Vuxna och äldre som uppnått remission efter manisk eller depressiv episod vid bipolär sjukdom

Rekommendation

Hälso- och sjukvården kan även erbjuda

• läkemedelsbehandling med antiepileptika (prioritet 5).

Underlag för rekommendationen

Som underlag för rekommendationerna har vi utgått från hur allvarligt tillståndet är, åtgärdens effekt och hälsoekonomi. Se referenser längst ner.

Hur allvarligt är tillståndet?

Inga, lindriga eller ibland betydliga symtom. Stor risk för återinsjuknande. Bedömd svårighetsgrad: Ingen till liten.

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsatser:

• Antiepileptika har förebyggande effekt hos vuxna och äldre som uppnått remission efter manisk eller depressiv episod vid bipolär sjukdom (evidensstyrka 1).
• Antiepileptika förebygger depressioner bättre än manier (evidensstyrka 1).
• Antiepileptika ger en liten ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende.
• Antiepileptika kan ge potentiellt livshotande hudreaktioner samt psykiska och neurologiska biverkningar inklusive kognitiv påverkan. Bedömd effekt: God.

Lamotrigin har särskilt studerats när det gäller effekten vid bipolär depression, vilket framgår av SBU [1]. I två kliniska prövningar jämfördes effekterna av lamotrigin, litium och placebo. Sammanlagt ingick 1 315 personer med bipolär sjukdom typ 1 som nyligen gått igenom en depressiv eller manisk fas. Studien var först öppen, och patienterna fick antingen lamotrigin- eller litiumbehandling [2]. Därefter fördelades 638 stabiliserade patienter slumpmässigt till 18 månaders behandling med fortsatt lamotrigin (280 personer), litium (167 personer) eller placebo (191 personer).

Lamotrigin och litium var signifikant effektivare än placebo, sett till tiden det tog innan patienten behövde behandlas för en ny affektiv episod (lamotrigin 197 dagar, litium 184 dagar, placebo 86 dagar). När det gällde tiden innan patienten behövde behandlas för mani var endast litium signifikant effektivare än placebo, efter justering för initialt stämningsläge. Vidare visade en biverkningsanalys att litium gav mer diarré och darrighet än lamotrigin. Författarnas slutsatser var att

• både lamotrigin och litium fördröjer tiden till nästa affektiva episod
• lamotrigin är effektiv mot såväl depression som mani, men särskilt mot depression
• litium är effektivt mot mani.

I den stora amerikanska forskningssatsningen på bipolär sjukdom gjordes en systematisk studie av lamotriginbehandling hos de 500 första patienterna i projektet [3]. Hos patienter som fått lamotrigin hade antidepressiva läkemedel oftare utlöst rapid cycling och överslag till hypomani jämfört med hos andra patienter. De som fått lamotrigin behandlades också signifikant mer sällan med vanliga antidepressiva läkemedel.

Vidare refererar SBU en randomiserad, kontrollerad studie av lamotrigin eller litium som tilläggsbehandling vid bipolär sjukdom typ 1. Studien inleddes med en 8–16 veckors öppen fas i humörstabiliserande syfte (966 deltagare), följd av en randomiserad fortsatt behandling med lamotrigin, litium eller placebo (463 deltagare) under upp till 18 månader. Det primära effektmåttet var tiden från randomiseringen till tillägget av extra läkemedel för behandling av någon form av affektiv fas. Det visade sig att lamotrigin och litium skyddade signifikant bättre mot nya affektiva episoder än placebo. Lamotrigin skyddade främst mot depression, medan litium hade bäst effekt mot mani. Andelen patienter som inte behövt behandling mot depression efter 1 år var 57 procent för lamotrigin, 46 procent för litium och 45 procent för placebo. Motsvarande siffror när det gällde behandling mot mani var 77, 86 respektive 72 procent [1].

Lamotrigin orsakar ofta yrsel, huvudvärk, trötthet, darrighet och hudutslag. Preparatet kan även ge potentiellt livshotande hudreaktioner såsom Stevens–Johnsons syndrom och Lyells syndrom. Sömnsvårigheter är också vanliga [4].

Förutom SBU:s systematiska litteraturöversikt [1] finns en litteraturöversikt av karbamazepin och valproat som underhållsbehandling. Enligt denna finns det viss evidens för att karbamazepin som ensam behandling förebygger återfall vid bipolär sjukdom. Kombinationsbehandlingar ger dock ofta bättre effekter [5].

Karbamazepin kan ge hudreaktioner, yrsel och balansproblem samt påverka levern. Preparatet påverkar också omsättningen av många vanliga läkemedel och är fosterskadligt [4].

SBU [1] refererar en systematisk litteraturöversikt från Cochrane av valproat som underhållsbehandling. I denna kunde endast en studie identifieras som hade jämförelser mellan valproat-, litium- och placebobehandling under 12 månader (372 deltagare). De som fick valproat drabbades signifikant mer sällan av återfall jämfört med placebogruppen, men det fanns ingen säker skillnad mellan litium och valproat. Studien hade dock metodologiska brister, och man kan inte dra några säkra slutsatser till förmån för valproat.

Sedan dess har flera studier publicerats som gett ett större stöd för valproats förebyggande effekt [6-10]. En av dessa studier gällde ungdomar [6]. Några ytterligare placebojämförelser har inte publicerats, utan studierna jämförde valproat med litium eller olanzapin. Inga signifikanta effektskillnader påvisades dock.

Valproat kan ge viktuppgång och påverka levern [4]. Preparatet är också starkt fosterskadligt [4]och ökar risken för att användaren utvecklar autism [11].

Antiepileptika ger en liten ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende [12]. Preparaten kan även ge potentiellt livshotande hudreaktioner såsom Stevens–Johnsons syndrom och Lyells syndrom. Vidare kan användaren få psykiska och neurologiska biverkningar, inklusive kognitiv påverkan.

Hälsoekonomisk bedömning

Ej bedömbar, eftersom vi inte har sökt efter hälsoekonomiskt underlag för raden.

Referenser

1. SBU. Behandling av depressionssjukdomar - en systematisk litteraturöversikt. Rapport 166 2004:2:
2. Goodwin, GM, Bowden, CL, Calabrese, JR, Grunze, H, Kasper, S, White, R, et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry. 2004; 65(3):432-41.
3. Marangell, LB, Martinez, JM, Ketter, TA, Bowden, CL, Goldberg, JF, Calabrese, JR, et al. Lamotrigine treatment of bipolar disorder: data from the first 500 patients in STEP-BD. Bipolar Disord. 2004; 6(2):139-43.
4. Läkemedelsverket-Information. Farmakoterapi vid unipolär depression hos Vuxna - Behandlingsrekommendation 2004:5:
5. Keck, PE, Jr., McElroy, SL. Carbamazepine and valproate in the maintenance treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2002; 63 Suppl 10:13-7.
6. Findling, RL, McNamara, NK, Youngstrom, EA, Stansbrey, R, Gracious, BL, Reed, MD, et al. Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005; 44(5):409-17.
7. Altamura, AC, Russo, M, Vismara, S, Mundo, E. Comparative evaluation of olanzapine efficacy in the maintenance treatment of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol. 2004; 24(4):454-6.
8. Calabrese, JR, Shelton, MD, Rapport, DJ, Youngstrom, EA, Jackson, K, Bilali, S, et al. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry. 2005; 162(11):2152-61.
9. Revicki, DA, Hirschfeld, RM, Ahearn, EP, Weisler, RH, Palmer, C, Keck, PE, Jr. Effectiveness and medical costs of divalproex versus lithium in the treatment of bipolar disorder: results of a naturalistic clinical trial. J Affect Disord. 2005; 86(2-3):183-93.
10. Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, Suppes T, et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the acute treatment of mania and maintenance of remission:a 47-week study. Am J Psychiatry. 2003; 160(7):1263-71.
11. Bromley, RL, Mawer, G, Clayton-Smith, J, Baker, GA. Autism spectrum disorders following in utero exposure to antiepileptic drugs. Neurology. 2008; 71(23):1923-4.
12. Läkemedelsverket. Ny presentation av biverkningar av epilepsiläkemedel 2009: http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/NewsPage.aspx?id=7552