Återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi

  • Tillstånd: Återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi
  • Åtgärd: Test av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) inför beslut om andra eller tredje linjens behandling

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Hälso- och sjukvården kan

  • erbjuda EGFR-test inför beslut om andra eller tredje linjens behandling.

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är att åtgärden endast har effekt på progressionsfri överlevnad och har en mycket låg till låg evidens för detta, men att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.

Kommentar

I jämförelse med test av Epidermal Growth Factor Receptor för obehandlad icke småcellig lungcancer är evidens för effekt på progressionsfri överlevnad lägre för detta tillstånd.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet innebär en mycket stor risk för förtida död. Återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi är förenat med kort förväntad överlevnad.

Förutom traditionella prognostiska faktorer som stadieindelning finns det, vid icke småcellig lungcancer, intresse att hitta prognostisk och prediktiv tilläggsinformation med hjälp av framför allt biomarkörer.

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) är en av de mest studerade eftersom det finns målinriktade terapier mot denna tillväxtfaktor. Såväl tyrosinkinashämmare som gefitinib och erlotinib (godkända i Sverige) och antikroppar som cetuximab (inte godkänd för lungcancer i Sverige). Gefitinib och erlotinib har använts på selekterade patientmaterial med varierande behandlingssvar. Cirka 10 procent av alla personer svarar på behandlingen genom partiell eller komplett respons, men för en del av dem som svarar ger läkemedlet en dramatisk effekt. Positiv effekt på överlevnaden ses dock även för personer som inte uppvisar respons.

För bedömning av EGFR-status vid icke småcellig lungcancer är tre metoder aktuella: mutationsanalys, immunhistokemi och flourescent in situ hybridisering (FISH). Kvantitativa immunhistokemiska test är mindre standardiserade och mera metodberoende än genetiska test. Av de genetiska testen är FISH numera standardiserat till såväl metod som tolkning och i Sverige är erfarenheten av detta test stort. Det finns även standardiserade test (Kit) för EGFR-mutationsanalys som i dag används på alla universitetskliniker i landet.

För att förutsäga svaret på anti-EGFR-behandling har två större randomi-serade studier utvärderat EGFR-uttryck på proteinnivå med immunhistokemi samt på gennivå med bestämning av antalet kopior av EGFR-genen med FISH och med visande av mutationer i EGFR-genen (mutationsanalys). Studierna jämför behandling med tyrosinkinashämmare med placebo vid återfall av icke småcellig lungcancer.

Det prediktiva värdet av test av EGFR för effekt av behandling med tyrosinkinashämmare på överlevnaden har undersökts i subpopulationer i de båda randomiserade studierna. Inga data har presenterats om prediktivt värde av test av EGFR för effekten av behandling med tyrosinkinashämmare på personens livskvalitet.

Vilka studier ingår i granskningen?

Litteratursökningen identifierade randomiserade kontrollerade studier med totalt 2 423 personer som undersökt frågeställningen och där resultatet publicerats i ett antal artiklar [1-5]. 17 procent av personerna analyserades med avseende på mutation, 22 procent med FISH och 29 procent med immunhistokemi.

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsats:

  • Vid återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi har analys av EGFR-status med FISH prediktivt värde för effekt på överlevnaden av andra eller tredje linjens behandling med erlotinib (mycket låg till låg evidensstyrka).
  • Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av analys av EGFR-status med mutationsanalys och immunhistokemi inför andra eller tredje linjens behandling med erlotinib för patient med återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi.

En retrospektiv analys av subgrupper i två stora randomiserade studier [1, 4] ger visst stöd för att test av EGFR kan förutsäga överlevnadseffekter av tyrosinkinashämmare. Underlaget är starkare för FISH än för immunhistokemi. Värdet av mutationsanalys är svårbedömt eftersom andelen undersökta patienter och andelen patienter med mutation i studierna är låg. Användning av test av EGFR inför andra eller tredje linjens behandling är dock inte bekräftad i prospektiva randomiserade studier där personerna före randomisering stratifieras efter resultat från test av EGFR eller där randomisering sker mellan att analysera EGFR (och styra behandling med ledning av utfallet) och att inte göra det.

BR.21 var en dubbelblind placebokontrollerad prospektiv randomiserad studie som jämförde erlotinib i dosen 150 mg dagligen med placebo hos personer med icke småcellig lungcancer och performance status 0–3 [1]. Personerna hade progressiv sjukdom efter en eller två linjer med tidigare kemoterapi och bedömdes inte lämpliga för ytterligare cytostatikabehandling. Studiens primära effektmått var överlevnad. Mellan augusti 2001 och januari 2003 randomiserades 731 personer från 71 sjukhus och dubbelt så många personer fick erlotinib som placebo.

Studien visade en låg frekvens remissioner med erlotinib, 8,9 procent (mot 1 procent med placebo, p<0,001), och en signifikant överlevnadsvinst (hazardkvot 0,70, p<0,001). Median överlevnad ökade från 4,7 till 6,7 må-nader.

Biomarkördata från BR.21 har rapporterats i två publikationer [2-3]. I den första artikeln [3] redovisas data där tumörerna för 325 personer undersökts med immunhistokemi, 221 som undersökts med FISH och 197 som undersökts med mutationsanalys. Vissa skillnader finns i karakteristika mellan personer som analyserades med avseende på någon av dessa faktorer och hela populationen, men effekten av behandling med erlotinib var likartad i de analyserade grupperna jämfört med hela studiepopulationen.

Resultatet var att det inte fanns något samband mellan förekomst av mutation och respons på behandling med erlotinib (16 procent för personer med mutation och 7 procent för personer utan mutation, p=0,37). Både immunhistokemiskt uttryck av EGFR och positiv FISH var förenade med ökad respons på erlotinib i en multivariat analys tillsammans med att aldrig ha rökt och histologisk typ adenocarcinom. Vid den multivariata analysen påverkades inte effekten på överlevnaden av mutationsstatus, immunhistokemiskt uttryck av EGFR eller FISH-positivitet.

Biomarköranalysen i BR.21 har sedan uppdaterats [2]. Mutationsstatus har undersökts med nyare, mer känsliga metoder och analysen av genkopior (FISH) har utvidgats med prover som inte var tillgängliga vid den första analysen.

Material var tillgängligt för förnyad analys av mutationer hos 206 personer, 15 procent var personer med mutation. Respons var signifikant vanligare hos patienter med mutation (27 procent för personer med mutation och 7 procent för personer utan mutation, p=0,035). Överlevnadsvinsten vid behandling med erlotinib var numeriskt något större för personer med mutation (hazardkvot 0,55, konfidensintervall 0,25–1,19, p=0,19) än för patienter utan mutation (hazardkvot 0,74, konfidensintervall 0,52–1,05, p=0,09), men skillnaden var inte signifikant.

38 procent var FISH-positiva och respons var signifikant vanligare hos FISH-positiva än hos FISH-negativa personer (21 procent respektive 5 procent, p=0,02). Hos FISH-positiva patienter fanns en signifikant överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib jämfört med placebo (hazardkvot 0,43, konfidensintervall 0,23–0,78, p=0,004). Däremot var det ingen signifikant överlevnadsvinst hos FISH-negativa patienter vid behandling med erlotinib jämfört med placebo (hazardkvot 0,8, konfidensintervall 0,49–1,29, p=0,35).

Vid den multivariata analysen upptäcktes att positiv FISH både var prognostiskt för sämre överlevnad hos obehandlade patienter och prediktivt för större överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib (p=0,005). Den enda andra signifikanta prediktiva faktorn för effekt av erlotinib på överlevnad var tobaksanamnesen, där personer som aldrig hade rökt hade större nytta av läkemedlet.

En dubbelblind placebokontrollerad prospektiv randomiserad studie (Iressa Surival Evaluation in Lung cancer, ISEL) jämförde gefitinib 250 mg dagligen med placebo hos personer med icke småcellig lungcancer och performance status 0–2 som hade behandlats med en eller två linjer med kemoterapi [4]. För att inkluderas i studien hade personerna visat tecken till återfall eller progress inom 90 dagar efter den senaste dosen med kemoterapi alternativt inte tolererat den senaste regimen. Studiens primära effektmått var överlevnad i hela populationen och i gruppen med adenocarcinom. Under en inte närmare angiven tidsperiod randomiserades 1 692 personer från 210 sjukhus i 28 länder och dubbelt så många personer fick gefitinib (g) som placebo (p). Databasen stängdes för analys den 29 oktober 2004. Cirka 20 procent av personerna var av asiatisk etnicitet, 67 procent var män och medianålder var 62 (g) respektive 61 (p) år. 45 procent hade adenocarcinom och 22 procent hade aldrig rökt. 80 procent hade fjärrmetastaser vid inträde i studien.

Överlevnadskurvorna började glida isär efter fyra månader, till fördel för gefitinib, men utan att skillnaden (med logranktest) nådde statistisk signifikans (hazardkvot 0,89, konfidensintervall 0,77–1,02, p=0,087). Medianöverlevnaden var 5,6 (g) respektive 5,1 månader (p). Motsvarande siffror i subgruppen adenocarcinom var hazardkvot 0,82 (konfidensintervall 0,68–1,03, p=0,089) och medianöverlevnad 6,3 (g) respektive 5,4 månader (p). Förplanerade subgruppsanalyser visade en signifikant överlevnadsvinst med gefitinib för personer som aldrig rökt, men inte för rökare eller före detta rökare. Det var också en signifikant överlevnadsvinst för gefitinib hos patienter av asiatisk etnicitet, men inte för icke-asiater.

Molekylära prediktorer av effekt av gefitinib på överlevnaden i ISEL har analyserats i subgrupper. Det fanns vävnadsprover tillgängliga för analyser för 460 personer (27,2 procent). FISH kunde analyseras hos 370 personer, uttryck av EGFR med immunhistokemi hos 382 personer och mutationer av EGFR hos 215 personer [5]. Däremot var personer som aldrig rökt och personer av asiatiskt ursprung underrepresenterade i analysen. Överlevnadsmässigt var grupperna som undersöktes med avseende på immunhistokemi och FISH likartade med populationen som helhet. Gruppen som undersöktes med avseende på mutationer hade som helhet sämre överlevnad än hela patientpopulationen och är därför inte med säkerhet representativ.

Behandlingseffekten av gefitinib var signifikant bättre hos FISH-positiva än hos FISH-negativa personer (jämförelse mellan hazardkvot för personer med högt respektive lågt antal genkopior, p=0,045). Hos FISH-positiva personer var hazardkvot för överlevnad med gefitinib jämfört med placebo 0,61 (konfidensintervall 0,36–1,04, p=0,067). Medianöverlevnaden var 8,3 re-spektive 4,5 månader. Hos FISH-negativa patienter var motsvarande ha-zardkvot 1,16 (konfidensintervall 0,81–1,64).

Även personer med immunhistokemiskt positiv EGFR hade signifikant bättre effekt av gefitinib än personer med negativ EGFR (p=0,049 med interaktionstest). Hos personer med positiv EGFR och behandling med gefitinib var hazardkvot för överlevnad 0,77 (konfidensintervall 0,56–1,08, p=0,126). För personer med negativ EGFR och behandling med gefitinib var hazardkvot för överlevnad 1,57 (konfidensintervall 0,86–2,87, p=0,14).

Hos personer med mutation sågs betydligt högre frekvens remissioner än hos personer utan mutation (6 av 16 jämfört med 3 av 116). Antalet personer med mutation och antalet dödsfall i den gruppen var alltför lågt för meningsfull analys.

En slutsats av analysen var att personer med negativ FISH eller immunhistokemiskt negativ tumör har liten chans att ha nytta av behandling med tyrosinkinashämmare.

INTEREST är en prospektiv randomiserad studie som jämförde gefitinib med docetaxel hos personer med icke småcellig lungcancer och performance status 0–2 som fått återfall eller progredierat efter minst en linje med platinabaserad kemoterapi (högst två tidigare linjer) [6]. Studiens primära effektmått var överlevnad och studien hade en så kallad noninferiority design. Ett primärt tilläggsmål var att visa överlevnadsfördel hos personer med positiv FISH med avseende på EGFR. Mellan 1 mars 2004 och 17 februari 2006 randomiserades 1 466 personer från 149 sjukhus i 24 länder till gefitinib 250 mg dagligen eller docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka. Överlevnadskurvorna var likartade och det var inte någon fördel med gefitinib framför docetaxel hos personer med positiv FISH. En tilläggsanalys av biomarkörer har publicerats [7]. Varken positiv FISH eller positiv immunhistokemi för EGFR hade betydelse för behandlingsvalets effekt på överlevnad. Tolkningen är vansklig eftersom betydelsen av EGFR-status för effekt av cytostatika inklusive docetaxel är dåligt studerad.

En uppdaterad litteratursökning (oktober 2010) identifierade en systematisk översikt och metaanalys som omfattar 38 studier med sammanlagt 6 117 personer [8]. Majoriteten är retrospektiva kohortstudier, men det ingår också tre retrospektiva analyser av randomiserade fas III-studier. Materialet är heterogent såtillvida att studierna omfattar både obehandlade och tidigare behandlade patienter. Resultatmässigt tillför analysen inte någon väsentlig ny information utöver den som redovisats ovan. En intressant observation i analysen är en ”funnel plot” av responsfrekvens relaterad till mutationsstatus som ger indikationer på publikationsbias, med innebörden att man avstått från att publicera negativa studier.

Saknas någon information i studierna?

Det finns inga data om prognostisk betydelse av EGFR-status för effekt av tyrosinkinashämmare på livskvalitet. Man bör också vara klar över att analyserna i studierna BR.21 och ISEL är retrospektiva och gäller undergrupper av patienter och bör därför endast betraktas som undersökande och hypotesgenererande.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Biverkningar eller oönskade effekter finns inte redovisade.

Kostnadseffektivitet

Ej bedömbar, eftersom Socialstyrelsen inte har sökt efter underlag för kostnadseffektivitet.

Referenser

  1. Shepherd, FA, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T, Tan, EH, Hirsh, V, Thongprasert, S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005; 353(2):123–32.
  2. Zhu, CQ, da Cunha Santos, G, Ding, K, Sakurada, A, Cutz, JC, Liu, N, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008; 26(26):4268–75.
  3. Tsao, MS, Sakurada, A, Cutz, JC, Zhu, CQ, Kamel-Reid, S, Squire, J, et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med. 2005; 353(2):133–44.
  4. Thatcher, N, Chang, A, Parikh, P, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T, von Pawel, J, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet. 2005; 366(9496):1527–37.
  5. Hirsch, FR, Varella-Garcia, M, Bunn, PA, Jr., Franklin, WA, Dziadziuszko, R, Thatcher, N, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(31):5034–42.
  6. Kim, ES, Hirsh, V, Mok, T, Socinski, MA, Gervais, R, Wu, YL, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet. 2008; 372(9652):1809–18.
  7. Douillard, JY, Shepherd, FA, Hirsh, V, Mok, T, Socinski, MA, Gervais, R, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: data from the randomized phase III INTEREST trial. J Clin Oncol. 2010; 28(5):744–52.
  8. Carlson, JJ, Garrison, LP, Ramsey, SD, Veenstra, DL. Epidermal growth factor receptor genomic variation in NSCLC patients receiving tyrosine kinase inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2009; 135(11):1483–93.

Arbetsmaterial

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning (inklusive tabeller)

 

Kontakt

Mina Abbasi
075-247 35 35