Typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll vid behandling med metformin som monoterapi

  • Tillstånd: Typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll vid behandling med metformin som monoterapi
  • Åtgärd: SGLT-2-hämmare som tillägg till metformin

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är åtgärdens effekt på HbA1c och vikt.

Anpassning för gruppen mest sjuka äldre: Beakta att erfarenheten av be-handling av äldre med nyare preparat är begränsad.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Typ 2‑diabetes behandlas efter diagnos vanligtvis med livsstilsåtgärder samt tillägg av orala glukossänkande läkemedel, i första hand metformin. Hos många patienter fortskrider sjukdomen och tillägg med ytterligare läkemedelsbehandling är indicerad. Insulin eller sulfonureider har varit det som under många år rekommenderats. De senaste åren har flera alternativ till insulin introducerats som nästa behandlingssteg när behandling med kost, motion och metformin är otillräcklig.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet har sammanvägt liten svårighetsgrad.

Vilken effekt har åtgärden?

Vid typ 2-diabetes med livsstilsbehandling och otillräcklig glukoskontroll

  • medför tilläggsbehandling med SGLT-2-hämmare en HbA1c-sänkande effekt om cirka 5 till 9 mmol/mol som kvarstår under upp till 2 år (starkt vetenskapligt underlag)
  • medför tilläggsbehandling med SGLT-2-hämmare en viktnedgång som är kliniskt relevant (starkt vetenskapligt underlag).

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma om tilläggsbehandling med SGLT-2-hämmare som grupp betraktat innebär reducerad risk för kardiovaskulär sjukdom och död för patienter med typ 2 diabetes med livsstilsbehandling och otillräcklig glukoskontroll.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Urinvägsinfektioner och genitala infektioner (vaginoser) som sällan ledde till att patienterna slutade med behandlingen. Risken för hypoglykemier tycks vara i nivå med andra orala antidiabetesläkemedel. I en systematisk översikt och metaanalys [1] sågs en ökad risk för icke dödlig stroke (relativ risk 1,30 (1,00 till 1,68)). Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA informerar om en möjlig ökad risk för tåamputation vid användning av SGLT2 hämmarna canagliflozin, dapagliflozin och empagliflozin [2].

Vilka studier ingår i granskningen?

Vid översynen av riktlinjerna 2017 identifierades en systematisk översyn och metaanalys från 2016 där SGLT-2-hämmares effekt på kardiovaskulär sjukdom och död studerades [1]. Utöver denna identifierades indirekta meta-analyser [3-5] en metod som har sina begränsningar [6, 7]. Dessa studier bedöms inte förändra slutsaterna och har därför inte inkluderats i underlaget.

I litteratursökningen från 2014 identifierade en 102 veckor lång RCT som har studerat olika doser av dapagliflozin i tillägg till 1 500 mg metformin [8] på patienter som har otillräcklig metabol kontroll med sin metforminbehandling. Studien inkluderade 546 patienter som fick antingen placebo eller dapagliflozin i tillägg till sin metforminbehandling. Till skillnad från placebo som inte förändrade HbA1c så sänkte de olika doserna HbA1c med mellan 0,48 och 0,78 procentenheter - en tydlig dos-respons. Vikten minskade i behandlingsgrupperna med mellan 1,1 och 1,7kg. Antalet hypoglykemier skilde sig inte. Författarnas slutsats var att dapagliflozinbehandling i tillägg till metformin ger en långsiktig bibehållen minskning i HbA1c utan att öka risken för hypoglykemi.

Dessutom identifierades en studie [9] som innehåller två RCT-studier som testar både 5 mg och 10 mg dapagliflozin + placebo mot kombinationen med metformin + respektive dos dapagliflozin eller metformin med placebo. Båda doserna av dapagliflozin i kombination med placebo sänker HbA1c jämfört med metformin + placebo. Fokus i utvärderingen har varit på 10 mg dapagliflozin i utvärderingen då det är den subventionerade dosen i Sverige. Dessutom inkluderades en två år lång studie där dapagliflozin jämförs med glipizid [10]. Studien inkluderade patienter som fått minst 1 500 mg metformin i dygnsdos i minst åtta veckor. Patienterna titreras till max 10 mg dapagliflozin eller 20 mg glipizid. Studiens resultat gällande HbA1c färgas av en högre grad av avhopp i glipizidarmen, vilket resulterar i en genomsnittligt större sänkning i HbA1c med dapagliflozin jämfört med glipizid. Dapagliflozingruppen minskar signifikant i vikt från baseline och skillnaden mot glipizid efter två år är fem kg. Det är tio gånger fler patienter som drabbas av hypoglykemier med glipizid än med dapagliflozin, där drygt fyra procent drabbas under studietiden. Dapagliflozin sänker varaktigt det systoliska blodtrycket med 3,9 mm Hg i genomsnitt.

Sökningen identifierade också en SÖ om canagliflozin [11] som kompletterar studierna om dapagliflozin och visar på en likartad verknings och biverkningsprofil.

 

Saknas någon information i studierna?

Vid översynen av riktlinjerna 2017 konstaterades att resultatet gällande SGLT-2-hämmares effekt på kardiovaskulär sjukdom och död i den systematiska översynen från 2016 [1] till stor del drivs av data från en enskild studie [12] på en selekterad grupp patienter med förhöjd kardiovaskulär risk behandlade med empagliflozin.

Tidigare sökningar identifierade flera relevanta RCT-studier, men ingen meta-analys eller systematisk översikt som visade de ingående studierna och hade fokuserat på tilläggsbehandling till metformin.

Hälsoekonomisk bedömning

Den hälsoekonomiska bedömningen för detta tillstånds- och åtgärdspar uppdaterades ej vid översynen av riktlinjerna 2017.

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets beslutsunderlag för SGLT-2-hämmaren dapagliflozin (dnr 4080/2012) pekar på att dapagliflozin som tillägg till metformin har en låg kostnad per QALY jämfört med SU (kalkylerad) och en måttlig kostnad per QALY jämfört med DPP-4-hämmare (kalkylerad). Den nyare SLGT-2-hämmaren canagliflozin bedöms av TLV sammantaget ha samma kostnadseffektivitet som dapagliflozin (dnr 4655/2013). TLV:s beslutsunderlag bygger på material som tillverkaren inkommit med och jämförelser med andra tilläggsbehandlingar saknas.

Referenser

  1. Wu, JH, Foote, C, Blomster, J, Toyama, T, Perkovic, V, Sundstrom, J, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. The lancet Diabetes & endocrinology. 2016; 4(5):411-9.
  2. PRAC. SGLT2 inhibitors: information on potential risk of toe amputation to be included in prescribing information. [Press releases] 2017  [cited; Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2017/02/news_detail_002699.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
  3. Shyangdan, DS, Uthman, OA, Waugh, N. SGLT-2 receptor inhibitors for treating patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and network meta-analysis. BMJ open. 2016; 6(2):e009417.
  4. Storgaard, H, Gluud, LL, Bennett, C, Grondahl, MF, Christensen, MB, Knop, FK, et al. Benefits and Harms of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016; 11(11):e0166125.
  5. Palmer, SC, Mavridis, D, Nicolucci, A, Johnson, DW, Tonelli, M, Craig, JC, et al. Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016; 316(3):313-24.
  6. Sutton, A, Ades, AE, Cooper, N, Abrams, K. Use of indirect and mixed treatment comparisons for technology assessment. Pharmacoeconomics. 2008; 26(9):753-67.
  7. Ioannidis, JP. Indirect comparisons: the mesh and mess of clinical trials. Lancet. 2006; 368(9546):1470-2.
  8. Bailey, CJ, Gross, JL, Hennicken, D, Iqbal, N, Mansfield, TA, List, JF. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC medicine. 2013; 11:43.
  9. Henry, RR, Murray, AV, Marmolejo, MH, Hennicken, D, Ptaszynska, A, List, JF. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. International journal of clinical practice. 2012; 66(5):446-56.
  10. Nauck, MA, Del Prato, S, Duran-Garcia, S, Rohwedder, K, Langkilde, AM, Sugg, J, et al. Durability of glycaemic efficacy over 2 years with dapagliflozin versus glipizide as add-on therapies in patients whose type 2 diabetes mellitus is inadequately controlled with metformin. Diabetes, obesity & metabolism. 2014.
  11. Plosker, GL. Canagliflozin: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2014; 74(7):807-24.
  12. Zinman, B, Wanner, C, Lachin, JM, Fitchett, D, Bluhmki, E, Hantel, S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373(22):2117-28.

     

Arbetsdokument

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning – Glukoskontroll

 

Kontakt

Erik Åhlin
075-247 37 94