Icke småcellig lungcancer med återfall eller progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0–3

  • Tillstånd: Icke småcellig lungcancer med återfall eller progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0-3
  • Åtgärd: Erlotinib

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Hälso- och sjukvården kan

  • erbjuda personer med funktionsnivå PS 0–3 och icke småcellig lungcancer erlotinib vid återfall efter tidigare kemoterapi.

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad, men att åtgärden har en hög kostnad per effekt och en liten patientnytta.

Kommentar

Åtgärdens effekt är två månaders förlängd överlevnad jämfört med placebo.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Det är ett obotligt tillstånd med kort förväntad överlevnad.

Icke småcellig lungcancer med återfall efter tidigare kemoterapi är ett sjukdomstillstånd som obehandlat leder till döden på relativt kort sikt. Medianöverlevnad utan behandling för patienter i någorlunda gott allmäntillstånd är några få månader. Erlotinib är en tyrosinkinashämmare av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Läkemedlet ges i tablettform en gång per dygn. I terapistudier och i klinisk praxis brukar behandlingen pågå så länge patienten bedöms ha nytta av den, det vill säga så länge man inte ser progress av tumörsjukdomen eller att patienten får oacceptabla biverkningar. Vid biverkningar som leder till terapiavbrott, men där man anser att behandlingen kan göra fortsatt nytta mot tumörsjukdomen, är det vanligt att man återinsätter läkemedlet i lägre dos efter att biverkningar har avklingat.

Vilka studier ingår i granskningen?

Den randomiserade kontrollerade studien BR.21 har utvärderat erlotinib som andra eller tredje linjens behandling vid icke småcellig lungcancer [1]. Studien randomiserade 731 personer och dubbelt så många personer fick erlotinib 150 mg dagligen som placebo. Inklusion skedde mellan augusti 2001 och januari 2003 och total överlevnad var primärt effektmått. Ingångskriterium var att personerna skulle ha patologiskt bekräftad icke småcellig lungcancer, de skulle ha fått en eller två regimer med kombinationskemoteapi och de skulle inte vara lämpade för ytterligare cytostatikabehandling. Personer över 70 år kunde ha fått monoterapi i en eller två omgångar. Performance status var 0–3. Det fanns ingen övre åldersgräns. Personerna var inte selekterade med hänsyn till etnicitet, tumörtyp, kön eller rökvanor, inte heller med hänsyn till tumörens molekylära egenskaper. Databasen stängdes för analys den 23 april 2004.

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsats:

  • Vid icke småcellig lungcancer med återfall efter tidigare kemoterapi ger erlotinib som andra eller tredje linjens behandling
    • en ökad medianöverlevnad med 2 månader (från 4,7 till 6,7 månader) (hög evidensstyrka)
    • förlängd mediantid till försämring av hosta, smärta och and-nöd med 0,9–1,8 månader jämfört med placebo (måttlig evidensstyrka)
    • en temporär förbättring av fysisk funktion, global livskvalitet, hosta, smärta, och förstoppning enligt livskvalitetsmätningar oftare än med placebo (måttlig evidensstyrka)
    • ökade smärtor i munnen, mer håravfall och mer diarré enligt livskvalitetsmätningar än med placebo (måttlig evidensstyrka)
    • biverkningar i form av hudutslag, diarré, anorexi, stomatit, ögonsymtom och infektioner (hög evidensstyrka).

Studien visar förlängd överlevnad för personer som behandlas med erlotinib. Medianöverlevnad var 6,7 månader, jämfört med 4,7 månader för placebo. Antalet remissioner var lågt, 8,9 procent med erlotinib och mindre än 1 procent med placebo. Progressionsfri överlevnad var likartad för erlotinib och placebo (2,2 respektive 1,8 månader) [1].

Data om livskvalitet har presenterats i en separat publikation [2]. Försämring med avseende på hosta sågs efter 4,9 respektive 3,7 månader (medianvärden, erlotinib respektive placebo), för andnöd efter 4,7 respektive 2,9 månader och för smärta efter 2,8 respektive 1,9 månader. Förbättringar med avseende på fysisk funktion, global livskvalitet, hosta och förstoppning sågs oftare med erlotinib än med placebo. För andnöd sågs divergerande resultat beroende på vilka frågor som analyserades. Erlotinib ökade förekomsten av smärtor i munnen, håravfall och diarré. Tyvärr är livskvalitetsanalysen av medioker kvalitet, vilket begränsar möjligheterna till säkra slutsatser. Normalt kräver man att en livskvalitetseffekt ska kunna bekräftas av mer än en analysmetod. Här har endast två metoder använts och delvis tillämpats på olika dimensioner. Konsistenta effekter med två analysmetoder har visats endast för hosta, ett symtom som är mindre relevant än till exempel smärta, andnöd, trötthet och global livskvalitet.

En tilläggsanalys [3] med avseende på ålder (personer under 70 år och 70 år eller äldre) visar likartad effekt på överlevnaden för äldre patienter som för yngre. Men subgruppen äldre är alltför liten och terapieffekten alltför svag för att man separat i den gruppen ska kunna visa en skillnad i överlev-nad mellan erlotinib och placebo.

Prediktiva faktorer
Biomarkördata från BR.21 har rapporterats i två publikationer [4-5]. I den första artikeln [4] redovisas data där tumörerna för 325 personer undersökts med immunhistokemi, 221 som undersökts med FISH och 197 som under-sökts med mutationsanalys. Vissa skillnader finns i karakteristika mellan personer som analyserades med avseende på någon av dessa faktorer och hela populationen, men effekten av behandling med erlotinib var likartad i de analyserade grupperna jämfört med hela studiepopulationen.

Resultatet var att det inte fanns något samband mellan förekomst av mutation och respons på behandling med erlotinib (16 procent för personer med mutation och 7 procent för personer utan mutation, p=0,37). Både immunhistokemiskt uttryck av EGFR och positiv FISH var förenade med ökad respons på erlotinib i en multivariat analys tillsammans med att aldrig ha rökt och histologisk typ adenocarcinom. Vid den multivariata analysen påverkades inte effekten på överlevnaden av mutationsstatus, immunhistokemiskt uttryck av EGFR eller FISH-positivitet.

Biomarköranalysen i BR.21 har sedan uppdaterats [5]. Mutationsstatus har undersökts med nyare, mer känsliga metoder och analysen av genkopior (FISH) har utvidgats med prover som inte var tillgängliga vid den första analysen.

Material var tillgängligt för förnyad analys av mutationer hos 206 personer, 15 procent var personer med mutation. Respons var signifikant vanligare hos patienter med mutation (27 procent för personer med mutation och 7 procent för personer utan mutation, p=0,035). Överlevnadsvinsten vid behandling med erlotinib var numeriskt något större för personer med mutation (hazardkvot 0,55, konfidensintervall 0,25–1,19, p=0,19) än för patienter utan mutation (hazardkvot 0,74, konfidensintervall 0,52–1,05, p=0,09), men skillnaden var inte signifikant.

38 procent var FISH-positiva och respons var signifikant vanligare hos FISH-positiva än hos FISH-negativa personer (21 procent respektive 5 procent, p=0,02). Hos FISH-positiva patienter fanns en signifikant överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib jämfört med placebo (hazardkvot 0,43, konfidensintervall 0,23–0,78, p=0,004). Däremot var det ingen signifikant överlevnadsvinst hos FISH-negativa patienter vid behandling med erlotinib jämfört med placebo (hazardkvot 0,8, konfidensintervall 0,49–1,29, p=0,35).

Vid den multivariata analysen upptäcktes att positiv FISH både var prognostiskt för sämre överlevnad hos obehandlade patienter och prediktivt för större överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib (p=0,005). Den enda andra signifikanta prediktiva faktorn för effekt av erlotinib på överlevnad var tobaksanamnesen, där personer som aldrig hade rökt hade större nytta av läkemedlet.

Saknas någon information i studierna?

Studien saknar upplysningar om tumörstadium. Antalet patienter med performance status 3 var alltför litet (63 patienter) för att medge mer vittgående slutsatser. Analysen av prediktiva faktorer baseras på relativt små patientantal.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

19 procent av personerna som fick erlotinib behövde minska dosen på grund av biverkningar, jämfört med 2 procent i placebogruppen (p<0,001). Orsak till dosreduktion var oftast utslag (12 procent) eller diarré (5 procent). Två personer dog av lunginflammation, en i vardera grupp. En tilläggsanalys [3] med avseende på ålder (personer under 70 år och 70 år eller äldre) visar ökad toxicitet för äldre personer. Toxicitet grad 3–4 sågs hos 35 procent av äldre och 18 procent av yngre personer. Äldre hade signifikant högre förekomst av utslag, stomatit och uttorkning grad 3–4 samt anorexi och trötthet (alla grader). Dosreduktioner var oftare nödvändiga för äldre.

Kostnadseffektivitet

Erlotinib har en hög kostnad per effekt.

En enklare hälsoekonomisk skattning baserades på resultaten i studien BR.21 [1]. Utan hänsyn tagen till biverkningar motsvarar överlevnadsvinsten 0,085 livskvalitetsjusterade levnadsår, vilket resulterar i en hög kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår.

Referenser

  1. Shepherd, FA, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T, Tan, EH, Hirsh, V, Thongprasert, S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005; 353(2):123–32.
  2. Bezjak, A, Tu, D, Seymour, L, Clark, G, Trajkovic, A, Zukin, M, et al. Symptom improvement in lung cancer patients treated with erlotinib: quality of life analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2006; 24(24):3831–37.
  3. Wheatley-Price, P, Ding, K, Seymour, L, Clark, GM, Shepherd, FA. Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: an analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008; 26(14):2350–7
  4. Tsao, MS, Sakurada, A, Cutz, JC, Zhu, CQ, Kamel-Reid, S, Squire, J, et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med. 2005; 353(2):133–44.
  5. Zhu, CQ, da Cunha Santos, G, Ding, K, Sakurada, A, Cutz, JC, Liu, N, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008; 26(26):4268–75.

Arbetsmaterial

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning (inklusive tabeller)
Arbetsmaterial för hälsoekonomisk bedömning

 

Kontakt

Mina Abbasi
075-247 35 35