Äldre med manisk episod vid bipolär sjukdom

Rekommendation

Hälso- och sjukvården kan erbjuda

• antipsykosmedel vid läkemedelsbehandling av manisk episod vid bipolär sjukdom (prioritet 8).

Underlag för rekommendationen

Som underlag för rekommendationerna har vi utgått från hur allvarligt tillståndet är, åtgärdens effekt och hälsoekonomi. Se referenser längst ner.

Hur allvarligt är tillståndet?

Flera allvarliga symtom som karakteriseras av ett förhöjt stämningsläge, överaktivitet och ökad energi. Andra symtom är tankeflykt och upptagenhet av lustbetonade aktiviteter. Personen saknar omdöme och självkritik och har bristande sjukdomsinsikt. Funktionsförmågan försämras gradvis. Hos äldre med hjärt-kärlsjukdom kan tillståndet vara livshotande. Risk för försämring och förlust av verklighetsförankringen som kan leda till negativa sociala och ekonomiska konsekvenser samt till fysisk utmattning med mera. Bedömd svårighetsgrad: Stor till mycket stor.

Vilken effekt har åtgärden?

Slutsatser:

• Antipsykosmedel har effekt vid behandling av äldre med manisk episod vid bipolär sjukdom (evidensstyrka 1).
• Äldre personer som behandlas med antipsykosmedel löper en ökad risk för att få cerebrovaskulära sjukdomar. Även den totala dödligheten ökar. Bedömd effekt: Mycket god.

Nyligen publicerades 3 metaanalyser som baserades på 24 randomiserade studier av de nya antipsykosmedlen, varav 12 studier var placebokontrollerade. Analyserna visade att behandlingens effekt ökade när antipsykosmedel kombinerades med litium- eller valproatbehandling. Man fann däremot inga signifikanta effektskillnader mellan behandling med enbart antipsykosmedel och behandling med litium eller valproat. I indirekta jämförelser sågs vidare inga skillnader mellan de olika antipsykosmedlen, men däremot skilde sig preparaten när det gällde förekomsten av extrapyramidala biverkningar, viktuppgång och sedation [1-3].

Haloperidol: Trots att haloperidol ofta ger extrapyramidala biverkningar används detta äldre antipsykosmedel fortfarande i stor utsträckning som akutpreparat. I studier av nyare antipsykosmedel har oftast haloperidol varit referensläkemedel.

I en systematisk litteraturöversikt från Cochrane sammanfattades resultaten av 15 studier med sammanlagt drygt 2 000 deltagare [4]. Effekten av haloperidol var större än av placebo och jämförbar med samtliga övriga behandlingar i studierna. Undantaget var en studie där haloperidol jämfördes med aripiprazol: signifikant fler i aripiprazolgruppen uppnådde remission. Många av studierna var dock äldre och av låg kvalitet, men man såg inga effektskillnader i förhållande till de nyare studierna. Biverkningarna dominerades helt av extrapyramidala biverkningar, som var den vanligaste orsaken till att patienterna inte fullföljde studierna.

Ziprasidon: SBU refererade en randomiserad, placebokontrollerad studie av ziprasidon där 210 personer med akut mani ingick. Ziprasidon gav en snabb och bibehållen förbättring jämfört placebo, oftast redan efter 2 dagar. Patienterna tolererade också läkemedlet väl och fick få extrapyramidala biverkningar. Varken viktuppgång eller andra biverkningar skilde sig från placebobehandlingen [5].

Även i en andra studie fann samma forskargrupp att ziprasidon gav en snabbt insättande och kliniskt relevant effekt jämfört med placebo. Knappt 6 procent av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar, men totalt fullföljde bara 60 procent den 3 veckor långa studien [6].

Olanzapin: Effekterna av olanzapin vid akut mani granskades i en systematisk litteraturöversikt från Cochrane, som inkluderade 6 studier med 14 000 patienter. Författarna konstaterade följande signifikanta skillnader:

• Olanzapin var bättre än placebo både som monoterapi och i kombination med litium eller valproat, när det gällde att minska allmänna maniska symtom.
• Olanzapin som monoterapi var bättre än valproat, men gav inte en högre grad av klinisk förbättring än haloperidol.
• Olanzapin gav större viktuppgång, mer extrem trötthet och större prolaktinstegring än placebo, men inte fler depressiva symtom eller extrapyramidala biverkningar.
• Olanzapin gav större viktuppgång, mer extrem trötthet och fler rörelsestörningar än valproat, men mindre illamående.
• Olanzapin gav större viktuppgång än haloperidol, men färre rörelsestörningar.

Författarna drog slutsatsen att olanzapin är en effektiv behandling av mani. Den kan vara effektivare än valproatbehandling men leder till större viktökning. Tolkningen av resultaten begränsas dock av att många patienter avbröt behandlingarna [7].

Efter denna metaanalys har ytterligare 4 studier publicerats [8-11]. I dessa undersöktes olanzapin dels i jämförelse med valproat [11], litium [9] eller risperidon [10], dels som tilläggsbehandling till litium i jämförelse med valproat [8]. I den direkta jämförelsen med litium hade olanzapin en större effekt, men till priset av mer uttalade biverkningar. I de båda andra direkta jämförande studierna hade olanzapin en snabbare effekt än valproat, medan man inte såg några effektskillnader jämfört med risperidon. Även effekten av tilläggsbehandling med olanzapin kom något snabbare än effekten av valproat.

Risperidon: I en systematisk litteraturöversikt från Cochrane granskades risperidon som monoterapi eller som tillägg till antingen litium eller ett antikonvulsivt läkemedel [7]. 6 studier med sammanlagt 1 343 deltagare identifierades. I 2 av studierna visade sig risperidon vara signifikant effektivare än placebo när det gällde minskning av YMRS-poäng, respons, remission och underhållen remission. Vidare var effektstorlekarna av risperidon som monoterapi jämförbara med effektstorlekarna av risperidon som tilläggsbehandling. Man kunde inte heller konstatera någon skillnad mellan risperidon och haloperidol, varken som mono- eller tilläggsterapi. Patienterna avbröt också behandlingen i samma utsträckning för risperidon och haloperidol. Risperidon gav större viktuppgång men färre extrapyramidala biverkningar än haloperidol, medan graden av sedation var likvärdig. Resultatens användbarhet begränsas dock av att många patienter avbröt behandlingarna.

Quetiapin: I 2 placebokontrollerade studier jämfördes quetiapin med dels litium, dels haloperidol [12-13]. Quetiapinbehandlingen skilde sig inte i effekt från de båda aktiva kontrollbehandlingarna, men alla aktiva behandlingar var signifikant effektivare än placebobehandling. Haloperidol gav vidare signifikant fler extrapyramidala symtom än quetiapin.

I en ytterligare studie jämfördes quetiapin med litium, men denna studie saknade placebogrupp. Studien visade fann en signifikant större effekt av quetiapin än av litium, trots att litiumbehandlingen gav upphov till terapeutiska blodnivåer. Fler patienter avbröt också litiumbehandlingen, men bortfallet var mindre än i många andra studier [14].

I 4 studier jämfördes quetiapin med placebo som tillägg till litium eller valproat [14-17]. En av studierna gällde ungdomar [17]. I 2 av de andra studierna var tilläggsbehandling med quetiapin signifikant effektivare än tilläggsbehandling med placebo [14-15], medan det inte fanns någon signifikant skillnad i den tredje studien [16].

Aripiprazol: I 3 studier jämfördes aripiprazol med antingen placebo eller haloperidol [5, 18-19]. Aripiprazol var signifikant effektivare än placebo, och även signifikant effektivare och bättre tolererat än haloperidol.

I en ytterligare studie gav tillägg av aripiprazol till litium- eller valproatbehandling signifikant större effekt än placebotillägg när patienterna inte fått en tillräcklig effekt av monoterapi med litium eller valproat [19].

Aripiprazol ger sällan betydande viktuppgång och har en obetydlig effekt på metabola riskfaktorer. Liksom för olanzapin stegras inte heller prolaktinnivåerna.

Intramuskulär behandling: Akutbehandling måste ibland inledas med injektioner, när patienten vägrar att ta tabletter. Haloperidol, ziprasidon och olanzapin är godkända för manibehandling och finns som kortverkande injektionsberedningar. Även aripiprazol kan injiceras i muskler, men detta preparat är inte godkänt för manibehandling i Sverige. Zuklopentixol är däremot godkänt, och finns i form av en mer långverkande akutberedning.

Hälsoekonomisk bedömning

Ej bedömbar, eftersom vi inte har sökt efter hälsoekonomiskt underlag för raden.

Referenser

1. Scherk, H, Pajonk, FG, Leucht, S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry. 2007; 64(4):442-55.
2. Smith, LA, Cornelius, V, Warnock, A, Tacchi, MJ, Taylor, D. Pharmacological interventions for acute bipolar mania: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Bipolar Disord. 2007; 9(6):551-60.
3. Smith, LA, Cornelius, V, Warnock, A, Tacchi, MJ, Taylor, D. Acute bipolar mania: a systematic review and meta-analysis of co-therapy vs. monotherapy. Acta Psychiatr Scand. 2007; 115(1):12-20.
4. Cipriani, A, Rendell, JM, Geddes, JR. Haloperidol alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD004362.
5. Keck, PE, Jr., Marcus, R, Tourkodimitris, S, Ali, M, Liebeskind, A, Saha, A, et al. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry. 2003; 160(9):1651-8.
6. Potkin, SG, Keck, PE, Jr., Segal, S, Ice, K, English, P. Ziprasidone in acute bipolar mania: a 21-day randomized, double-blind, placebo-controlled replication trial. J Clin Psychopharmacol. 2005; 25(4):301-10.
7. Rendell, JM, Gijsman, HJ, Bauer, MS, Goodwin, GM, Geddes, GR. Risperidone alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1):CD004043.
8. Maina, G, Albert, U, Salvi, V, Mancini, M, Bogetto, F. Valproate or olanzapine add-on to lithium: an 8-week, randomized, open-label study in Italian patients with a manic relapse. J Affect Disord. 2007; 99(1-3):247-51.
9. Niufan, G, Tohen, M, Qiuqing, A, Fude, Y, Pope, E, McElroy, H, et al. Olanzapine versus lithium in the acute treatment of bipolar mania: a double-blind, randomized, controlled trial. J Affect Disord. 2008; 105(1-3):101-8.
10. Perlis, RH, Baker, RW, Zarate, CA, Jr., Brown, EB, Schuh, LM, Jamal, HH, et al. Olanzapine versus risperidone in the treatment of manic or mixed States in bipolar I disorder: a randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry. 2006; 67(11):1747-53.
11. Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, Suppes T, et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the acute treatment of mania and maintenance of remission:a 47-week study. Am J Psychiatry. 2003; 160(7):1263-71.
12. Bowden, CL, Grunze, H, Mullen, J, Brecher, M, Paulsson, B, Jones, M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2005; 66(1):111-21.
13. McIntyre, RS, Brecher, M, Paulsson, B, Huizar, K, Mullen, J. Quetiapine or haloperidol as monotherapy for bipolar mania--a 12-week, double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2005; 15(5):573-85.
14. Li, H, Ma, C, Wang, G, Zhu, X, Peng, M, Gu, N. Response and remission rates in Chinese patients with bipolar mania treated for 4 weeks with either quetiapine or lithium: a randomized and double-blind study. Curr Med Res Opin. 2008; 24(1):1-10.
15. Sachs, G, Chengappa, KN, Suppes, T, Mullen, JA, Brecher, M, Devine, NA, et al. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord. 2004; 6(3):213-23.
16. Yatham, LN, Paulsson, B, Mullen, J, Vagero, AM. Quetiapine versus placebo in combination with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania. J Clin Psychopharmacol. 2004; 24(6):599-606.
17. Yatham, LN, Vieta, E, Young, AH, Moller, HJ, Paulsson, B, Vagero, M. A double blind, randomized, placebo-controlled trial of quetiapine as an add-on therapy to lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania. Int Clin Psychopharmacol. 2007; 22(4):212-20.
18. Delbello, MP, Schwiers, ML, Rosenberg, HL, Strakowski, SM. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002; 41(10):1216-23.
19. Vieta, E, Bourin, M, Sanchez, R, Marcus, R, Stock, E, McQuade, R, et al. Effectiveness of aripiprazole v. haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised, comparative 12-week trial. Br J Psychiatry. 2005; 187:235-42.