Obotlig icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV (ej skivepitelcancer) med performance status 0–1

  • Tillstånd: Obotlig icke småcellig lungcancer i stadium IIIB-IV (ej skivepitelcancer) med performance status 0-1
  • Åtgärd: Palliativ cytostatikabehandling i första linjen med tillägg av bevacizumab

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Hälso- och sjukvården kan

  • erbjuda personer med funktionsnivå PS 0–1 och icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV bevacizumab som tillägg till platinabaserad cytostatika (dock inte till personer med skivepitelcancer).

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men en liten patientnytta och hög till mycket hög kostnad per effekt.

Kommentar

Åtgärden ger liten effekt på överlevnad och det saknas livskvalitetsdata.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död på kort sikt. Medianöverlevnaden med kemoterapi med två läkemedel, varav ett är cis- eller karboplatin är cirka 9–11 månader.

Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNM-klassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna TNM5 och TNM6.

Vilka studier ingår i granskningen?

Litteratursökningen identifierade två randomiserade kontrollerade fas III-studier som undersöker effekten av bevacizumab med totalt 1 921 personer [1-2]. Den ena var en öppen studie där kontrollgruppen fick en kombination av paklitaxel och karboplatin. Uppföljningstiden var i median 19 månader [1]. Den andra studien var dubbelblindad där kontrollgruppen fick en kombination av cisplatin och gemcitabin. Uppföljningstiden varierade mellan 2 och 22 månader [2].

En uppdaterad litteratursökning identifierade en metaanalys av fyra randomiserade studier av bevacizumab [3] där huvuddelen av patienterna ingår i de två nämnda studierna men där data också hämtats från två randomiserade fas II-studier. En av dessa gällde patienter som fick andra linjens behandling [4]. I metaanalysen hade totalt 23 patienter skivepitelcancer (20 av 99 patienter i den ena studien och totalt 3 patienter i övriga studier) [5]. Meta-analysen är baserad på data presenterade i publikationer, inte på individuella patientdata.

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsats:

  • Vid obotlig icke småcellig lungcancer i stadium IIIB–IV (ej skivepitelcancer) med performance status 0–1 ger tillägg av bevacizumab till cytostatika
    • 24 procent ökad tvåårsöverlevnad med hög dos bevacizumab (15 mg/kg) jämfört med cytostatika utan tilläggsbehandling (låg evidensstyrka)
    • 24–27 procent minskad risk för progression med hög eller låg dos bevacizumab (hazardkvot 0,73–0,76) jämfört med cytos-tatika utan tilläggsbehandling (låg evidensstyrka)
    • 10–20 procentenheters ökning av responsfrekvens jämfört med cytostatika utan tilläggsbehandling (låg evidensstyrka).

I den icke blindade fas III-studien (E4599) medförde tillägg av bevacizumab, 15mg/kg var tredje vecka, till karboplatin + paklitaxel en förlängd medianöverlevnad med 2 månader, från 10,3 till 12,3 månader, och gav 21 procent lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot 0,79, konfidensintervall 0,67–0,92) [1]. Den mediana progressionsfria överlevnaden ökade med 1,7 månader, från 4,5 till 6,2 månader, och risken för progression minskade med 34 procent (hazardkvot 0,66, konfidensintervall 0,57–0,77) [1]. Utvärdering av progressionsfri överlevnad i en öppen studie medför risk för bias (se nedan under bedömning av evidensstyrka).

I den blindade fas III-studien (AvaiL), som använde två olika dosnivåer av bevacizumab (7,5 och 15 mg/kg var tredje vecka), medförde tillägg av bevacizumab till cisplatin och gemcitabin en ökning av median progressionsfri överlevnad med 0,6 månader, från 6,1 till 6,7 månader, och risken för progression minskade med 25 procent (hazardkvot 0,75, konfidensintervall 0,62–0,91). Uppföljningstiden i studien varierade och var som kortast endast drygt en månad [2]. Originalpublikationen innehåller inga uppgifter om effekt på överlevnad, men data har senare presenterats som visar att någon överlevnadsvinst inte uppnåddes genom tillägg av bevacizumab (ESMO, abstract LBA1, se också www.fass.se). Överlevnaden var likartad med de båda dosnivåerna, men studien var inte utformad som en jämförelse mellan två olika doser.

Responsfrekvensen ökade från 15 till 35 procent i E4599 och från 20 till 34 (låg dos) och 30 procent (hög dos) i AVAiL, en absolut ökning med 20 respektive 10–14 procentenheter. Ingen av studierna använde en extern kommitté för oberoende utvärdering av respons, något som däremot skedde i en av de två randomiserade fas II-studierna [5]. Skillnader på 6–12 procent sågs där mellan kommitténs och prövarnas responssiffror, i båda riktningarna, och resultaten från E4599 och AVAiL får därför betraktas med viss försiktighet.

En subgruppsanalys i E4599 visar mer uttalad effekt på total överlevnad vid adenocarcinom än vid andra histologiska typer (hazardkvot 0,69, konfi-densintervall 0,58–0,83) [6]. Någon liknande analys har inte publicerats för AVAiL. En annan subgruppsanalys i E4599 visar ingen ökning av total överlevnad hos kvinnor vid tillägg av bevacizumab. Observationen har analyserats i en separat publikation och tolkningen är oklar [7].

Metaanalysen undersökte effekten av låg dos (7,5 mg/kg) och hög dos (15 mg/kg) var för sig. Progressionsfri överlevnad förlängdes signifikant med både låg och hög dos (hög dos: hazardkvot 0,76, konfidensintervall 0,64–0,90, låg dos: hazardkvot 0,73, konfidensintervall 0,65–0,81) Ettårs- eller tvåårsöverlevnad ökade ej med låg dos, men med hög dos sågs en signifikant ökning av tvåårsöverlevnaden (hazardkvot 1,24, konfidensintervall 1,04–1,49) [3].

Metaanalysen rapporterar också en signifikant förhöjd responsfrekvens med den högre dosen bevacizumab (15 mg/kg), hazardkvot 1,69 (konfidensintervall 1,21–2,35). Man anger också en icke signifikant ökad responsfrekvens med låg dos (7,5 mg/kg), hazardkvot 1,19 (konfidensintervall 0,51–2,79). Slutsatsen för lågdosbehandling är problematisk, eftersom jämförelse skett med kontrollregimer i andra studier och evaluering av respons som nämnts är vansklig, även med bruk av standardiserade kriterier. Den lägre dosen användes i huvudsak i AVAiL och där förelåg signifikant ökad responsfrekvens jämfört med kontrollgruppen (34,1 respektive 20,1 procent, p<0,0001).

Det finns ingen biomarkör som kan vara till hjälp för att rekommendera eller avråda från tilläggsbehandling med bevacizumab.

Saknas någon information i studierna?

I den ena studien [2] saknas information om total överlevnad, men vid ESMO 2008 rapporterades (abstract LBA1) att det inte var någon signifikant skillnad i totalöverlevnad. I båda studierna saknas det data om livskvalitet.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Tillägg av bevacizumab till cytostatika ökar både icke-hematologisk och hematologisk toxicitet [1-2]. I den ena studien ses ökad risk för förtida död på grund av toxicitet [1]. I AVAiL var uppföljningstiden kort vilket sannolikt betyder underskattning av behandlingsrelaterad toxicitet.

I metaanalysen medförde lågdosbehandling inte någon signifikant ökning av behandlingsrelaterad död. Vid högdosbehandling sågs en signifikant ök-ning av behandlingsrelaterade dödsfall (hazardkvot 2,07, konfidensintervall 1,19–3,59). Metaanalysen fann ingen signifikant ökad risk för allvarliga biverkningar (SAE, serious adverse events) på någon av dosnivåerna. Risken för neutropeni var signifikant ökad både med låg och hög dos. Risken för hypertoni och hämoptys var ökad vid högdosbehandling men inte vid lågdosbehandling. Det rör sig om subgruppsanalyser vars resultat bör tolkas med försiktighet. Det går inte heller att bortse från falskt negativa slutsatser för lågdosgruppen på grund av att antalet patienter i den gruppen var mindre.

Nyare data om behandlingens säkerhet har framkommit i en okontrollerad fas 4-studie (SAiL) som omfattar 2 212 patienter [8], varav 80 procent med tumörstadium IV. 86 procent hade adenocarcinom, 94 procent hade performance status 0–1 och 30 procent hade aldrig rökt. 60 procent var män och 88 procent av patienterna fick den högre dosen 15 mg/kg. Risken för behandlingskomplikationer grad 3–5 var låg, med tromboembolism hos 8 procent av patienterna, hypertoni hos 6 procent och blödning hos 4 procent. Den behandlingsrelaterade mortaliteten var 3 procent.

Kostnadseffektivitet

Palliativ cytostatikabehandling i första linjen med tillägg av bevacizumab har en mycket hög kostnad per effekt jämfört med karbopaltin och paklitaxel.

En hälsoekonomisk modellstudie gjordes utifrån Sandler m.fl. [1]. Med hänsyn tagen till kostnader för andra linjens behandling visade resultaten på en mycket hög kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår. Endast vid en prisändring av bevacizumab ändrades kostnadseffektiviteten markant. Vid ett pris på bevacizumab motsvarande en halverad dos hade behandlingen hög kostnad per effekt. En halverad dos skulle sannolikt även generera lägre hälsovinster.

Referenser

  1. Sandler, A, Gray, R, Perry, MC, Brahmer, J, Schiller, JH, Dowlati, A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006; 355(24):2542–50.
  2. Reck, M, von Pawel, J, Zatloukal, P, Ramlau, R, Gorbounova, V, Hirsh, V, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol. 2009; 27(8):1227–34.
  3. Yang, K, Wang, YJ, Chen, XR, Chen, HN. Effectiveness and safety of bevacizumab for unresectable non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Clin Drug Investig. 2010; 30(4):229–41.
  4. Herbst, RS, O'Neill, VJ, Fehrenbacher, L, Belani, CP, Bonomi, PD, Hart, L, et al. Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25(30):4743–50.
  5. Johnson, DH, Fehrenbacher, L, Novotny, WF, Herbst, RS, Nemunaitis, JJ, Jablons, DM, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004; 22(11):2184–91.
  6. Sandler, A, Yi, J, Dahlberg, S, Kolb, MM, Wang, L, Hambleton, J, et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group Study E4599 of bevacizumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010; 5(9):1416–23.
  7. Brahmer, JR, Dahlberg, SE, Gray, RJ, Schiller, JH, Perry, MC, Sandler, A, et al. Sex differences in outcome with bevacizumab therapy: analysis of patients with advanced-stage non-small cell lung cancer treated with or without bevacizumab in combination with paclitaxel and carboplatin in the Eastern Cooperative Oncology Group Trial 4599. J Thorac Oncol. 2011; 6(1):103-8.
  8. Crino, L, Dansin, E, Garrido, P, Griesinger, F, Laskin, J, Pavlakis, N, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol. 2010; 11(8):733–40.

Arbetsmaterial

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning (inklusive tabeller)
Arbetsmaterial för hälsoekonomisk bedömning