Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera

  • Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera
  • Åtgärd: Kurativt inriktad sekventiell radiokemoterapi

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Hälso- och sjukvården bör

  • erbjuda sekventiell radiokemoterapi till personer med lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera.

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, att åtgärden har en måttlig till stor patientnytta och en måttlig till hög evidens för denna effekt.

Kommentar

I jämförelse med kurativt inriktad konkomitant radiokemoterapi har denna åtgärd en sämre effekt på tvåårsöverlevnad.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död.

Icke småcellig lungcancer som inte går att operera är en allvarlig sjukdom som utan behandling har en medianöverlevnad på cirka ett år [1]. Sjukdomen är potentiellt botbar med radioterapi enbart eller med radioterapi i kombination med kemoterapi.

Stadieindelningen vid lungcancer har förfinats. Hälso- och sjukvården använder från och med 1 januari 2010 TNM7 av den internationella TNM-klassifikationen. Studier och definitioner som ligger till grund för nationella riktlinjer för lungcancervård utgår från de identiska tidigare versionerna TNM5 och TNM6.

Vilka studier ingår i granskningen?

Litteraturgenomgången baseras på en metaanalys av kemoterapi vid icke småcellig lungcancer från 1995 som huvudsakligen är baserad på studier av sekventiell cyklofosfamid- eller cisplatinbaserad radiokemoterapi och utförda på 1980-talet [2], två metaanalyser av radiokemoterapi vid icke småcellig lungcancer från 2006 och 2010 [3-4] samt en utförlig översiktsartikel om behandling av lokalt avancerad icke småcellig lungcancer från 2008 [1]. Det finns även en metaanalys från 2006 som har subgruppsanalyser av behand-lingseffekt utifrån bland annat personernas ålder [3]. Baserat på de två metaanalyserna från 2006 och 2010 [3-4] samt översiktsartikeln från 2008 [1] har behandlingseffekten i relation till radiokemoterapins utformning studerats i sju randomiserade kontrollerade studier. För detaljgranskning användes enbart studier publicerade i vetenskapliga tidskrifter efter 1990. Dessa utvalda studier kan delas in i två kategorier:

  • studier som jämför sekventiell radiokemoterapi med enbart radioterapi [5-7],
  • studier som direkt jämför sekventiell och konkomitant radiokemoterapi [8-11].

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsats:

  • Vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera ger kurativt inriktad
    • sekventiell radiokemoterapi 10 procent lägre risk för förtida död (hazardkvot 0,90) vid tvåårsuppföljning jämfört med radioterapi (hög evidensstyrka)
    • sekventiell radiokemoterapi 10 procent högre risk för förtida död vid tvåårsuppföljning jämfört med konkomitant radio-kemoterapi (måttlig evidensstyrka).

Kurativt syftande radiokemoterapi har i flera metaanalyser [2-4] visat sig ha en begränsad men signifikant effekt på överlevnaden vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera. Evidensgrunden för att såväl sekventiell som konkomitant radiokemoterapi är bättre än radioterapi enbart är stark och konkomitant framstår som något bättre än sekventiell. I dagsläget är erfarenheten störst av platinabaserade behandlingar, men det går inte att dra slutsatser om val av preparat, dosnivå eller administrationsfrekvens.

Överlevnadsvinsten för radiokemoterapi vid inoperabel icke småcellig lungcancer är signifikant men förhållandevis liten i absoluta tal. I en äldre metaanalys som jämför sekventiell radiokemoterapi med radioterapi [2] rapporteras att risken för förtida död vid tvåårsuppföljning minskas med 10 procent vid kombinationsbehandling (hazardkvot 0,90), vilket kan översättas till 3 procentenheter absolut överlevnadsvinst.

En direkt jämförelse av sekventiell och konkomitant radiokemoterapi presenteras i en av metaanalyserna [4]. Jämförelsen utfaller till fördel för konkomitant radiokemoterapi och visar att risken för förtida död vid tvåårsuppföljning är minskad med 10 procent, jämförelsen baseras på fem randomiserade kontrollerade studier med 937 personer. Vid detaljgranskning av fyra randomiserade kontrollerade studier som direkt jämför sekventiell och konkomitant radiokemoterapi utfaller två studier positivt till fördel för konkomitant radiokemoterapi [10-11] medan två studier inte visar någon skillnad mellan behandlingsgrupperna [8-9]. Induktionskemoterapi inför konkomitant radiokemoterapi har belysts i ett antal randomiserade studier utan att någon större signifikant behandlingseffekt har kunnat visas [12-14]. I en svensk randomiserad fas II-studie från 2008 jämfördes tre olika radiokemoterapibehandlingar, men ingen överlevnadsskillnad noterades mellan behandlingsgrupperna [15]. Denna fas II-studie var dock inte utformad för att i första hand visa överlevnadsskillnader och därför får viss försiktighet råda i tolkningen av överlevnadsdata.

Erfarenheten av preparat är störst vid behandlingar som innehåller platina. I en av metaanalyserna [4] noteras en signifikant överlevnadsvinst vid behandlingar som innehåller platina (hazardkvot 0,92, konfidensintervall 0,86–0,98) och även en förbättrad överlevnad vid taxanbaserad radiokemoterapi (hazardkvot 0,82, konfidensintervall 0,71–0,94). I metaanalysen av taxaninnehållande kemoterapi ingår endast två studier med totalt 301 personer. I samma metaanalys jämfördes även betydelsen av frekvens av kemoterapiadministration. Veckovis kemoterapi utföll med signifikant lägre risk för förtida död (hazardkvot 0,90, konfidensintervall 0,84–0,96) liksom varannan eller var fjärde vecka (hazardkvot 0,90, konfidensintervall 0,81–0,99). Daglig behandling visade inte någon signifikant effekt (hazardkvot 0,94, konfidensintervall 0,84–1,05). I samma metaanalys presenterades även två studier [16-17] med sammanlagt 325 personer där en direkt jämförelse mellan tät eller gles kemoterapi gjorts. Någon signifikant skillnad mellan tät eller gles kemoterapiadministration konstaterades inte (hazardkvot 0,91, konfidensintervall 0,80–1,03).

I två av de studerade metaanalyserna [2-3] finns subgruppsanalyser av skillnader i behandlingseffekt för olika patientpopulationer. I metaanalysen från 1995 [2] noterades inga säkerställda skillnader i effekt av kemoterapitillägg beroende på stadium (stadium I och II jämfört med III), histologi (skivepitelcancer, adenocarcinom och övriga) eller funktionsstatus (gott jämfört med dåligt). I metaanalysen från 2006 [3] analyserades eventuella skillnader i behandlingseffekt beroende på kön, ålder, funktionsstatus, kliniskt stadium, histologi och viktnedgång. I denna analys noterades en trend till bättre effekt av radiokemoterapi vid stadium IIIA jämfört med stadium IIIB. Vidare noterades överraskande en signifikant större effekt av radiokemoterapi hos äldre personer (hazardkvot 0,80, konfidensintervall 0,69–0,93). Denna effekt var signifikant i åldersintervallet över 60 år och noterades huvudsakligen hos personer med sjukdom i stadium IIIB.

En genomgång av individuella randomiserade kontrollerade studier visar endast ett fåtal subgruppsanalyser. I två studier av sekventiell radiokemoterapi noterades inga skillnader i behandlingseffekt beroende på histologi [5, 7]. En av studierna rapporterade utebliven effekt av radiokemoterapi hos patienter äldre än 70 år [7].

Prediktiva faktorer rapporteras i något fler randomiserade studier, men är då inte stratifierade per behandlingsgrupp. I en svensk randomiserad fas II-studie från 2008, där tre olika radiokemoterapibehandlingar jämförs, rappoteras högt kliniskt stadium och sämre funktionsstatus som enskilda negativa prognosmarkörer medan faktorer som ålder, kön, histologi och viktnedgång inte påverkade behandlingsresultatet [15].

Saknas någon information i studierna?

Information om livskvalitet är förhållandevis sparsamt rapporterat i studierna och behandlas inte i de genomgångna metaanalyserna och översiktsartiklarna.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Sjukligheten vid behandling med radiokemoterapi är något högre än vid enbart radioterapi. I metaanalysen från Cochrane [4] redovisas de vanligaste biverkningarna vid radiokemoterapi. När konkomitant radiokemoterapi jämförs med enbart radioterapi är framför allt risken för esofagit (inflammation i matstrupen) grad 3 eller mer signifikant förhöjd (relativ risk 1,76, konfidensintervall 1,34–2,31). Även risken för neutropeni grad 3 eller mer var signifikant förhöjd (relativ risk 3,53, konfidensintervall 1,84–6,77). Däremot var pneumonit lika vanligt i båda grupperna.

När konkomitant radiokemoterapi jämförs med sekventiell radiokemoterapi är risken för esofagit (inflammation i matstrupen) grad 3 eller mer signifikant förhöjd (relativ risk 4,96, konfidensintervall 2,17–11,37). Det är ingen skillnad i risk för neutropeni grad 3 eller mer, och pneumonit var lika vanligt i båda grupperna.

Kostnadseffektivitet

Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet.

Referenser

  1. Bayman, NA, Blackhall, F, Jain, P, Lee, L, Thatcher, N, Faivre-Finn, C. Management of unresectable stage III non-small-cell lung cancer with combined-modality therapy: a review of the current literature and recommendations for treatment. Clin Lung Cancer. 2008; 9(2):92–101.
  2. NSCLCCL. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995; 311(7010):899–909.
  3. Auperin, A, Le Péchoux, C, Pignon, JP, Koning, C, Jeremic, B, Clamon, G, et al. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol. 2006; 17(3):473–83.
  4. O'Rourke, N, Roqué, iFM, Farre Bernado, N, Macbeth, F. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (6):CD002140.
  5. Dillman, RO, Herndon, J, Seagren, SL, Eaton, WL, jr., Green, MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996; 88(17):1210–5.
  6. Le Chevalier, T, Arriagada, R, Quoix, E, Ruffie, P, Martin, M, Douillard, JY, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in unresectable non-small cell lung carcinoma. Lung Cancer. 1994; 10 Suppl 1:239–44.
  7. Sause, W, Kolesar, P, Taylor, SI, Johnson, D, Livingston, R, Komaki, R, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest. 2000; 117(2):358–64.
  8. Belderbos, J, Uitterhoeve, L, van Zandwijk, N, Belderbos, H, Rodrigus, P, van de Vaart, P, et al. Randomised trial of sequential versus concurrent chemo-radiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer (EORTC 08972-22973). Euro J Cancer 2007; 43(1):114–21.
  9. Fournel, P, Robinet, G, Thomas, P, Souquet, PJ, Léna, H, Vergnenégre, A, et al. Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol. 2005; 23(25):5910–7.
  10. Furuse, K, Fukuoka, M, Kawahara, M, Nishikawa, H, Takada, Y, Kudoh, S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17(9):2692–9.
  11. Zatloukal, P, Petruzelka, L, Zemanova, M, Havel, L, Janku, F, Judas, L, et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung cancer 2004; 46(1):87–98.
  12. Clamon, G, Herndon, J, Cooper, R, Chang, AY, Rosenman, J, Green, MR. Radiosensitization with carboplatin for patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 1999; 17(1):4–11.
  13. Huber, RM, Flentje, M, Schmidt, M, Pöllinger, B, Gosse, H, Willner, J, et al. Simultaneous chemoradiotherapy compared with radiotherapy alone after induction chemotherapy in inoperable stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer: study CTRT99/97 by the Bronchial Carcinoma Therapy Group. J Clin Oncol. 2006; 24(27):4397–404.
  14. Vokes, EE, Herndon, JE, Kelley, MJ, Cicchetti, MG, Ramnath, N, Neill, H, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2007; 25(13):1698–704.
  15. Nyman, J, Friesland, S, Hallqvist, A, Seke, M, Bergström, S, Thaning, L, et al. How to improve loco-regional control in stages IIIa-b NSCLC? Results of a three-armed randomized trial from the Swedish Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 2009; 65(1):62–7.
  16. Jeremic, B, Shibamoto, Y, Acimovic, L, Djuric, L. Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1995; 13(2):452–8.
  17. Schaake-Koning, C, van den Bogaert, W, Dalesio, O, Festen, J, Hoogenhout, J, van Houtte, P, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992; 326(8):524–30.

Arbetsmaterial

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning (inklusive tabeller)

 

Kontakt

Mina Abbasi
075-247 35 35