Icke småcellig lungcancer (ej skivepitelcancer) med återfall eller progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0–2

  • Tillstånd: Icke småcellig lungcancer (ej skivepitelcancer) med återfall eller progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0-2
  • Åtgärd: Pemetrexed

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Hälso- och sjukvården kan

  • erbjuda personer med funktionsnivå PS 0–2 och icke småcellig lungcancer pemetrexed vid återfall efter tidigare kemoterapi (dock inte till personer med skivepitelcancer).

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är tillståndets mycket stora svårighetsgrad men att åtgärden har en liten patientnytta.

Kommentar

Åtgärden har mycket liten effekt på överlevnad men har mindre biverkningar än alternativ behandling i andra linjen (docetaxel).

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Det är ett obotligt tillstånd med kort förväntad överlevnad.

Icke småcellig lungcancer med återfall efter tidigare kemoterapi är ett sjukdomstillstånd som obehandlat leder till döden på relativt kort sikt. Medianöverlevnad utan behandling för patienter i någorlunda gott allmäntillstånd är några få månader. Pemetrexed är en inhibitor av enzymet tymidylatsyntetas som är aktiv vid icke småcellig lungcancer både i primärbehandling och efter återfall. Pemetrexed ges intravenöst med tre veckors intervall. Läkemedlets toxicitet minskar om patienterna under behandlingstiden får folsyra peroralt i dosen 350–1 000 mikrogram dagligen och vitamin B12 intramuskulärt 1 mg var nionde vecka. Sådan tilläggsbehandling är standard. Peroralt kortison ges i tre dagar i anslutning till varje behandling.

Vilka studier ingår i granskningen?

Bedömningen av pemetrexed som recidivbehandling baseras på en fas III-studie med 571 personer [1]. Den var utformad som en så kallad non-inferiority-studie. Personerna hade sjukdomsstadium III eller IV och performance status 0–2. Sjukdomen var inte tillgänglig för behandling med kurativ intention och patienterna hade erhållit en linje med kemoterapi för avancerad sjukdom. Personerna fick inte ha behandlats med docetaxel eller pemetrexed men kunde ha fått behandling med paklitaxel. Randomiseringsmetoden är inte beskriven. Personerna erhöll pemetrexed 500 mg/m2 var tredje vecka eller docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka.

Primärt effektmått var total överlevnad, analyserad efter behandlingsintention. Sekundära effektmått var toxicitet, remissionsfrekvens, progressionsfri överlevnad, tid till progression, tid till behandlingssvikt, varaktighet av remission samt livskvalitet, mätt med Lung Cancer Symptom Scale (LCSS). Personerna inkluderades mellan mars 2001 och februari 2002. Av 283 personer som randomiserades till behandling med pemetrexed fick 265 minst en behandlingscykel. Motsvarande siffror för docetaxel var 288 och 276. Databasen stängdes för analys den 30 januari 2003. 71,6 procent av de 571 patienterna var då döda.

Studien är således en jämförelse med docetaxel som andra linjens behandling, men dokumentationen för docetaxel i denna situation är förhållandevis bräcklig. Den baseras i huvudsak på en randomiserad fas III-studie på 204 personer som jämför läkemedlet med sedvanlig vård. Där användes två olika dosnivåer av docetaxel. 55 personer i studien fick den dos som sedan har rekommenderats, 75mg/m2 [2]. Studien redovisar inga data om histologiska typer. Hannas studie [1] ger en god bild av skillnader i toxicitet mellan pemetrexed och docetaxel. Effekten av pemetrexed på överlevnad i andra linjens behandling jämfört med sedvanlig vård kan bedömas endast indirekt, utifrån det förhållandevis svaga underlaget i Shepherds docetaxelstudie [2].

En tilläggspublikation [3] visar behandlingseffekt och toxicitet hos 86 personer i Hannas studie [1] som var minst 70 år gamla. Ingen signifikant skillnad i effekt på överlevnad fanns mellan pemetrexed och docetaxel hos äldre personer. Febril neutropeni förekom hos 2,5 (pemetrexed) respektive 19 procent (docetaxel) (p=0,025). Analysen bekräftar skillnaden i ben-märgstoxicitet, men visar också att äldre patienter var underrepresenterade i studien (endast 15 procent) och subgruppsanalysen måste tolkas med försiktighet på grund av det låga antalet deltagare.

Värdet av att öka dosen av pemetrexed från 500 till 900 eller 1 000 mg/m2 har undersökts i två randomiserade studier med 588 respektive 216 patienter [4-5]. Högre dos medförde inte ökad överlevnad men marginellt ökad toxicitet. Rekommenderad dos är därför 500 mg/m2 var tredje vecka.

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsats:

  • Vid icke småcellig lungcancer (ej skivepitelcancer) med återfall eller progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0–2 ger pemetrexed
    • 22 procent lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot 0,78, konfidensintervall 0,6–1,0) jämfört med docetaxel (måttlig evidensstyrka)
    • likartad effekt på livskvalitet som docetaxel (låg evidensstyrka)
    • 40 procent lägre risk att utveckla toxicitet grad 3–4 under studerad period (hazardkvot 0,6, konfidensintervall 0,50–0,72) jämfört med docetaxel (hög evidensstyrka).

När samtliga studiedeltagare analyserades var det ingen signifikant skillnad mellan överlevnadskurvorna för pemetrexed och docetaxel (medianöverlevnad 8,3 respektive 7,9 månader). Remissionsfrekvensen var 9,1 respektive 8,8 procent. Inga skillnader i livskvalitet visades. Frekvensen av förbättring eller stabilisering med avseende på anorexi, trötthet, hosta, andnöd, upphostning av blod och smärta var likartad i bägge grupperna.

Betydelsen av histologisk typ
I efterhand har studien av Hanna [1] analyserats med avseende på histologisk typ [6]. För personer som inte hade skivepitelcancer var överlevnaden bättre med pemetrexed (n=205) än med docetaxel (n=194). Medianöverlevnaden var 9,3 respektive 8,0 månader, och det innebar 22 procent lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot 0,78, konfidensintervall 0,61–1,00). Responsfrekvensen var 11,5 respektive 9,0 procent.

Vid adenocarcinom var medianöverlevnaden med pemetrexed (n=158) 9,0 månader och med docetaxel (n=144) 9,2 månader. Hazardkvoten var 0,92 (konfidensintervall 0,69–1,22) och således ingen signifikant skillnad (p=0,551). Responsfrekvensen var 12,8 respektive 9,9 procent.

I den lilla gruppen med storcellig cancer gav pemetrexed (n=18) signifi-kant längre överlevnad än docetaxel (n=29). Medianöverlevnaden var 12,8 respektive 4,5 månader, och det innebar 73 procent lägre dödlighet under studerad period (hazardkvot 0,27, konfidensintervall 0,11–0,63, p=0,003). Respons sågs hos 12,5 respektive 3,7 procent.

Vid skivepitelcancer gav pemetrexed (n=78) kortare överlevnad än docetaxel (n=94). Medianöverlevnaden var 6,2 respektive 7,4 månader, och det innebar 56 procent högre dödlighet under studerad period (hazardkvot 1,56, konfidensintervall 1,08–2,26, p=0,046). Respons sågs hos 2,8 respektive 8,1 procent.

Även den japanska studien som jämför två dosnivåer har analyserats med hänsyn till histologi [7]. Studien har enbart beskrivit resultat för skivepitelcancer och icke skivepitelcancer. Medianöverlevnaden var 16 månader vid icke skivepitelcancer (n=168) och 8,5 månader vid skivepitelcancer (n=48), responsfrekvensen var 20,8 respektive 2,1 procent. Överlevnaden för patienter med icke skivepitelcancer är anmärkningsvärt lång. Studiens design gör det inte möjligt att avgöra hur stor del av skillnaden i överlevnad mellan patienter med och utan skivepitelcancer som kan relateras till behandlingen. Etnicitet kan ha betydelse för den långa överlevnaden vid adenocarcinom och man kan inte utgå från att resultatet kan reproduceras i västerländska populationer.

Saknas någon information i studierna?

Subgruppsanalyserna med avseende på histologi ger ingen information om livskvalitet i respektive undergrupper. Däremot uppges toxiciteten vara oberoende av histologisk cancertyp.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Risken för neutropeni grad 3–4 var högre med docetaxel (5,3 respektive 40,2 procent, p<0,001) liksom febril neutropeni (1,9 respektive 13,4 procent, p<0,001), neutropeni med infektion (0 respektive 3,3 procent, p=0,004), sjukhusinläggning för neutropen feber (1,5 respektive 13,4 procent, p<0,001) och alla grader av håravfall (6,4 respektive 37,3 procent, p<0,001). Illamående och alla grader av utslag var vanligare med pemetrexed än med docetaxel (30,9 respektive 16,7 procent för illamående, 14,0 respektive 6,2 procent för utslag) [1].

Biverkningsaspekten har vidareutvecklats i en separat publikation [8], vilken sett på överlevnad utan toxicitet grad 3–4. Där sågs en signifikant fördel för pemetrexed med 40 procent lägre risk för toxicitet grad 3–4 under studerad period (hazardkvot 0,6, konfidensintervall 0,5–0,72, p<0,0001).

Kostnadseffektivitet

Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet.

Referenser

  1. Hanna, N, Shepherd, FA, Fossella, FV, Pereira, JR, De Marinis, F, von Pawel, J, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004; 22(9):1589–97.
  2. Shepherd, FA, Dancey, J, Ramlau, R, Mattson, K, Gralla, R, O'Rourke, M, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000; 18(10):2095–103.
  3. Weiss, GJ, Langer, C, Rosell, R, Hanna, N, Shepherd, F, Einhorn, LH, et al. Elderly patients benefit from second-line cytotoxic chemotherapy: a subset analysis of a randomized phase III trial of pemetrexed compared with docetaxel in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(27):4405–11.
  4. Cullen, MH, Zatloukal, P, Sörenson, S, Novello, S, Fischer, JR, Joy, AA, et al. A randomized phase III trial comparing standard and high-dose pemetrexed as second-line treatment in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2008; 19(5):939–45.
  5. Ohe, Y, Ichinose, Y, Nakagawa, K, Tamura, T, Kubota, K, Yamamoto, N, et al. Efficacy and safety of two doses of pemetrexed supplemented with folic acid and vitamin B12 in previously treated patients with non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4206–12.
  6. Scagliotti, G, Hanna, N, Fossella, F, Sugarman, K, Blatter, J, Peterson, P, et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies. Oncologist. 2009; 14(3):253–63.
  7. Kubota, K, Niho, S, Enatsu, S, Nambu, Y, Nishiwaki, Y, Saijo, N, et al. Efficacy differences of pemetrexed by histology in pretreated patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer: review of results from an open-label randomized phase II study. J Thorac Oncol. 2009; 4(12):1530–6.
  8. Pujol, JL, Paul, S, Chouaki, N, Peterson, P, Moore, P, Berry, DA, et al. Survival without common toxicity criteria grade 3/4 toxicity for pemetrexed compared with docetaxel in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a risk-benefit analysis. J Thorac Oncol. 2007; 2(5):397–401.

Arbetsmaterial

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning (inklusive tabeller)

 

Kontakt

Mina Abbasi
075-247 35 35