Typ 2-diabetes med livsstilsbehandling och otillräcklig glukoskontroll

  • Tillstånd: Typ 2-diabetes med livsstilsbehandling och otillräcklig glukoskontroll
  • Åtgärd: Sulfonureider (SU) i monoterapi

Rekommendation

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 7
  • 8
  • 9
  • 10
  • Icke-göra
  • FoU
  • Vad betyder siffrorna?

 

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är åtgärdens effekt på HbA1c i kombination med den långa erfarenheten av behandlingen. Risken för viktuppgång och hypoglykemier är större än med metformin.

Anpassning till gruppen mest sjuka äldre: Beakta svagare hypoglykemisymtom.

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Typ 2-diabetes behandlas efter diagnos vanligtvis med livsstilsåtgärder samt tillägg av orala glukossänkande läkemedel vid otillräcklig glukoskontroll. Behandling med sulfonureider i monoterapi vid typ 2-diabetes med livsstilsbehandling och otillräcklig glukoskontroll har bedömts.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet har sammanvägt måttlig svårighetsgrad.

Vilken effekt har åtgärden?

Vid typ 2-diabetes med livsstilsbehandling och otillräcklig glukoskontroll medför sulfonureider i monoterapi

  • en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metformin (starkt vetenskapligt underlag)
  • ökad risk för viktuppgång jämfört med metformin (starkt vetenskapligt underlag)
  • ökad risk för hypoglykemier jämfört med metformin (måttligt starkt vetenskapligt underlag).

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Sulfonureider medför en risk för viktökning, och en ökad risk för milda eller måttliga hypoglykemier, jämfört med metformin.

Vilka studier ingår i granskningen?

Litteratursökningen identifierade en systematisk översikt [1] över ett stort antal RCT-studier (140) och observationsstudier (26) som jämför effekt och säkerhet för orala läkemedel vid typ 2-diabetes. Denna översikt är en uppföljning av en tidigare systematisk översikt av samma forskargrupp [2], och även denna översikt har därför medtagits i granskningen.

I översikten från 2007 [2] visar 18 RCT-studier med 2 494 patienter att sulfonureider generellt har en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metformin. Åtta RCT-studier med 1 374 patienter visar att sulfonureider medför en risk för viktökning (med en genomsnittlig skillnad på 1,9 kg) jämfört med metformin (som är viktneutralt), och åtta RCT-studier med totalt 2 026 patienter visar att sulfonureider medför en ökad risk för hypoglykemier (”minor and major”) med fyra procent. Studierna sammanfattas i den systematiska översikten [2].

I översikten från 2011 [1] visar 17 RCT med 6 936 patienter att sulfonureider generellt har en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metformin. Tolv RCT-studier med 5 067 patienter visar att sulfonureider medför en risk för viktökning (med en genomsnittslig skillnad på 2,7 kg) jämfört med metformin (som är viktneutralt). Ett antal observationsstudier med totalt 3 281 patienter (metformin n=1631, SU n=1650) visar att sulfonureider medför en ökad risk för milda eller måttliga hypoglykemier (3,4 procent i metformingruppen jämfört med 14,4 procenti SU-gruppen). Studierna sammanfattas i den systematiska översikten [1].

Sedan sökningen har en SÖ tillkommit, med nio RCT med totalt 12 olika armar, med SU-preparat (tolbutamid, glibenklamid, glipizid och glimepirid) i olika doser, där medelförändringen i HbA1c var 1,51 procentenheter (–1,78 till –1,24; 95 procent KI) jämfört med placebo [3], något mer än vad som tidigare uppskattats. Totalt med alla jämförelser (med SU även som tillägg till annan peroral terapi eller till insulin) var viktuppgången 2,31 kg (1,31 till 3,32; 95 procent KI), och risken för hypoglykemier RR 2,41 (1,41 till 4,10; 95procent KI), i paritet med tidigare SÖ. I den aktuella översikten har inte olika SU-preparat bedömts mot varandra.

Därtill gjordes i översikten [1] en utvärdering av långtidsutfall. Vad gäller totalmortalitet var utfallet något högre med SU-preparat jämfört med metformin i observationsstudier, men resultaten skilde sig åt mellan prövningar och observationsstudier, och risken för bias bedömdes som måttlig. Under de senaste två åren, det vill säga 2013–2014, har tre översiktsartiklar som belyser detta tillkommit [4–7]. I en Cochrane-analys av RCT-studier delades SU-preparaten upp i första generationens (bland annat chlorpropamid och tolbutamid), som dock inte används och därför är ointressanta, andra generationens (bland annat glibenklamid och glipizid) och tredje generationens (bland annat glimepirid) [5]. Studielängden varierade mellan 24 veckor och 10 år.

Moralitetsdata för SU i monoterapi gentemot placebo var sparsamma, och tredje generationens SU kunde inte inkluderas i någon metaanalys. I en annan metaanalys av RCT-studier jämfördes SU-preparat med placebo eller andra diabetesläkemedel [6]. Vid jämförelse mot placebo såg man ingen signifikant skillnad vad gäller totalmortalitet, hjärt–kärlmortalitet eller allvarliga hjärt–kärl-händelser (major cardiovascular events, MACE). Underlaget för detta var dock litet, och författarna konkluderar att resultaten måste tolkas med försiktighet på grund av begränsningar i studiekvalitet och underrapportering av information om mortalitet och hjärt–kärlhändelser. Den tredje metaanalysen baseras på observationsstudier, där RCT-studier och studier kortare än ett år exkluderades, liksom tolbutamidbehandling [4]. Man fann en förhöjd risk för mortalitet (oddskvot, OK, 1,92, 95 procent konfidensintervall [KI], 1,48–2,49) och hjärt–kärldödlighet (OK 2,72, 95 procent KI 1,95–3,79). Då jämförelsen inkluderade både SU i monoterapi och kombinationsbehandling gentemot all annan diabetesbehandling, och resultaten presenterades som ojusterade odds-kvoter, och även en hög heterogenitet för behandlingsgrupperna, får resultaten tolkas som osäkra. Den fjärde metaanalysen omfattade 33 studier, både RCT- och observationsstudier, och här också med aktiv annan diabetesbehandling och placebo [7]. Vid jämförelsen mot placebo (tre studier) var risken för hjärt–kärldöd inte signifikant förhöjd (relativ risk 1,31, 95 procent KI 0,90–1,93), och för variabeln med sammansatta hjärt–kärlhändelser (två studier) var risken inte förhöjd (relativ risk 0,99 (95 procent KI 0,85–1,16).

Sammanfattningsvis råder en osäkerhet om SU-preparat medför en förhöjd risk för totalmortalitet, hjärt–kärlmortalitet och hjärt–kärlhändelser, baserat på tillgängliga metaanalyser. Tillgängliga data talar för att risken gentemot placebo inte är förhöjd.

Saknas någon information i studierna?

De systematiska översikterna är publicerade som tidskriftsartiklar, en översikt av alla inkluderade artiklar saknas, liksom antalet observationsstudier som inkluderats vid bedömningen av hypoglykemiförekomst i den senare översikten.

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte gjort en hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar.

Referenser

  1. Bennett, WL, Maruther, NM, Singh, S, Segal, JB, Wilson, LM, Chatterjee, R, et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations (Structured abstract). Ann Intern Med; 2011. p. 602–13.
  2. Bolen, S, Feldman, L, Vassy, J, Wilson, L, Yeh, HC, Marinopoulos, S, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2007; 147(6):386–99.
  3. Hirst, JA, Farmer, AJ, Dyar, A, Lung, TW, Stevens, RJ. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2013; 56(5):973–84.
  4. Forst, T, Hanefeld, M, Jacob, S, Moeser, G, Schwenk, G, Pfutzner, A, et al. Association of sulphonylurea treatment with all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Diab Vasc Dis Res. 2013; 10(4):302–14.
  5. Hemmingsen, B, Schroll, JB, Lund, SS, Wetterslev, J, Gluud, C, Vaag, A, et al. Sulphonylurea monotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 4:CD009008.
  6. Monami, M, Genovese, S, Mannucci, E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(10):938–53.
  7. Phung, OJ, Schwartzman, E, Allen, RW, Engel, SS, Rajpathak, SN. Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013; 30(10):1160–71.

Arbetsdokument

Arbetsmaterial för vetenskaplig granskning – Glukoskontroll

 

Kontakt

Erik Åhlin
075-247 37 94