Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA–B

  • Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA-B
  • Åtgärd: Kurativt syftande strålbehandling med totaldos om minst 70 Gy

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är stora risker för biverkningar och en låg evidens för effekt.

Kommentar

Studier pågår som kan komma att ändra rekommendationen.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.

Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer (stadium IIIA–B) är ett allvarligt tillstånd där en andel av patienterna kan erbjudas kurativt syftande strålbehandling oftast i kombination med kemoterapi. Detta gäller patienter med gott allmäntillstånd, ingen pleuravätska och inte alltför nedsatt lungfunktion (FEV1 mer än 1 liter). Äldre studier har uppnått en medianöverlevnad på cirka 12 månader och en femårsöverlevnad på cirka 5 procent. Majoriteten av personerna uppnår dock aldrig lokal kontroll av den torakala tumörutbredningen och en stor andel utvecklar också fjärrmetastaser.

På 70-talet genomfördes en randomiserad studie i USA med fyra olika dosnivåer av strålbehandling mellan 40 och 60 Gy med 2 Gy per fraktion [1]. Den högsta dosnivån (60 Gy) hade bäst lokal kontroll och tvåårsöverlevnad och ansågs sedan som internationell standard. Det har utförts mycket få studier sedan dess som jämför olika dosnivåer, men det mesta pekar på att 60 Gy är en alldeles för låg dosnivå för möjlig bot. Det finns ytterligare en randomiserad studie som jämför två olika dosnivåer med strålbehandling och konkomitant kemoterapi, men där har också den högre dosnivån en mindre bestrålad volym [2]. Radiobiologiska beräkningar visar att det skulle behövas doser upp mot 100 Gy för att få lokal kontroll med en tumör som är större än 5 cm [3]. När strålbehandling ges samtidigt med kemoterapi (konkomitant) finns det en stor klinisk erfarenhet med totaldoser mellan 60 och 70 Gy [4], men få dosjämförande studier. Det finns förutsättning nu att använda högre totaldoser då diagnostiken förbättras så att mindre volymer av normal vävnad bestrålas. Det har också den tekniska utvecklingen inom radioterapin och dosplaneringen bidragit till.

Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNM-klassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna TNM5 och TNM6.

Vilka studier ingår i granskningen?

Litteraturgenomgången baseras på två randomiserade studier [1-2] samt fyra doseskaleringsstudier som försöker definiera maximal tolerabel dos (MTD) [5-8] samt två systematiska översikter [9-10] och tre retrospektiva studier [11-13].

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsats:

  • Vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA–B ger kurativt syftande strålbehandling med totaldosen cirka 70 Gy eller mer
    • beroende på lungfunktion och volym förlängd medianöverlevnad (låg evidensstyrka)
    • inte ökade biverkningar i form av inflammation i matstrupen, jämfört med lägre dosnivåer (låg evidensstyrka).

Mellan 1973 och 1978 randomiserades 390 patienter med lokalt avancerad icke småcellig lungcancer till 40 Gy med 2 veckors paus i mitten eller 40, 50 och 60 Gy kontinuerligt [1]. Stora volymer användes med en profylaktisk strålbehandling av mediastinala lymfkörtlar. Stadieindelningen är bristfällig i denna studie och patientmaterialet har en stor dominans av män med skivepitelcancer. Strålbehandlingen planerades utan datortomografi och kan inte anses nå upp till adekvat standard. Medianöverlevnaden varierade mellan 9–11 månader och tvåårsöverlevnaden mellan 10 och 20 procent, med lägst siffror för den lägsta dosnivån och bäst resultat för den högsta. Lokalrecidiv upptäcktes hos 49 procent för 40 Gy, 39 procent för 50 Gy och 33 procent för 60 Gy. Skillnaderna var inte statistiskt signifikanta, men detta är studien som ligger till grund för valet av standarddosen 60 Gy. Resultaten uppdate-rades 1987 med likartad bild [14].

Mellan 1997 och 2001 randomiserades 200 patienter med icke småcellig lungcancer i stadium III till två olika dosnivåer 60–64 Gy eller 68–74 Gy med konkomitant kemoterapi [2]. En annan skillnad var också att den lägre dosnivån också gav profylaktisk lymfkörtelbestrålning (ENI, elective nodal irradiation) medan den högre dosnivån gav bestrålning av känd sjukdom (IFI, involved field irradiation). I studien var två tredjedelar män, två tredjedelar hade stadium IIIA och adenocarcinom var den vanligaste histologin. Studien visar en tvåårsöverlevnad på 25,6 procent mot 39,4 procent (p=0,048) till förmån för den högre dosnivån, femårsöverlevnad 18,3 pro-cent mot 25,1 procent (inte signifikant skillnad) och medianöverlevnad på 15 mot 20 månader (inte angivet någon signifikansprövning). Det var ingen skillnad avseende inflammation i matstrupen (61 mot 56 procent), men mindre lunginflammation upptäcktes i den högre dosnivån (som ju också behandlades med mindre volymer), 29 procent mot 17 procent (p=0,044).

Doseskaleringsstudier
Mellan 1995 och 2001 inkluderades 179 patienter med icke småcellig lungcancer i stadium I–III och Karnofsky-index mer än 60, relativ jämn könsfördelning och något mer skivepitelcancer än adenocarcinom, i en doseskaleringsstudie som delade in patienterna i tre riskgrupper beroende på vilken lungvolym som måste bestrålas (V20) [5]. Startdosen var 70,9 Gy och maximal tolerabel dos för gruppen med minst bestrålad lungvolym (mindre än 25 procent) var 83,3 Gy och för gruppen med bestrålad lungvolym 25–36 procent var maximal tolerabel dos 77,4 Gy. Medianöverlevnaden var 17 månader för personer med sjukdom i stadium IIIA och 12 månader för sta-dium IIIB. Studien fann ingen inflammation i matstrupen av grad 3 och lunginflammation grad 3 var 3 procent.

I en annan studie mellan 1998 och 2003 inkluderades 88 patienter med icke småcellig lungcancer i stadium I–IIIB, performance status 0–2 och inte mer än 10 procents viktnedgång. Det var en jämn fördelning mellan skivepitelcancer och adenocarcinom och två tredjedelar var män. Patienterna delades in i riskgrupper beroende på bestrålad lungvolym [6]. Startdosen varierade med riskgrupp från 81,0 till 60,75 Gy. Maximal tolerabel dos var mellan 94,5 och 60,75 Gy för de olika riskgrupperna. Medianöverlevnaden var 17 månader i hela studien, men då hade hälften av patienterna ett sjukdomsstadium lägre än III. Studien fann 5 procent lunginflammation av grad 3 och 1 procent lunginflammation av grad 5. Inflammation i matstrupen av grad 3 eller mer hade ingen patient, men 1 patient hade en grad 5 reaktion med fistulering.

I en tredje doseskaleringsstudie som rapporterades 2002 inkluderades 62 patienter med sjukdom i stadium III och som också erhöll kemoterapi, dels som induktion, men dels också veckovis under strålbehandlingen (karbopatin eller paklitaxel) [7]. Patienterna hade performance status 0–1, två tredjedelar var män och två tredjedelar hade sjukdom i stadium IIIB. Startdosen var 60 Gy och planerad slutdos på 74 Gy uppnåddes utan att åstadkomma maximal tolerabel dos. Medianöverlevnaden var 24 månader. 8 procent fick inflammation i matstrupen grad 3–4, medan ingen patient hade lunginflammation grad 3 eller mer.

En fjärde doseskaleringsstudie inkluderade 104 patienter 1992–1999 [8]. 81 av dessa kunde behandlas med hänsyn tagen till de dosbegränsningar studien satt upp för normal vävnad. Tre fjärdedelar hade sjukdom i stadium III, tre fjärdedelar var män och hälften hade skivepitelcancer. 95 procent hade performance status 0–1. Patienterna delades in i fem grupper beroende på risk för biverkningar baserat på tumörstorlek, tumörläge och lungfunktion. Startdos var mellan 63 och 84 Gy. Gruppen med sämst förutsättningar nådde maximal tolerabel dos på 65,1 Gy, övriga grupper hade inte nått upp till maximal tolerabel dos efter 75,6 Gy, 84 Gy, 102,9 Gy och 102,9 Gy. Medianöverlevnaden i hela studien var 18 månader och 16 månader för personer med sjukdom i stadium III. Inflammation i matstrupen grad 3 eller mer uppkom hos 9 procent och lunginflammation grad 3 hos 2 procent.

En systematisk översikt rekommenderar 84 Gy som maximal tolerabel dos för strålbehandling enbart och 70–74 Gy för konkomitant radiokemoterapi [9]. En andra systematisk översikt rekommenderar en individuellt utformad dos [10].

En retrospektiv studie med 106 patienter som strålbehandlats till totaldoser mellan 63–103 Gy fann ett statistiskt samband mellan ökad dos och överlevnad, mellan 4 procents och 28 procents femårsöverlevnad för lägsta respektive högsta dosgrupp [12]. Medianöverlevnaden var 10 månader för den lägsta dosgruppen mot 22 månader för den högsta dosgruppen. Studien visade att den lokoregionala kontrollen ökade med en procent per Gy totaldos.

En annan retrospektiv studie med 72 personer, sjukdom i stadium III och tumörer större än 100 cm3 undersökte strålbehandling med 50–84 Gy [11]. Patienterna delades in i två grupper efter totaldos, mer eller mindre än 64 Gy. Studien fann också ett dosresponssamband, att högre totaldos gav en signifikant bättre överlevnad. Medianöverlevnaden var 20 månader för dem med högre dos mot 15 månader för gruppen med en lägre dosnivå (p=0,068). Inflammation i matstrupen uppkom hos 14 procent mot 8 procent och lunginflammation hos 29 procent mot 22 procent (inte signifikant).

Ytterligare en retrospektiv studie undersökte 237 patienter med icke småcellig lungcancer i stadium III som behandlats med strålbehandling enbart eller i kombination med kemoterapi [13]. Medianöverlevnaden var 12,6 månader med en femårsöverlevnad på 10 procent. Total stråldos liksom användning av konkomitant kemoterapi var oberoende prediktiva faktorer för bättre överlevnad.

Saknas någon information i studierna?

Livskvalitetsdata finns inte registrerade i inkluderade studier.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Biverkningarna är noggrant registrerade i doseskaleringsstudierna.

Kostnadseffektivitet

Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet.

Referenser

  1. Perez, CA, Stanley, K, Rubin, P, Kramer, S, Brady, L, Perez-Tamayo, R, et al. A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat-cell carcinoma of the lung. Preliminary report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 1980; 45(11):2744–53.
  2. Yuan, S, Sun, X, Li, M, Yu, J, Ren, R, Yu, Y, et al. A randomized study of involved-field irradiation versus elective nodal irradiation in combination with concurrent chemotherapy for inoperable stage III nonsmall cell lung cancer. Am J Clin Oncol. 2007; 30(3):239–44.
  3. Sirzén, F, Kjellén, E, Sörenson, S, Cavallin-Ståhl, E. A systematic overview of radiation therapy effects in non-small cell lung cancer. ACTA ONCOL. 2003; 42(5–6):493–515.
  4. Jett, JR, Schild, SE, Keith, RL, Kesler, KA. Treatment of non-small cell lung cancer, stage IIIB: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132(3 Suppl):266–76.
  5. Bradley, J, Graham, MV, Winter, K, Purdy, JA, Komaki, R, Roa, WH, et al. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61(2):318–28.
  6. Belderbos, JS, Heemsbergen, WD, De Jaeger, K, Baas, P, Lebesque, JV. Final results of a Phase I/II dose escalation trial in non-small-cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66(1):126–34.
  7. Rosenman, JG, Halle, JS, Socinski, MA, Deschesne, K, Moore, DT, Johnson, H, et al. High-dose conformal radiotherapy for treatment of stage IIIA/IIIB non-small-cell lung cancer: technical issues and results of a phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54(2):348–56.
  8. Hayman, JA, Martel, MK, Ten Haken, RK, Normolle, DP, Todd, RF, 3rd, Littles, JF, et al. Dose escalation in non-small-cell lung cancer using three-dimensional conformal radiation therapy: update of a phase I trial. J Clin Oncol. 2001; 19(1):127–36.
  9. Bradley, J. A review of radiation dose escalation trials for non-small cell lung cancer within the Radiation Therapy Oncology Group. Semin Oncol. 2005; 32(2 Suppl 3):111–3.
  10. Lee, CB, Stinchcombe, TE, Rosenman, JG, Socinski, MA. Therapeutic advances in local-regional therapy for stage III non-small-cell lung cancer: evolving role of dose-escalated conformal (3-dimensional) radiation therapy. Clin Lung Cancer. 2006; 8(3):195–202.
  11. Rengan, R, Rosenzweig, KE, Venkatraman, E, Koutcher, LA, Fox, JL, Nayak, R, et al. Improved local control with higher doses of radiation in large-volume stage III non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(3):741–7.
  12. Kong, FM, Ten Haken, RK, Schipper, MJ, Sullivan, MA, Chen, M, Lopez, C, et al. High-dose radiation improved local tumor control and overall survival in patients with inoperable/unresectable non-small-cell lung cancer: long-term results of a radiation dose escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63(2):324–33.
  13. Wang, L, Correa, CR, Zhao, L, Hayman, J, Kalemkerian, GP, Lyons, S, et al. The effect of radiation dose and chemotherapy on overall survival in 237 patients with Stage III non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(5):1383–90.
  14. Perez, CA, Pajak, TF, Rubin, P, Simpson, JR, Mohiuddin, M, Brady, LW, et al. Long-term observations of the patterns of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radiotherapy. Report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 1987; 59(11):1874–81.

Arbetsmaterial

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning (inklusive tabeller)

 

Kontakt

Mina Abbasi
075-247 35 35