en studie med PROBE (prospektive randomiserad openlabel blindad endpoint) de-sign i en Alert-rapport från 2011 [1]; RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) [2-4].

I RE-LY-studien undersöktes om behandling av patienter med förmaksflimmer med trombinhämmaren dabigatran i doserna 110 mg x 2 eller 150 mg x 2 hade likvärdig (non-inferior) alternativt bättre (superior) effekt än warfarin (INR 2–3) när det gäller att förebygga stroke till följd av hjärninfarkt eller hjärnblödning eller när det gäller att förebygga systemisk embolism. Som sekundära effektmått angavs de enskilda effektmåtten stroke, systemisk embolism och död oavsett orsak. Dessutom registrerades allvarlig blödning, intrakraniell blödning, hemorragisk stroke, hjärtinfarkt, lungembolism, transitorisk ischemisk attack (TIA), sjukhusvård och övriga biverkningar.

Inkluderade var patienter med permanent, persisterande eller paroxysmalt (≥30 sekunder) förmaksflimmer och ytterligare ökad risk för ischemisk stroke definierad >75 år och/eller

• tidigare stroke eller TIA och/eller
• hjärtsvikt med ejektionsfraktion <40 procent och/eller
• hjärtsviktssymtom enligt NYHA ≥ 2 senaste 6 månaderna

alternativt ålder 65–74 år och samtidigt förekommande

• diabetes mellitus och/eller
• behandling av hypertoni och/eller
• tidigare eller aktuell kranskärlssjukdom.

Exkluderade var patienter med

• mekanisk hjärtklaffprotes
• svår stroke med betydande funktionsnedsättning senaste 6 månaderna eller aktuellt strokeinsjuknande senaste 2 veckorna
• ökad risk för allvarliga blödningar
• allvarlig lever- eller njursjukdom (GFR <30).

18 113 patienter, medelålder 71 år, 64 procent män och medelvärde 2,1 i CHADS2-skalan, från 951 kliniska center och 44 länder ingick i RE-LY-studien. 32 procent av patienterna hade hjärtsvikt, 23 procent diabetes mellitus, 79 procent hypertoni, 16 procent tidigare hjärtinfarkt och 20 procent tidigare stroke. Cirka 40 procent behandlades med acetylsalicylsyra vid studiestart och 20 procent fick acetylsalicylsyra under hela studien. 44 procent behandlades med statiner vid studiestart. Hälften av patienterna hade tidigare stått på långtidsbehandling (mer än 60 dagar) med AVK-läkemedel.

Patienterna randomiserades genom central randomisering med interaktivt röstsvarssystem (1:1:1) dubbelblint till trombinhämmaren dabigatran i dosen 110 mg x 2, 150 mg x 2 eller öppet till warfarin dos-justerat till INR 2–3.

Uppföljningstiden var i genomsnitt två år. 99,9 procent av alla patienter följdes upp, men 20,7 och 21,2 procent dabigatranbehandlade och 16,6 procent warfarinbehandlade patienter avbröt sin behandling inom två år i förtid. Som huvudskäl till avbrytande av behandling angavs patienternas eget beslut.

Tid i terapeutiskt intervall (TIR), det vill säga INR 2–3, för warfarinbehandlade patienterna var i genomsnitt 64 procent vilket är lägre än vad som rapporterats i RE-LY-studien från svenska studiecenter som hade genomsnittlig tid i terapeutiskt intervall (centre´s mean time in therapeutic range, cTTR) på 77 procent [4], vilket medförde att svenska studiecenter tillhörde de med bäst warfarinmonitorering (fjärde kvartilen, cTTR >72,6 procent) [4]. Ett högt cTTR (76 procent) har också rapporterats från svensk rutinsjukvård av deltagande svenska center i kvalitetsregistret AURICULA [5], där dock endast 20 procent av svenska warfarin-behandlade patienter registreras.

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsatser:

Hos patienter med förmaksflimmer och ytterligare ökad strokerisk resulterade peroral behandling med trombinhämmaren dabigatran i dosen 110 mg x 2 jämfört med warfarin i följande:

• likvärdig risk för stroke eller systemisk embolism (1,54 procent per år dabigatran mot 1,71 procent per år warfarin; relativ risk 0,90; konfidensintervall 0,74–1,10; p<0,001 för likvärdighet, så kallad non-inferioritet)
• minskad risk för allvarlig blödning (2,87 procent per år dabigatran mot 3,57 procent per år warfarin; relativ risk 0,80; konfidensinter-vall* 0,70–0,93; absolut riskreduktion 0,70 procent per år, numbers needed to treat = 143 per år)
• likvärdig mortalitetsrisk (relativ risk 0,91, konfidensintervall* 0,80–1,03)

Vidare medförde dabigatran 150 mg x 2 jämfört med warfarin följande:

• minskad risk för stroke eller systemisk embolism (1,11 procent per år dabigatran mot 1,71 procent per år warfarin; relativ risk 0,65; konfidensintervall 0,52–0,81; p<0,001 för likvärdighet och p<0,001 för bättre effekt; absolut riskreduktion 0,60 procent per år, numbers needed to treat = 166 per år)
• likvärdig risk för allvarlig blödning (3,32 procent per år dabigatran mot 3,57 procent per år warfarin, relativ risk 0,93; konfidensintervall* 0,81–1,07)
• likvärdig mortalitetsrisk (relativ risk 0,88, konfidensintervall* 0,77–1,00).

*95-procentigt konfidensintervall avses om inget annat anges.

I subgruppsanalysen av bäst warfarinmonitorerade (fjärde kvartilen, cTTR >72,6 procent) jämfört med dabigatran 110 mg eller 150 mg behandlade sågs inga statistiskt säkerställda skillnader i risken för förtida död, allvarlig blödning stroke eller embolism.

Hos patienter med förmaksflimmer och ytterligare ökad strokerisk som genomgick elkonvertering resulterade peroral behandling med trombinhämmaren dabigatran i doserna 110 mg x 2 och 150 mg x 2 jämfört med warfarin i följande:

• likvärdig risk för stroke eller systemisk embolism (0,77 procent dabigatran 110 mg x 2 jämfört med 0,60 procent warfarin; relativ risk 1,28, 95 procent konfidensintervall 0,35–4,76, p = 0,71; 0,40 procent i dabigatran 150 mg x 2 gruppen, relativ risk 0,49; 95 procent konfidensintervall 0,09–2,69, p = 0,40)
• likvärdig risk för allvarlig blödning (1,7 procent dabigatran 110 mg x 2 behandlade jämfört med 0,6 procent warfarinbehandlade, p = 0,06 och 0,6 procent dabigatran 150 mg x 2 behandlade, p = 0,99).

Långtidseffekter av dabigatranbehandling är okända. Vidare saknas antidot för att hyperakut kunna reversera effekten av dabigatran vid livshotande blödning.

I RE-LY-studien [2-3] sågs stroke eller systemiska embolier hos 1,71 procent per år i warfaringruppen, jämfört med 1,54 procent per år i 110 mg dabigatrangruppen (relativ risk dabigatran 0,90, konfidensintervall 0,74–1,10; p<0,001 för likvärdig effekt, det vill säga non-inferioritet) och 1,11 procent per år i 150 mg dabigatrangruppen (relativ risk 0,65, konfidensintervall 0,52–0,81; p<0,001 för non-inferioritet och p<0,001 för förbättring; absolut riskreduktion 0,60 procent per år, numbers needed to treat = 166 per år).

Risk för allvarlig blödning var 3,57 procent per år i warfaringruppen, jämfört med 2,87 procent per år i 110 mg dabigatrangruppen (relativ risk 0,80, 95-procentigt konfidensintervall 0,70–0,93; p = 0,003) och 3,32 procent per år i 150 mg dabigatrangruppen (relativ risk 0,93, konfidensintervall 0,81–1,07, p = 0,32). Andelen som fick hemorragisk stroke var i warfaringruppen: 0,38 procent per år jämfört med 0,12 procent per i 110 mg dabigatrangruppen (relativ risk 0,31, konfidensintervall 0,17–0,56, p<0,001; absolut riskreduktion 0,26 procent per år, numbers needed to treat = 385 per år) och 0,10 procent per år i 150 mg dabigatrangrupperna (relativ risk 0,26; konfidensintervall 0,14–0,49, p<0,001; absolut riskreduktion 0,28 procent per år, numbers needed to treat = 358 per år). Mortaliteten var 4,13 procent per år i warfaringruppen jämfört med 3,75 procent per år i 110 mg dabigatran (relativ risk 0,91 konfidensintervall 0,80–1,03, p = 0,13) och 3,64 procent per år i 150 mgdabigatrangruppen (relativ risk 0,88, konfidensintervall 0,77–1,00, p = 0,051).

I en tilläggspublikation [4] studerades primära och sekundära effektmått i RE-LY-studien i relation till kvaliteten i warfarinbehandlingen mätt som olika centers medelvärdestid i terapeutiskt intervall (cTTR), det vill säga inom INR 2–3. cTTR för svenska center var 77 procent vilket placerade Sverige högst, det vill säga med bäst kontroll av INR hos de warfarinbehandlade patienterna. Inga säkerställda interaktioner förelåg mellan cTTR och prevention av stroke eller systemisk embolism för 110 mg dabigatran (interaktion p = 0,89) eller 150 mg dabigatran (interaktion, p = 0,30) jämfört med warfarin. Inte heller sågs någon säkerställd interaktion mellan cTTR och hemorragisk stroke för 110 mg dabigatran (interaktion p = 0,71) och 150 mg dabigatran (interaktion p = 0,89).

Det fanns dock signifikanta interaktioner mellan cTTR-effekterna i båda dabigatrangrupperna mot warfaringruppen på sammanläggningsmåttet alla kardiovaskulära händelser (stroke, systemisk embolism, lungemboli, myokardinfarkt, död eller allvarlig blödning) (interaktion p = 0,036 för 110 mg dabigatran x 2 mot warfarin, interaktion p = 0,0006 för 150 mg dabigatran x 2 jämfört med warfarin).

Författarnas slutsats är att dabigatran 150 mg x 2 gynnsamma effekt att minska risk för stroke och systemisk embolism, dabigatran 110 mg x 2 gynnsamma effekt att minska risken för allvarlig blödning och båda dabiga-trandosernas minskade risk för hemorragisk stroke är oberoende av olika centers kvalitet i warfarinkontroll. För alla sammanlagda kardiovaskulära händelser, icke-hemorragiska händelser och total mortalitet sågs dock större fördelar med dabigatran på center med sämre cTTR jämfört med center med god INR warfarinkontroll.

I en pre-specificerad post-hoc analys rapporterades patienter som ingick i RE-LY studien som hade haft tidigare stroke (2 273 patienter, 12,5 procent) eller TIA (1 663 patienter, 9,2 procent) [6]. Hos dessa patienter med tidigare stroke eller TIA och därför ytterligare högre risk för stroke (CHADS2-score ³3 hos 89,6 procent) sågs liknande behandlingseffekter i dabigatran 110 mg x 2 och dabigatran 150 mg x 2 grupperna jämfört med warfarinbehandlade som för övriga patienter i RE-LY studien, det vill säga de utan tidigare stroke eller TIA.

I en post hoc-analys [7] studerades patienter som ingick i RE-LY-studien som elkonverterades. Elkonvertering på randomiserade patienter i RE-LY-studien var tillåtet till skillnad från planerad förmaksflimmerkirurgi. Totalt utfördes 1 983 elkonverteringar på 1 270 patienter som var jämt fördelade mellan behandlingsgrupperna dabigatran 110 mg x 2, 150 mg x 2 och warfarin. Transesofagal ekokardiografi utfördes inom dessa behandlingsgrupper på 25,5 procent, 24,1 procent och 13,3 procent av elkonverteringspatienterna, varvid man fann tecken på tromber i vänster förmak hos 1,8 procent, 1,2 procent och 1,1 procent av dessa. Stroke och systemisk embolism inom 30 dagar efter utförd elkonvertering sågs hos fyra patienter (0,60 procent) behandlade med warfarin jämfört med fem patienter (0,77 procent) i 110 mg dabigatran x 2-gruppen (relativ risk 1,28, konfidensintervall 0,35¬–4,76, p = 0,71) och två patienter (0,40 procent) i 150 mg dabigatran x 2-gruppen (relativ risk 0,49; konfidensintervall 0,09-2,69, p = 0,40). Allvarlig blödning sågs hos 0,6 procent hos warfarinbehandlade och 1,7 procent dabigatran 110 mg x 2-behandlade (p = 0,06) och 0,6 procent dabigatran 150 mg x 2-behandlade (p = 0,99).

I en annan pre-specificerad subgruppsanalys jämfördes patienter inom RE-LY som tidigare behandlats respektive inte tidigare behandlats med warfarin (warfarin-naiva) [8]. Warfarin-naiva patienter delades in i de som aldrig behandlats med warfarin, de som inte fått warfarin senaste 62 dagarna innan randomisering och de som inte stod på warfarin vid randomisering. Warfarin-naiva (≤62 dagar för randomisering) patienter som randomiserades till warfarinbehandling hade lägre tid i terapeutiskt intervall (TTR) och högre andel som avbröt sin behandling i förtid men likvärdig (utan säkerställda statistiska skillnader) andel med stroke/systemis embolism, allvarliga blödningar, hjärnblödningar respektive död jämfört med warfarin-behandlade patienter [8].

I ytterligare pre-specificerade subgruppsanalyser av RE-LY-populationen studerades mer specifikt risk för allvarliga blödningar i olika åldersgrupper [9]. Hos patienter i dabigatran 110 mg x 2 gruppen jämfört med warfarin-gruppen sågs minskad risk för allvarliga blödningar (1,89 procent jämfört med 3,04 procent, p<0,001) hos personer yngre än 75 år och likvärdig allvarlig blödningsrisk (4,43 procent jämfört med 4,37 procent, p = 0,89) hos patienter över 75 år (p<0,001 för interaktion). I dabigatran 150 mg x 2 jämfört med warfarin-gruppen var risken för allvarliga blödningar mindre (2,12 jämfört med 3,04 procent, p<0,001) hos de yngre än 75 år medan risken för allvarliga blödningar visade tendens till att vara högre (5,10 procent jämfört med 4,37 procent, p = 0,07) jämfört med warfarin hos de över 75 år (p för interaktion <0,001). Samtliga dessa samband var gällande för extrakraniella allvarliga blödningar, medan andelen intrakraniella (allvarliga) blödningar var minskad hos både 110 mg x 2 och 150 mg x 2 dabigatrangrupperna jämfört med warfarin [9].

*95-procentigt konfidensintervall avses om inget annat anges.

Saknas någon information i studierna?

Av patienter som avbröt sin behandling i förtid (20,7 och 21,2 procent dabigatranbehandlade och 16,6 procent warfarinbehandlade) anges som huvudskäl patientens beslut hos 7,3–7,8–6,2 procent. Det saknas mer specifikt beskrivna orsaker till upphörd behandling i denna grupp samt specifika uppföljningsdata hos dessa respektive andra patienter som avbröt behandling av andra skäl.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Gastrointestinala biverkningar (dyspepsi) var mer vanligt förekommande i 110 och 150 mg dabigatrangrupperna jämfört med warfarinbehandlade (11,8 procent och 11,3 procent under behandlingstiden mot 5,8 procent i warfarin-gruppen, absolut riskökning 6 procent och 5,5 procent, numbers needed to harm = 17 och 18).

Det rapporteras också en statistiskt icke-signifikant trend till ökad risk för hjärtinfarkt i båda dabigatrangrupperna jämfört med warfarinbehandlade (0,82 procent och 0,81 procent per år hos dabigatranbehandlade jämfört med 0,64 procent bland warfarin gruppen, relativ risk dabigatran 110 mg 1,29 (0,96–1,75) och dabigatran 150 mg 1,27 (0,94–171). För övrigt sågs inga trender eller säkerställda skillnader.

Hälsoekonomisk bedömning

Dabigatran i dosen 150 mg x 2 per dag, jämfört med warfarin, till patienter med förmaksflimmer med ytterligare riskfaktor för tromboembolisk komplikation är förknippad med en måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår. Slutsatsen gäller för en dygnskostnad av dabigatran 150 mg x 2 på 25 kronor. Dabigatran i dosen 110 mg x 2 per dag är förknippad med en måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår vid en dygnskostnad på 25 kronor. Skattningarna är baserade på den randomiserade kontrollerade studien RE-LY, och ur denna den övre kvartilen av patienter med avseende på välinställd warfarin (cTTR) som ansetts bäst motsvara en svensk population.

Arbetsmaterial

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning (inklusive tabeller)

Referenser

1. SBU. Dabigatran för att förebygga stroke vid förmaksflimmer. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). 2011; (SBU Alert-rapport nr 2011-04).
2. Connolly, SJ, Ezekowitz, MD, Yusuf, S, Eikelboom, J, Oldgren, J, Parekh, A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361(12):1139-51.
3. Connolly, SJ, Ezekowitz, MD, Yusuf, S, Reilly, PA, Wallentin, L. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363(19):1875-6.
4. Wallentin, L, Yusuf, S, Ezekowitz, MD, Alings, M, Flather, M, Franzosi, MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010; 376(9745):975-83.
5. Auricula. Atrialt Flimmer och Antikoagulationsregistret, Årsrapport; 2009.
6. Diener, HC, Connolly, SJ, Ezekowitz, MD, Wallentin, L, Reilly, PA, Yang, S, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol. 2010; 9(12):1157-63.
7. Nagarakanti, R, Ezekowitz, MD, Oldgren, J, Yang, S, Chernick, M, Aikens, TH, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation. 2011; 123(2):131-6.
8. Ezekowitz, MD, Wallentin, L, Connolly, SJ, Parekh, A, Chernick, MR, Pogue, J, et al. Dabigatran and warfarin in vitamin K antagonist-naive and -experienced cohorts with atrial fibrillation. Circulation. 2010; 122(22):2246-53.
9. Eikelboom, JW, Wallentin, L, Connolly, SJ, Ezekowitz, M, Healey, JS, Oldgren, J, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011; 123(21):2363-72.